perindopril/​amlodipine

Samenstelling

Advies

Bij hypertensie verlagen angiotensine I converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine receptor-blokkers (ARB’s), calciumantagonisten (dihydropyridinen), thiazidediuretica en β-blokkers de bloeddruk effectief en verminderen het tienjaarsrisico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Comorbiditeit en specifieke patiëntkarakteristieken bepalen welke groepen en welke middelen als eerste in aanmerking komen. Als één middel onvoldoende effectief is bij de aanbevolen dosering, is het toevoegen van een middel uit een andere groep effectiever dan het ophogen van de dosering; het risico op het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen wordt daarmee beperkt. Een vaste combinatie in de juiste dosisverhouding heeft om reden van therapietrouw de voorkeur.

Indicaties

• Substitutietherapie voor de behandeling van essentiële hypertensie en/of stabiele coronaire hartziekte, bij patiënten die reeds adequaat zijn ingesteld op dezelfde doseringen perindopril en amlodipine.

Gerelateerde informatie

• primaire hypertensie

Doseringen

De combinatie is niet geschikt als initiële behandeling.

Toediening: Niet innemen met grapefruit-/pompelmoessap omdat de biologische beschikbaarheid kan toenemen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): oedeem.

Vaak (1-10%): slaperigheid (vooral in het begin van de behandeling), vermoeidheid, duizeligheid (vooral in het begin), hoofdpijn (vooral in het begin), asthenie. Hypotensie, palpitaties, overmatig blozen, gezwollen enkels. Visuele stoornissen (incl. diplopie), oorsuizen. Paresthesie. Spierspasmen. Smaakstoornissen. Dyspneu, hoest. Buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree, obstipatie. Huiduitslag, jeuk.

Soms (0,1-1%): slaapstoornis, depressie, stemmingswisselingen (incl. angst). Aritmie (zoals bradycardie, tachycardie, ventrikeltachycardie, atriumfibrilleren). Vasculitis. Gewichtsveranderingen. Syncope. (Rug)pijn, artralgie, myalgie. Malaise, pijn op de borst, koorts. Rinitis. Droge mond. Bronchospasme. Hypo-esthesie, tremor. Toegenomen transpiratie, alopecia, purpura, huidverkleuring, urticaria, fotosensibilisatie, pemfigoïd. Mictiestoornis, nycturie, pollakisurie, nierfalen. Gynaecomastie, erectiestoornis. Overgevoeligheid, angio-oedeem. Eosinofilie. Hypoglykemie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie, stijging van serumconcentraties van ureum en creatinine.

Zelden (0,01-0,1%): verergering van psoriasis. Verwardheid. Anurie/oligurie, acuut nierfalen. Syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH). Verhoogde waarden van serumbilirubine en leverenzymen.

Zeer zelden (< 0,01%): angina pectoris (indien toegepast bij de indicatie hypertensie), CVA of myocardinfarct (mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij risicopatiënten). Eosinofiele pneumonie. Gingivale hyperplasie. Hyperglykemie. Hypertonie, perifere neuropathie. Gastritis, pancreatitis. Hepatitis (cytolytisch of cholestatisch), geelzucht. Exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom. Acuut nierfalen. Leukopenie, agranulocytose, trombocytopenie. Hemolytische anemie bij congenitale deficiëntie van G-6PDH. Verlaging van hemoglobine en hematocriet.

Verder zijn gemeld: extrapiramidaal syndroom, toxische epidermale necrolyse (TEN), fenomeen van Raynaud.

Meer informatie

• perindopril#bijwerkingen
• amlodipine#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdige behandeling met sacubitril is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op angio-oedeem bij gelijktijdige remming van neprilysine en ACE; sacubitril/valsartan minimaal 36 uur ná inname van de laatste dosis van een ACE-remmer starten. Dit geldt ook andersom; na staken van de behandeling met sacubitril/valsartan, niet eerder dan 36 uur na de laatste dosering starten met een ACE-remmer.

Gecombineerd gebruik van een ACE–remmer met een ARB of met aliskiren vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie (incl. acuut nierfalen); een dubbele blokkade alleen toepassen bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropathie) bij wie de nierfunctie, bloeddruk en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) is het gebruik van perindopril in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Bij toevoeging aan (voorafgaande) therapie met een diureticum kan een versterkte hypotensieve reactie optreden. Staak bij voorkeur diuretische therapie 2–3 dagen voor het starten van de behandeling, of begin met een lagere dosering van de ACE-remmer.

Kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, heparine en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. cotrimoxazol, tacrolimus, ciclosporine) versterken het effect op het serumkaliumgehalte en kunnen tot hyperkaliëmie leiden, met name bij gestoorde nierfunctie. Combinatie met kaliumzouten of een kaliumsparend diureticum wordt afgeraden; als combinatie toch noodzakelijk is, de kaliumspiegel regelmatiger controleren. Bij combinatie met kaliumsparende diuretica wordt aanbevolen in de eerste maand van de behandeling wekelijks het serumkaliumgehalte en creatinine te bepalen, daarna maandelijks.

NSAID's (incl. COX-2-remmers en acetylsalicylzuur > 3 g/dag) kunnen het antihypertensief effect verminderen, ook kan het serumkaliumgehalte toenemen en de nierfunctie (verder) achteruitgaan (incl. acuut nierfalen); hydrateer de patiënt en controleer de nierfunctie aan het begin van en tijdens de behandeling.

Combinatie van ACE-remmers met insuline en/of orale bloedglucoseverlagende middelen kan leiden tot een toegenomen bloedglucoseverlaging met kans op hypoglykemie, vooral gedurende de eerste weken en bij gestoorde nierfunctie.

Mogelijk verhogen sterke of matige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, grapefruit-/pompelmoessap, erytromycine, claritromycine, proteaseremmers) de plasmaconcentratie van amlodipine; dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn. Sterke CYP3A4-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kunnen invloed hebben op de plasmaspiegel van amlodipine. De bloeddruk extra controleren en een dosisaanpassing van amlodipine overwegen.

Amlodipine is een zwakke CYP3A4-remmer; het kan de blootstelling aan CYP3A4-substraten, zoals mTOR-remmers (everolimus, (tem)sirolimus) verhogen.

Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine(zuur)–blootstelling verhogen waardoor het risico op ernstige myopathie en rabdomyolyse toeneemt. Vervang simvastatine door een ander statine (bijvoorbeeld rosuvastatine).

Bij combinatie van amlodipine met tacrolimus is er meer kans op verhoogde bloedspiegels van tacrolimus; bloedspiegel controleren en zo nodig de tacrolimus-dosering aanpassen.

Bij combinatie van amlodipine met ciclosporine werden bij patiënten met een niertransplantaat variabele verhogingen van de ciclosporine dalconcentratie waargenomen (tot 40%).

ACE-remmers kunnen de uitscheiding van lithium verminderen; indien combinatie noodzakelijk is, de lithiumconcentratie zorgvuldig controleren.

Er is een toenemende kans op hematologische reacties bij combinatie met geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het bloedbeeld (bv. allopurinol, immunosuppressiva waaronder corticosteroïden, cytostatica).

Bij combinatie met estramustine, een mTOR-remmer (everolimus, (tem)sirolimus) of vildagliptine is er meer kans op angio-oedeem.

Baclofen kan het bloeddrukverlagend effect versterken.

Combinatie met dantroleen i.v. vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

Zwangerschap

Teratogenese: Perindopril:Er is geen eenduidigheid over het risico op aangeboren afwijkingen na blootstelling aan ACE-remmers in het 1^e trimester, echter gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester is schadelijk, zich uitend in neonatale longhypoplasie, intra-uteriene groeivertraging, nierschade en afwijkingen aan schedel, aangezicht en ledematen. De kans op overlijden van de baby tijdens de zwangerschap of na de geboorte is verhoogd. Amlodipine: De veiligheid van amlodipine is niet vastgesteld.

Farmacologisch effect: Gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester kan leiden tot foetale en/of neonatale toxiciteit zoals gestoorde nierfunctie, nierfalen, oligohydramnion, hypotensie en hyperkaliëmie. Bij dieren is bij het gebruik van een calciumantagonist met een dihydropyridinestructuur in relatief hoge dosering uitstel van de partus waargenomen.

Advies: Ontraden tijdens het 1^e trimester, gecontra-indiceerd tijdens het 2^e en 3^e trimester.

Vruchtbaarheid: Vermindering van mannelijke fertiliteit is beschreven bij gebruik van sommige calciumkanaalblokkers (reversibel).

Overige: Bij kinderwens en zwangerschap instellen op een veiliger therapie; aangeraden wordt de patiënte bij het begin van de behandeling al hierop te wijzen. Als blootstelling vanaf het 2^e trimester heeft plaatsgevonden, een echoscopie verrichten van de nieren en schedel van de foetus. Pasgeborenen nauwkeurig controleren op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (amlodipine, perindopril).

Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• angio-oedeem in de anamnese (al dan niet in verband met een ACE-remmer);
• overgevoeligheid voor dihydropyridinederivaten of ACE-remmers;
• ernstige hypotensie, shock (inclusief cardiogene shock);
• obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bv. ernstige aortastenose), hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct (tijdens de eerste 28 dagen);
• significante bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arteria renalis van één enkele functionerende nier;
• extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken (bv. dialyse met 'high flux'-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie).

