Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Wakix (als hydrochloride) Aanvullende monitoring Bioprojet Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 4,5 mg, 18 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Onpattro (als natriumzout) XGVS Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij narcolepsie waarbij slaperigheid overdag op de voorgrond staat worden pitolisant, modafinil en solriamfetol geadviseerd. Deze geneesmiddelen hebben verschillende werkingsmechanismen. Wanneer kataplexie op de voorgrond staat is natriumoxybaat de eerste keuze. Pitolisant is zowel werkzaam op de slaperigheid overdag als op de kataplexie en kan dus ook worden voorgeschreven bij kataplexie. Natriumoxybaat heeft ook een positieve invloed op de nachtelijke slaap. De keuze voor de best passende therapie voor de individuele patiënt, is aan de arts.
Pitolisant komt niet in aanmerking bij de behandeling van overmatige slaperigheid overdag (EDS) van volwassen patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA). Een klinisch relevant effect van pitolisant is onvoldoende aangetoond bij patiënten met OSA én onvoldoende effect van een primaire OSA-therapie (CPAP, MRA, SPT etc.), of bij patiënten die deze therapieën niet tolereren.
Aan de vergoeding van pitolisant zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
- ZIN-rapport 2019 pitolisant Wakix® narcolepsie met en zonder kataplexie
- ZIN-rapport 2022 pitolisant Ozawade® bij overmatige slaperigheid overdag bij volwassen patiënten met obstructieve slaapapneu
- ZIN-rapport 2022 solriamfetol Sunosi icm pitolisant® bij overmatige slaperigheid overdag en het verbeteren van de mate van het wakker-zijn bij volwassen patienten met narcolepsie
Advies
Vutrisiran en patisiran kunnen worden toegepast bij volwassenen met erfelijke transthyretineamyloïdose en polyneuropathie in stadium 1 en 2 (ATTRv-PN). Bij volwassenen met ATTRv-PN zorgen zowel vutrisiran als patisiran vergeleken met placebo voor een klinisch relevante vermindering van de ernst en symptomen van neuropathie en voor een klinisch relevante verbetering van het loopvermogen en de kwaliteit van leven. Er zijn geen klinisch relevante verschillen tussen beide geneesmiddelen.
Indicaties
- Narcolepsie met of zonder kataplexie bij volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar.
Indicaties
- Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR-amyloïdose) bij volwassenen met polyneuropathie in stadium 1 of stadium 2.
Doseringen
Narcolepsie
Volwassenen
startdosis week 1: 9 mg 1×/dag ; week 2: op geleide van effect en tolerantie verhogen naar 18 mg 1×/dag of verlagen naar 4,5 mg 1×/dag; week 3: indien nodig verhogen naar 36 mg 1×/dag; max. 36 mg/dag. Voorzichtig optitreren bij bekende vertraagde CYP2D6 metabolisering.
Bij nierfunctiestoornis: max. 18 mg 1×/dag..
Bij leverfunctiestoornis: bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig; bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) de startdosering pas na 2 weken verhogen tot max. 18 mg 1×/dag; bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is gebruik gecontra-indiceerd.
Kinderen vanaf 6 jaar
startdosis week 1: 4,5 mg 1×/dag ; week 2: op geleide van effect en tolerantie verhogen naar 9 mg 1×/dag of terug verlagen naar 4,5 mg 1×/dag; week 3: indien nodig verhogen naar 18 mg 1×/dag; week 4: max. 36 mg/dag bij kinderen ≥ 40 kg en max. 18 mg/dag bij kinderen < 40 kg. Voorzichtig optitreren bij bekende vertraagde CYP2D6 metabolisering.
Toediening: De tabletten 's morgens bij het ontbijt als één dosis innemen.
Doseringen
De behandeling zo vroeg mogelijk na het optreden van symptomen starten. Weeg de beslissing om de behandeling voort te zetten bij patiënten bij wie de ziekte zich ontwikkelt tot polyneuropathie stadium 3 af op basis van het algeheel voordeel en evaluatie van het risico.
Premedicatie: Geef op de dag van de infusie, ten minste 60 minuten vóór start van de infusie, elk van de volgende geneesmiddelen:
- i.v. corticosteroïd (dexamethason 10 mg of equivalent)
- oraal paracetamol (500 mg)
- i.v. antihistaminicum
- oraal H2-receptorantagonist (famotidine 20 mg of equivalent)
Voor premedicatiemiddelen die niet beschikbaar zijn voor i.v.-toediening of die niet i.v. worden verdragen, kunnen equivalente middelen oraal worden toegediend.
Zo nodig kunnen hogere doses of een extra dosis van de premedicatiemiddelen worden toegediend.
De dosering van het corticosteroïd mag geleidelijk worden afgebouwd indien ten minste drie opeenvolgende infusies zijn toegediend zonder infusiegerelateerde reacties. Bij dexamethason afbouwen in stappen van max. 2,5 mg tot een minimale dosis van 5 mg (i.v.).
Erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose
Volwassenen (incl. ouderen)
i.v. als infusie: 0,3 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken. Bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg is de max. dosis 30 mg. Geef tijdens de behandeling ook vitamine A-suppletie: ca. 2500 IE retinol per dag.
Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde leverinsufficiëntie (bilirubine ≤1×ULN en ASAT >1×ULN of bilirubine >1,0 tot 1,5×ULN en elke ASAT). Er zijn geen gegevens bij matige of ernstige leverinsufficiëntie; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.
Er zijn geen gegevens bij een eerdere levertransplantatie; aanpassing van de dosering wordt echter niet nodig geacht.
Nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij milde of matige nierinsufficiëntie (eGFR ≥30 tot <90 ml/min/1,73 m²). Er zijn geen gegevens bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte; gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.
Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. Bij toedienen binnen 3 dagen na het gemiste moment: het oorspronkelijke doseerschema voortzetten. Bij toedienen > 3 dagen na het gemiste moment: de dosering elke 3 weken daarna voortzetten.
Toediening
- i.v. als verdunde oplossing in ca. 80 minuten; met een initiële infusiesnelheid van ca. 1 ml/min gedurende de eerste 15 minuten en vervolgens met een snelheid van ca. 3 ml/min voor de rest van de infusie. De duur van de infusie kan worden verlengd in het geval van een infusiegerelateerde reactie.
- De patiënt tijdens de infusie observeren en indien klinisch geïndiceerd ook daarna.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): slapeloosheid, angst, prikkelbaarheid, depressie, slaapstoornis, hoofdpijn, (draai)duizeligheid, tremor, misselijkheid, braken, dyspepsie en vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): zweten, veranderde eetlust, vochtretentie, agitatie, (visuele/auditieve) hallucinatie, stemmingsstoornis, abnormale dromen, (door-/in-)slaapstoornissen, zenuwachtigheid, gespannenheid, apathie, nachtmerrie, rusteloosheid, paniekaanval, veranderd libido, zelfmoordgedachten, dyskinesie, evenwichtsstoornis, kataplexie, aandachtsstoornis, dystonie, aan-/uitverschijnsel, hypersomnie, migraine, psychomotorische hyperactiviteit, rustelozebenen-syndroom, slaperigheid, epilepsie, bradykinesie, paresthesie, verminderde gezichtsscherpte, blefarospasme, tinnitus, extrasystolen, bradycardie, hypertensie, hypotensie, opvliegers, geeuwen, droge mond, buikpijn, diarree, pijn in de bovenbuik, obstipatie, gastro-oesofageale reflux, maagontsteking, gastro-intestinale pijn, hyperaciditeit, erytheem, jeuk, huiduitslag, hyperhidrose, artralgie, rugpijn, stijve of zwakke spieren, musculoskeletale pijn, spierpijn, pijn in de ledematen, pollakisurie, metrorragie, asthenie, pijn op de borst, malaise, (perifeer) oedeem, gewichtsverandering, stijging van leverenzymwaarden, verlenging van het QTc-interval, verhoogde hartslag, toegenomen γ-GT.
Zelden (0,01-0,1%): abnormaal gedrag, verwardheid, depressieve stemming, obsessieve gedachten, dysforie, bewustzijnsverlies, spanningshoofdpijn, geheugenstoornis, lage slaapkwaliteit, opgeblazen gevoel, dysfagie, flatulentie, odynofagie, enterocolitis, toxische huiderupties, fotosensibilisatie, (nek)pijn, spontane abortus, pijn, nachtelijk zweten, verhoogde CK-waarden, ECG-afwijking.
Bij kinderen zijn de bijwerkingen vergelijkbaar; meest frequent: hoofdpijn, slapeloosheid en hypertensie,
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Infusiegerelateerde reacties, met symptomen zoals pijn (aan gewrichten, spieren, rug of nek), blozen, misselijkheid, buikpijn, dyspneu, hoest, ongemak of pijn op de borst, hoofdpijn, huiduitslag, rillingen, duizeligheid, vermoeidheid, verhoogde hartslag, hartkloppingen, hypotensie, hypertensie en gezichtsoedeem.
Vaak (1-10%): bronchitis, sinusitis, rinitis. Vertigo. Dyspneu. Dyspepsie. Erytheem. Gewrichtspijn, spierspasmen.
Soms (0,1-1%): extravasatie met symptomen zoals (trombo)flebitis, dermatitis, cellulitis en zwelling, erytheem, brandend gevoel of pijn op de injectieplaats.
Interacties
Pitolisant en metabolieten kunnen CYP3A4, CYP2B6 en CYP2C, UGT's en Pgp induceren, en OCT1 remmen. Vermijd daarom combinatie met substraten van CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte (immunosuppressiva, docetaxel, kinaseremmers, pimozide). Vermijd ook gelijktijdig gebruik van orale anticonceptiemiddelen en pas een andere betrouwbare anticonceptiemethode toe. Bij combinatie met andere substraten van CYP3A4, CYP2B6 (bv. efavirenz, bupropion), CYP2C (bv. repaglinide, fenytoïne), Pgp (bv. dabigatran, digoxine) en UGT (bv. morfine, paracetamol, irinotecan) de werkzaamheid ervan nauwlettend klinisch volgen. Wees voorzichtig bij combinatie met een substraat van OCT1 (bv. metformine).
Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren (o.a. carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid) kan de Cmax en AUC van pitolisant verlagen; rifampicine verlaagde de Cmax met circa 39% en de AUC met circa 50%. Mogelijk is dosisaanpassing nodig tijdens en een week na behandeling met de inductor.
Gelijktijdige toediening van CYP2D6-remmers verhoogt de Cmax en AUC; paroxetine verhoogde de Cmax met circa 47% en de AUC 0–72 uur met circa 105%.
Antihistaminica die de bloed-hersenbarrière passeren (zoals promethazine) en TCA's of tetracyclische antidepressiva met een remmend effect op de histamine H1-receptor kunnen de werkzaamheid verminderen; het effect van onder invloed van pitolisant vrijgekomen endogeen histamine wordt mogelijk teniet gedaan.
Wees voorzichtigheid bij gelijktijdig gebruik van QT-verlengende middelen of middelen die het risico op repolarisatiestoornissen verhogen; pitolisant geeft in overdosering (3–6× de therapeutische dosis) een lichte tot matige verlenging (10–13 ms) van het QTc-interval.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van middelen met een eveneens ongunstig effect op de maag (corticosteroïden, NSAID's).
Bij combinatie met modafinil of natriumoxybaat zijn geen interacties waargenomen.
Interacties
Er zijn van dit middel geen interacties bekend.
Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. In dieronderzoek passage van placenta en reproductietoxiciteit (o.a. een teratogeen effect).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate, anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 21 dagen na de therapie (orale anticonceptiva zijn bij gebruik van pitolisant onbetrouwbaar).
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Behandeling met patisiran verlaagt de concentratie van vitamine A. Zowel te hoge als te lage vitamine A-niveaus kunnen in verband worden gebracht met een groter risico op foetale misvorming.
Advies: Gebruik ontraden, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het wel wordt gebruikt: bepaal vroeg in de zwangerschap het vitamine A-niveau en TSH van de moeder, en controleer de foetus nauwlettend, met name gedurende het 1e trimester. Staak tijdens het 1e trimester de vitamine A-suppletie, tenzij de vrouw klinische tekenen van vitamine A-deficiëntie heeft; gebruik in dat geval max. 2500 IE retinol per dag. Hervat de suppletie met 2500 IE retinol per dag in het 2e en 3e trimester, tenzij het vitamine A-niveau is genormaliseerd.
Overige: Sluit vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uit. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling. Bij zwangerschapswens het gebruik van patisiran en vitamine A-suppletie staken, en wachten totdat het vitamine A-niveau is genormaliseerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren zijn kleine hoeveelheden van de lipidecomponenten Dlin-MC3-DMA en PEG2000-C-DMG in de moedermelk aangetoond.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van psychische stoornissen, zoals ernstige angst of ernstige depressie met suïcidale gedachten, bij een hartziekte, bij zuurgerelateerde maagaandoeningen, bij ernstige obesitas, ernstige anorexie en bij ernstige epilepsie omdat verergering van epilepsie is gemeld.
Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate, anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 21 dagen na de therapie; orale anticonceptiva zijn bij gebruik van pitolisant onbetrouwbaar.
Bij patiënten met vertraagde CYP2D6 metabolisering wordt een hogere systemische blootstelling (tot 3 maal) waargenomen.
Bij gebruik rekening houden met een verminderd reactie- en concentratievermogen; vele dagelijkse bezigheden (bv. deelname aan het verkeer) kunnen daarvan hinder ondervinden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij het optreden van een infusiegerelateerde reactie, overweeg de infusiesnelheid te verlagen of de toediening te onderbreken. Staak de infusie in geval van een ernstige of levensbedreigende reactie.
Door het verlagen van serum-TTR-eiwit leidt behandeling met patisiran tot een lagere serumconcentratie van vitamine A (retinol). Geef tijdens de behandeling vitamine A-suppletie (zie rubriek Doseringen), om oculaire toxiciteit door vitamine A-deficiëntie te voorkomen. Corrigeer voorafgaand aan de behandeling een te lage concentratie van vitamine A en beoordeel oogklachten of andere tekenen van vitamine A-deficiëntie. Verwijs voor oftalmologisch onderzoek bij ontstaan van oogklachten die wijzen op vitamine A-deficiëntie (zoals nachtblindheid, aanhoudend droge ogen, oogontsteking, hoornvliesinfectie).
Tijdens de behandeling geven laboratoriumtesten voor serum-vitamine A niet de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam weer, deze mogen daarom niet als leidraad dienen voor de suppletie van vitamine A.
Een vermoedelijke extravasatie behandelen volgens de lokale standaardpraktijk voor niet-blaartrekkende middelen.
Thuisinfusie door een professionele zorgverlener kan worden overwogen nadat ten minste 3 infusies in de kliniek goed zijn verdragen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met pitolisant contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met patisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Histamine H3-receptorantagonist. Bevordert de activiteit van histaminerge neuronen in het centrale zenuwstelsel door blokkering van histamineautoreceptoren. Verder verhoogt pitolisant de afgifte van acetylcholine, noradrenaline en dopamine in de hersenen. Bij narcolepsie verbetert het het niveau en de duur van de wakkere toestand en de alertheid overdag.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed. |
| T max | ca. 3 uur. |
| Eiwitbinding | > 90%. |
| Metabolisering | door CYP3A4 en CYP2D6 tot inactieve metabolieten, o.a. 5-aminovaleriaanzuur. |
| Eliminatie | via de urine ca. 63% (als inactieve metabolieten); via de adem ca. 25%; via de feces < 3%. |
| T 1/2el | 10–12 uur. Bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is deze verdubbeld. Verlengd bij patiënten met vertraagde CYP2D6 metabolisering. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat specifiek gericht is op een genetisch geconserveerde sequentie in het 3’-niet-getranslateerde gebied van het mutante en wildtype TTR-mRNA. Patisiran is geformuleerd als lipide nanodeeltjes om het siRNA aan de hepatocyten af te geven, de primaire bron van TTR-eiwit in de bloedsomloop. Via RNA-interferentie (RNAi) veroorzaakt patisiran de katalytische afbraak van TTR-mRNA in de lever, wat resulteert in een reductie van het serum-TTR-eiwit.
Kinetische gegevens
| Overig | De farmacokinetische eigenschappen werden bepaald uit plasmaconcentraties van patisiran en de lipidecomponenten DLin-MC3-DMA en PEG2000-C-DMG. |
| Resorptie | Meer dan 95% van patisiran in de bloedsomloop is geassocieerd met lipide nanodeeltjes. Na 24 weken wordt een 'steady state' bereikt. |
| V d | gem. 0,26 l/kg (patisiran); gem. 0,47 l/kg (DLin-MC3-DMA); gem. 0,13 l/kg (PEG2000-C-DMG). |
| Metabolisering | Patisiran wordt door nucleasen tot nucleotiden van verschillende lengtes gemetaboliseerd. DLin-MC3-DMA wordt primair gemetaboliseerd tot 4-dimethylaminoboterzuur (DMBA) door middel van hydrolyse. Er is weinig tot geen metabolisering van PEG2000-C-DMG. |
| Eliminatie | < 1% onveranderd met de urine (patisiran); ca. 5,5% als metaboliet (DMBA) met de urine (DLin-MC3-DMA). |
| T 1/2el | gem. 3,2 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
pitolisant hoort bij de groep middelen voor het zenuwstelsel, overige.
Groepsinformatie
patisiran hoort bij de groep middelen voor het zenuwstelsel, overige.