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege de kans op een ernstige hypotensieve reactie voorzichtig zijn bij geringe cardiale reserve, hartfalen, ernstige volume- en/of zoutdepletie, ernstige renine-afhankelijke hypertensie, dialyse en indien een aanzienlijke bloeddrukdaling riskant is zoals bij ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Wees voorzichtig bij aorta/mitralisstenose en hypertrofische cardiomyopathie.

Hypotensie die tijdens anesthesie/operatie optreedt als gevolg van geblokkeerde angiotensine II-vorming kan worden gecorrigeerd door volumevergroting.

Er is meer kans op hyperkaliëmie o.a. bij een leeftijd > 70 jaar, diabetes mellitus, een gestoorde nierfunctie of plotseling verslechterende nierfunctie, dehydratie, hypoaldosteronisme, metabole acidose, acuut hartfalen en cel-afbraak (ischemie, trauma, rabdomyolyse).

Bij een gestoorde nierfunctie deze controleren en de dosering verlagen en/of de toedieningsfrequentie verminderen. Bij een creatinineklaring < 60 ml/min wordt een dosistitratie met de afzonderlijke stoffen aanbevolen. Met name bij ernstig hartfalen, renovasculaire hypertensie, gestoorde nierfunctie en in het bijzonder bij bilaterale stenose van de arteriae renales of bij unilaterale stenose bij slechts één functionerende nier, zoals na een niertransplantatie, rekening houden met (acute) achteruitgang van de nierfunctie en klinisch instellen op ACE-remmers.

Wees tevens voorzichtig bij een gestoorde leverfunctie. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC–waarde is hoger bij leverinsufficiëntie. Bij ontwikkeling van icterus of significante stijging van leverenzymwaarden, de behandeling staken.

Vanwege de kans op neutropenie de patiënt aanraden om gedurende de eerste drie maanden van de behandeling bij tekenen van infecties (keelpijn, koorts of algehele malaise) onmiddellijk de arts te waarschuwen. Wees extra voorzichtig bij collageen-vaatziekten of behandeling met immunosuppressiva of allopurinol met name als deze gepaard gaan met een verminderde nierfunctie; bij deze patiënten het bloedbeeld (m.n. het aantal leukocyten) controleren vanwege meer kans op neutropenie. Sommige van deze patiënten ontwikkelen ernstige infecties die niet op intensieve antibiotische behandeling reageerden. Bij optreden hiervan de toediening staken.

Indien bij stabiel coronair vaatlijden gedurende de eerste maand van de behandeling instabiele angina pectoris optreedt, de behandeling alleen voortzetten na een zorgvuldige inschatting van het voordeel tegenover het risico.

Bij dialyse met 'high-flux'-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie is gelijktijdig gebruik van ACE-remmers gecontra-indiceerd vanwege een risico van levensbedreigende anafylactoïde reacties; dit werd vermeden door de ACE-remmer tijdelijk te staken vóór iedere aferese.

Ook bij desensibilisatie voor dierlijke gifstoffen zijn levensbedreigende anafylactoïde reacties beschreven en is voorzichtigheid met ACE-remmers geboden; dit werd eveneens vermeden door het tijdelijk staken van de ACE-remmer.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken; indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft en er kans is op luchtwegobstructie, tevens zo snel mogelijk 0,5 mg adrenaline i.m. toedienen. Ook bij alleen een zwelling van de tong (zonder ademnood) de patiënt langdurig observeren omdat de behandeling met antihistaminica en corticosteroïden mogelijk niet afdoende is.

Perindopril/amlodipine niet toepassen bij primair hyperaldosteronisme vanwege onvoldoende werkzaamheid.

Niet toepassen bij kinderen < 18 jaar, omdat de veiligheid en effectiviteit niet zijn vastgesteld.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen van Afrikaanse herkomst (sub-Sahara).

Overdosering

Symptomen

hypotensie, (fatale) shock, perifere vasodilatatie en reflextachycardie, palpitaties, bradycardie, elektrolytstoornis, nierfalen, hyperventilatie, duizeligheid, angst, hoesten. Zelden is bij overdosering van amlodipine niet-cardiogeen longoedeem gemeld (24–48 uur na inname).

Zie voor meer informatie over een vergiftiging met perindopril/amlodipine vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Combinatie van een 'angiotensine converting enzyme'-remmer en een calciumantagonist met een dihydropyridinestructuur.

Kinetische gegevens

• perindopril#eigenschappen
• amlodipine#eigenschappen

Groepsinformatie

perindopril/amlodipine hoort bij de groep ACE-remmer met calciumantagonist.

• enalapril/lercanidipine (C09BB02) Vergelijk
• verapamil/trandolapril (C09BB10) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• ACE-remmer met calciumantagonist

Indicaties

• primaire hypertensie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank