Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Evrenzo XGVS Aanvullende monitoring Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Retacrit XGVS Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 3.333 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,3 ml, 0,6 ml, 0,9 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 10.000 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,8 ml, 1 ml
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 40.000 IE/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,75 ml, 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om de grotere kans op (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse). Roxadustat is een oraal alternatief voor de erytropoëse stimulerende middelen (ESA's) bij de behandeling van symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Het heeft een vergelijkbaar effectiviteit/bijwerkingenprofiel als darbepoëtine alfa en epoëtine alfa en verminderde het gebruik van aanvullend parenteraal ijzer in gerandomiseerde klinische studies. Wanneer patiënten reeds zijn ingesteld op een ESA, dient er alleen te worden omgezet naar roxadustat bij valide klinische redenen in verband met een mogelijk licht verhoogd cardiovasculair risico en risico op vroegtijdig overlijden.
Advies
De toepassing van epoëtine bij de behandeling van anemie betreft vooral de anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie.
Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om het grotere risico van (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse).
Epoëtine kan worden voorgeschreven aan patiënten met anemie ontstaan door chemotherapie van maligne aandoeningen ter vermindering van de behoefte aan bloedtransfusie of ter verbetering van de kwaliteit van leven. Hierbij wordt een Hb-gehalte van 7,4 mmol/l als maximale waarde beschouwd. De huidige wetenschappelijke discussie over mogelijke effecten op de overleving dient hierbij in aanmerking te worden genomen. Erytrocytenconcentraat heeft veelal de voorkeur omdat het sneller werkzaam en goedkoper is.
Voor epoëtine ζ is voor de indicatie ter vermindering van allogene bloedtransfusies bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.
Indicaties
Symptomatische anemie ten gevolge van chronische nierschade (CNS) bij volwassenen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van symptomatische anemie, ten gevolge van chronisch nierfalen bij:
- volwassenen en kinderen van 1–18 jaar die hemodialyse ondergaan en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan.
- volwassenen die nog geen dialyse ondergaan, met ernstige symptomatische anemie van renale oorsprong.
- Bij volwassenen die chemotherapie krijgen voor solide tumoren, maligne lymfoom of multipel myeloom, en die risico op transfusie lopen; ter verbetering van de algemene toestand (bv. cardiovasculaire status, reeds bestaande anemie bij het begin van de chemotherapie) voor de behandeling van anemie en vermindering van bloedtransfusiebehoefte.
- Symptomatische anemie (Hb ≤ 6,2 mmol/l) bij volwassenen met een laag of intermediair-1 risico (IPSS) primair myelodysplastisch syndroom (MDS) én een laag serumgehalte van erytropoëtine (< 200 milli-eenheden/ml).
- Ter verhoging van de opbrengst van autoloog bloed van volwassenen in een predonatieprogramma; deze behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan patiënten met matig-ernstige anemie (Hb 6,2–8,1 mmol/l, zonder ijzerdeficiëntie), indien de bloedbewaarprocedures niet beschikbaar of onvoldoende zijn en de geplande grote electieve operatieve ingreep grote hoeveelheden bloed vereist (≥ 4 eenheden bloed voor vrouwen, ≥ 5 eenheden bloed voor mannen).
- Ter vermindering van de blootstelling aan allogene bloedtransfusies voorafgaand aan een grote, electieve orthopedische ingreep waarbij het risico op transfusiecomplicaties hoog is. Deze behandeling mag uitsluitend worden gegeven aan volwassenen met matige anemie (bv. Hb 6,2–8,1 mmol/l, zonder ijzerdeficiëntie), bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed is verzameld en het te verwachten bloedverlies matig zal zijn (900–1800 ml).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,4 mmol/l. Het Hb–gehalte elke 2 weken controleren tot de streefwaarde bereikt en gestabiliseerd is; daarna elke 4 weken of zoals klinisch aangewezen.
Anemie door chronische nierschade
Volwassenen (incl. ouderen)
Patiënten die niet behandeld worden met een erytropoëse-stimulerend middel: Aanvangsdosering bij een lichaamsgewicht < 100 kg: 70 mg 3×/week, bij een lichaamsgewicht ≥ 100 kg: 100 mg 3×/week.
Patiënten die overstappen van een ESA op roxadustat: de aanvangsdosering is gebaseerd op de gemiddelde voorgeschreven dosering van de ESA in de 4 weken voor de conversie, zie tabel 1 hieronder. Start met roxadustat op het moment dat de eerstvolgende dosis van de ESA was gepland. Vervolgens de dosering aanpassen volgens de hieronder beschreven aanwijzingen.
Onderhoudsdosering: 20–400 mg 3×/week, max. 3 mg/kg lichaamsgewicht of 300 mg 3×/week bij patiënten die geen dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is), en max. 3 mg/kg of 400 mg 3×/week bij patiënten die wel dialyse ondergaan (afhankelijk van welke lager is). De dosering kan 4 weken na het begin van de behandeling ten opzichte van de aanvangsdosering stapsgewijs omhoog of omlaag worden aangepast, en elke 4 weken daarna. De stapsgewijze dosisaanpassingen omhoog of omlaag zijn alleen voor patiënten die dialyse ondergaan: 20 mg–40 mg–50 mg–70 mg–100 mg–150 mg–200 mg–250 mg–300 mg–400 mg; zie voor de regels voor dosisaanpassing tabel 2 hieronder. De dosering niet vaker dan eens per 4 weken aanpassen, behalve bij een stijging van meer dan 1,25 mmol/l; in dat geval de dosering direct met 1 stap verlagen. Bij een Hb–gehalte ≥ 8,0 mmol/l de toediening staken tot het gehalte is gedaald tot < 7,4 mmol/l en opnieuw starten met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis. Als een extra dosisverlaging nodig is voor een patiënt die al de laagste dosering krijgt (20 mg drie×/week) de toedieningsfrequentie verlagen naar 2×/week en zo nodig naar 1×/week. Bij onvoldoende effect na 24 weken behandeling de toediening staken.
Intraveneuze of subcutane dosering darbepoëtine α (microg/week) |
Intraveneuze of subcutane dosering epoëtine (IE/week) |
Intraveneuze of subcutane dosering methoxypolyethyleenglycol–epoëtine β (microg/maand) |
Aanvangsdosering roxadustat (mg 3× week) |
< 25 |
< 5.000 |
< 80 |
70 |
25 tot 40 |
5.000 t/m 8.000 |
80 t/m 120 |
100 |
40 t/m 80 |
> 8.000 tm 16.000 |
> 120 t/m 200 |
150 |
> 80 |
> 16.000 |
> 200 |
200 |
Verandering in Hb over voorgaande 4 weken |
Huidig Hb-gehalte < 6,5 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte 6,5-7,4 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte 7,4- 8,0 mmol/l |
Huidig Hb-gehalte ≥ 8,0 mmol/l |
Verandering > + 0,6 mmol/l |
Geen verandering |
Verlaag dosering met 1 stap |
Verlaag dosering met 1 stap |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Verandering tussen -0,6 en + 0,6 mmol/l |
Verhoog dosering met 1 stap |
Geen verandering |
Verlaag dosering met 1 stap |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Verandering < - 0,6 mmol/l |
Verhoog dosering met 1 stap |
Verhoog dosering met 1 stap |
Geen verandering |
Onderbreek toediening, hervat bij Hb-gehalte < 7,4 mmol/l met een dosering die 2 stappen lager is dan de vorige dosis |
Bij starten met dialyse tijdens behandeling met roxadustat is geen specifieke dosisaanpassing noodzakelijk.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de aanvangsdosering met de helft verlagen, of verlagen tot het doseringsniveau dat het dichtst bij de helft van de aanvangsdosering ligt. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) vanwege onvoldoende gegevens.
Een vergeten dosis zo snel mogelijk innemen indien het meer dan 1 dag duurt tot de volgende geplande dosis. Indien het 1 dag of korter duurt tot de volgende geplande dosis, de gemiste dosis overslaan en de volgende dosis innemen op de volgende geplande dag. In beide gevallen daarna het gewone doseerschema hervatten.
Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken zonder kauwen, breken of fijnmalen. De tablet 3×/week op niet-opeenvolgende dagen innemen.
Doseringen
Anemie door chronische nierinsufficiëntie bij hemodialysepatiënt
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 50 IE/kg i.v. (eventueel s.c.) driemaal per week, zo nodig met intervallen van ten minste 4 weken verhogen of verlagen met 25 IE/kg driemaal per week tot de gewenste hemoglobineconcentratie bereikt is.
Onderhoudsdosering: 75–300 IE/kg per week. Streefwaarde van het Hb-gehalte tussen 6,2–7,5 mmol/l. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met 25% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt.
Kinderen
Streefwaarde Hb: 5,9–6,8 mmol/l. Begindosering: 50 IE/kg i.v. (eventueel s.c.) driemaal per week, zo nodig met intervallen van ten minste 4 weken de dosering verhogen of verlagen met 25 IE/kg driemaal per week tot de gewenste hemoglobineconcentratie bereikt is.
Meestal hebben kinderen met een lichaamsgewicht < 30 kg een hogere onderhoudsdosering nodig dan kinderen met een lichaamsgewicht > 30 kg en volwassenen. Gebruikelijke onderhoudsdoses: i.v. driemaal per week bij kinderen met een lichaamsgewicht < 10 kg 75–150 IE/kg, bij kinderen van 10–30 kg 60–150 IE/kg en bij kinderen > 30 kg 30–100 IE/kg. Een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand vermijden.
Anemie door chronische nierinsufficiëntie bij patiënt die peritoneale dialyse ondergaat
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering: 50 IE/kg i.v. of s.c. tweemaal per week, zo nodig de dosering aanpassen.
Onderhoudsdosering: 25–50 IE/kg tweemaal per week in 2 gelijkwaardige injecties. Streefwaarde van het Hb-gehalte tussen 6,2–7,5 mmol/l. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met 25% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt.
Anemie door chronische nierinsufficiëntie bij predialysepatiënt
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 50 IE/kg i.v. of s.c. driemaal per week, zo nodig met intervallen van ten minste 4 weken verhogen met 25 IE/kg driemaal per week tot de gewenste hemoglobineconcentratie bereikt is.
Onderhoudsdosering: Maximaal 150 IE/kg driemaal per week (i.v.) of 240 IE/kg (tot max. 20.000 IE) eenmaal per week (s.c.) of 480 IE/kg (tot max. 40.000 IE) eenmaal per 2 weken (s.c.). Als de toedieningsintervallen worden verlengd, moet de dosis mogelijk worden verhoogd. Streefwaarde van het Hb-gehalte tussen 6,2–7,5 mmol/l. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met 25% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt.
Anemie bij chemotherapie
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 150 IE/kg s.c. driemaal per week of 450 IE/kg s.c. eenmaal per week. Deze dosering handhaven indien na 4 weken therapie een Hb-stijging van ten minste 0,62 mmol/l of een stijging in het reticulocytengehalte ≥ 40.000 cellen/microliter boven de uitgangswaarde wordt bereikt. Bij onvoldoende reactie na 4 weken de dosering verhogen tot 300 IE/kg s.c. driemaal per week; indien na nog eens vier weken de Hb-stijging ≥ 0,62 mmol/l of toename in het aantal reticulocyten ≥ 40.000/microliter is, deze dosering handhaven. Bij onvoldoende reactie heeft verdere behandeling geen zin. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand of bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de dosering met ca. 25–50% verlagen. Bij een Hb-gehalte > 8,1 mmol/l de therapie onderbreken; bij Hb < 7,5 mmol/l de therapie opnieuw instellen met een dosis die 75% van de oorspronkelijke dosis bedraagt. De behandeling voortzetten tot 1 maand na beëindigen van de chemotherapie.
Symptomatische anemie bij MDS
Volwassenen
Streefwaarde Hb: 6,2–7,5 mmol/l. Begindosering 450 IE/kg s.c. eenmaal per week (max. 40.000 IE/week), met ten minste 5 dagen tussen 2 opeenvolgende doses. De initiële erythroïde respons 8–12 weken na de start van de behandeling beoordelen. Bij een verminderde respons of een Hb-verlaging ≥ 0,62 mmol/l na een dosisverlaging, de dosis met één doseringsniveau verhogen (deze zijn: 337,5 IE/kg, 450 IE/kg, 787,5 IE/kg of max. 1050 IE/kg); maximale dosis is 80.000 IE/week. Tussen elke dosisverhoging moet ten minste 4 weken zitten. Bij een aanhoudend Hb–gehalte > 7,5 mmol/l de therapie onderbreken; als het Hb-gehalte gedaald is tot < 6,8 mmol/l de toediening hervatten op hetzelfde doseringsniveau of één doseringsniveau lager. Bij een Hb-stijging van > 1,25 mmol/l per maand overwegen de dosering met één doseringsniveau te verlagen.
Predonatieprogramma, ter verhoging van de opbrengst aan autoloog bloed
Volwassenen
600 IE/kg i.v. tweemaal per week gedurende 3 weken vóór de operatie. Epoëtine ζ toedienen na beëindiging van de bloeddonatieprocedure. Enkele weken voor het begin van het autologe-bloeddonatieprogramma, de behandeling met ijzersuppletie beginnen.
Ter beperking van de blootstelling aan allogene bloedtransfusies voorafgaand aan een electieve orthopedische operatie
Volwassenen
S.c. 600 IE/kg 1× per week gedurende 3 weken voorafgaande aan de operatie (dag –21, –14 en –7) én op de dag van de operatie. Indien om medische redenen de preoperatieve voorbereidingsperiode moet worden ingekort tot < 3 weken: s.c. 300 IE/kg per dag gedurende 10 opeenvolgende dagen voor de ingreep, op de dag van de operatie en tijdens de 4 dagen erna. Bij een Hb-gehalte ≥ 9,4 mmol/l in de preoperatieve periode, de toediening stopzetten en niet meer hervatten. Bij een hemoglobinewaarde > 8,1 mmol/l vóór de start van de behandeling mag epoëtine ζ niet gebruikt worden. Deze therapie in combinatie met ijzersuppletie toepassen; ijzersuppletie indien mogelijk al voorafgaand aan de behandeling met epoëtine ζ starten.
S.c.-injectie: in ledematen of buikwand: max. 1 ml per injectieplaats.
I.v.-injectie: gedurende ten minste 1–5 min toedienen, afhankelijk van de dosis; bij griepachtige symptomen door de behandeling: langzamer injecteren.
Bij chronische nierinsufficiëntie verdient intraveneuze toediening de voorkeur bij patiënten met een routinematige intraveneuze toegang (hemodialyse). Tijdens hemodialyse toedienen als bolusinjectie via een geschikte veneuze aanprikpoort in de dialyselijn, óf aan het eind van de dialyse via de fistelnaald. Als intraveneuze toegang niet routinematig beschikbaar is (predialyse en peritoneale dialyse) kan epoëtine ζ subcutaan worden toegediend.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem. Hypertensie. Trombose op de shunt (bij dialyse-patiënten). Diarree, misselijkheid. Hyperkaliëmie.
Vaak (1-10%): diepveneuze trombose. Sepsis. Braken, obstipatie. Slapeloosheid. Hoofdpijn, insult.
Soms (0,1-1%): longembolie. Hyperbilirubinemie.
Verder zijn gemeld: secundaire hypothyroïdie. Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis. Thyroïd-stimulerend hormoon in bloed verlaagd.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Koorts.
Vaak (1-10%): hypertensie. (Fatale) veneuze of arteriële trombose (zoals diepveneuze trombose, longembolie, retinale trombose, myocardinfarct, CVA, TIA, shunttrombose). Huiduitslag. Hoofdpijn. Hoest. Gewrichtspijn, botpijn, spierpijn, pijn in de extremiteiten. Griepachtige aandoening, koude rillingen, reacties op de injectieplaats, perifeer oedeem.
Soms (0,1-1%): convulsies. Luchtwegcongestie. Overgevoeligheid. Urticaria. Hyperkaliëmie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Acute porfyrie. Anti-erytropoëtine-antilichaamgemedieerde 'pure red cell aplasia' (PRCA), trombocytemie. Antilichamen tegen erytropoëtine.
Verder zijn gemeld: angio-oedeem. Hypertensieve crisis (met encefalopathie en convulsies).
Verder is gemeld bij gebruik van epoëtinen: ernstige huidreacties, zoals Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), soms fataal.
Interacties
Roxadustat is substraat voor CYP2C8 en UGT1A9, het remt BCRP en OATP1B1.
Bij combinatie met gemfibrozil (CYP2C8-en OATP1B1-remmer) of probenecide (UGT-en OAT1/OAT3-remmer) stijgt de AUC van roxadustat met 2,3× en de Cmax met 1,4× bij gezonde proefpersonen . Het Hb-gehalte extra controleren bij combinatie met gemfibrozil, probenecide of andere sterke remmers of inductoren van CYP2C8, of andere sterke remmers van UGT1A9, of bij staken hiervan.
Roxadustat kan de plasmablootstelling aan substraten van de transporteiwitten BCRP of OATP1B1 (zoals statinen) verhogen. Bij combinatie met simvastatine is de AUC resp. de Cmax van simvastatine 1,8 resp. 1,9× verhoogd, van simvastatinezuur (de actieve metaboliet) met 1,9 resp. 2,8× verhoogd. Bij combinatie met rosuvastatine is de AUC resp. de Cmax van rosuvastatine 2,9 resp. 4,5× verhoogd. Bij combinatie met atorvastatine is de AUC resp. de Cmax van atorvastatine 2,0 resp. 1,3× verhoogd. Controleer bij combinatie met een statine extra op bijwerkingen van de statine en verlaag eventueel de statinedosering.
Roxadustat kan een chelaat vormen met multivalente kationen, zoals in fosfaatbinders of andere producten die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten. Bij gelijktijdige inname met sevelameer daalt de AUC van roxadustat met 67% en de Cmax met 66%; met calciumacetaat daalt de AUC met 46% en de Cmax met 52%. Roxadustat minimaal 1 uur na toediening van fosfaatbinders (m.u.v. lanthaancarbonaat) of andere polyvalente kationen (zoals calcium, ijzer, magnesium of aluminium) innemen.
Combinatie met ESA's wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens.
Probenecide verhoogt de AUC van roxadustat. Controleer bij gelijktijdig gebruik van roxadustat extra het Hb-gehalte, ook na staken van probenecide.
Interacties
Bij geneesmiddelen die zich aan rode bloedcellen binden, zoals ciclosporine, kan aanpassing van de dosering van deze middelen noodzakelijk zijn wanneer de hematocriet onder invloed van epoëtine ζ stijgt.
Geneesmiddelen die de erytropoëse verlagen kunnen de respons op erytropoëtine ζ verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren (in zeer hoge dosering) schadelijk gebleken, zoals toename van skeletafwijkingen, postimplantatieverlies, abortus.
Advies: Gebruik tijdens het 1e en 2e trimester van de zwangerschap wordt ontraden. Gebruik tijdens het 3e trimester van de zwangerschap is gecontra–indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Het is onwaarschijnlijk dat epoëtine ζ over de placenta gaat vanwege het hoge molecuulgewicht. In enkele casusbeschrijvingen en kleine case series werden complicaties beschreven (o.a. polyhydramnion, pre-eclampsie, verslechtering van de nierfunctie van de zwangere, abruptio placentae, IUGR); de ernst van het onderliggend ziektebeeld kan hier een rol in spelen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Wees alert op trombose; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Niet toepassen bij zwangeren in een predonatieprogramma met autoloog bloed vóór een operatie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend, maar onwaarschijnlijk vanwege het hoge molecuulgewicht van de epoëtinen. Daarnaast worden ze in het maag-darmkanaal van de zuigeling afgebroken, mocht er toch enige blootstelling via de melk zijn.
Advies: Gebruik van dit middel tijdens de borstvoeding is waarschijnlijk veilig; bij operatiepatiënten in een predonatieprogramma met autoloog bloed, het gebruik ontraden.
Contra-indicaties
- Hulpstof soja-lecithine, in de tablet: allergie voor pinda's of soja.
Zie voor meer contra–indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- slecht gereguleerde hypertensie;
- bij operatiepatiënten waarbij geen adequate antitrombotische profylaxe gegeven kan worden;
- erytrocytaire aplasie na gebruik van een erytropoëse-stimulerend middel;
- voor toepassing bij een geplande grote orthopedische ingreep waarbij vooraf geen autoloog bloed is verzameld bij:
- een ernstige aandoening van de kransslagaders, perifere arteriën, a. carotis of de bloedvaten van de hersenen;
- een (recent) myocardinfarct of CVA.
Bij de indicatie 'verhogen van de opbrengst van autoloog bloed' gelden de standaard contra–indicaties voor predonatieprogramma's van autoloog bloed.
Waarschuwingen en voorzorgen
Sluit bij onvoldoende respons alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie, occult bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Overweeg een reticulocytentelling. Als typische oorzaken van onvoldoende respons zijn uitgesloten en als de patiënt een reticulocytopenie heeft, een beenmergonderzoek overwegen. Bij afwezigheid van een aanwijsbare oorzaak van onvoldoende respons de behandeling na 24 weken therapie staken.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van roxadustat extra voorzichtig toepassen bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij obesitas of een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose of longembolie). Bij gebruik van roxadustat en dialyse is de kans op trombose ter hoogte van de veneuze toegangsweg groter, vooral in de eerste 12 weken van de behandeling, bij Hb-waarden > 7,4 mmol/l en bij een Hb-toename van > 1,25 mmol/l in 4 weken. Volg het Hb-gehalte nauwkeurig en houd deze binnen de gewenste grenzen.
Vanwege meer kans op insulten roxadustat voorzichtig toepassen bij een voorgeschiedenis van insulten (convulsies of aanvallen), epilepsie of aandoeningen die predisponeren voor insultactiviteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel).
Bij symptomen van een infectie (incl. sepsis) de patiënt direct beoordelen en eventueel behandelen; de meest gerapporteerde infecties zijn pneumonie en urineweginfecties.
Overmatig gebruik of misbruik van roxadustat kan leiden tot een excessieve toename van de hematocriet, hetgeen gepaard kan gaan met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
Conversie van dialysepatiënten die stabiel zijn op een ESA alleen overwegen bij een geldige klinische reden. Conversie van niet-dialysepatiënten die stabiel zijn op een behandeling met een ESA is niet onderzocht; weeg de voordelen van omzetting naar roxadustat zorgvuldig af tegen de nadelen.
Bij een leeftijd < 18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige cutane bijwerkingen: Bij gebruik van epoëtinen is (soms fatale) Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) gemeld. Instrueer de patiënt bij het begin van de behandeling om direct contact op te nemen met de arts en de behandeling te staken bij symptomen van ernstige cutane bijwerkingen; dit zijn o.a. wijdverspreide uitslag met rood worden van en blaarvorming op de huid en het mondslijmvlies, de ogen, de neus, de keel, of de geslachtsdelen, voorafgegaan door griepachtige symptomen waaronder koorts, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn. Vaak leidt dit tot het vervellen en loslaten van de aangedane huid, wat eruitziet als een ernstige brandwond. Als een patiënt ooit een ernstige huidreactie, zoals SJS of TEN, heeft gehad na het gebruik van een epoëtine, mag nooit meer een epoëtine gegeven worden.
Voorzichtig bij epilepsie, convulsies in de voorgeschiedenis, of aandoeningen die predisponeren voor epileptische activiteit (zoals infecties van het centraal zenuwstelsel en hersenmetastasen), trombocytose.
Voorzichtig toepassen bij chronische leverinsufficiëntie omdat de veiligheid van epoëtine ζ hierbij niet vastgesteld is.
Bij optreden van acute, stekende migraine-achtige hoofdpijn bedacht zijn op een hypertensieve crisis. Hypertensieve crises is ook opgetreden bij behandeling met epoëtine ζ bij een tot dan toe normale of lage bloeddruk.
Controles tijdens behandeling: regelmatig de bloeddruk, het trombocytenaantal (gedurende de eerste 8 weken), het Hb-gehalte en de serumelektrolyten (bij nierinsufficiëntie) controleren.
Vanwege een verhoogde incidentie van trombotische aandoeningen bij gebruik van erytropoëse-stimulerende middelen extra voorzichtig toepassen bij meer kans op trombotische vasculaire aandoeningen, zoals bij patiënten met obesitas of patiënten met een voorgeschiedenis van trombotische vasculaire aandoeningen (bv. diepveneuze trombose, CVA of longembolie). Het Hb-gehalte nauwkeurig volgen en binnen de gewenste hemoglobineconcentratie houden vanwege mogelijk meer kans op trombo-embolische aandoeningen.
Omdat bij operatieve ingrepen trombose en vasculaire problemen mogelijk zijn (m.n. bij een onderliggende cardiovasculaire ziekte), epoëtine ζ niet toepassen bij een initieel Hb-gehalte boven 8,1 mmol/l en tevens zorgdragen voor een adequate antitrombotische profylaxe bij patiënten bij wie een grote electieve orthopedische operatie is gepland. Bij aanleg voor diepveneuze trombose dienen bijzondere voorzorgen te worden getroffen.
Voor een optimale respons dient de ijzervoorraad voldoende te zijn. Sluit vóór toediening alle andere oorzaken van anemie uit, zoals een tekort aan ijzer, foliumzuur of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies, hemolyse of beenmergfibrose. Omdat een stijging van de hematocriet meestal gepaard gaat met een daling van de ferritinewaarden in het serum, wordt ijzersuppletie aanbevolen voor patiënten met chronische nierinsufficiëntie met een ferritineserumwaarde lager dan 100 nanog/ml en voor alle kankerpatiënten met een transferrineverzadiging lager dan 20%. Ook bij volwassenen in een autoloog predonatieprogramma en volwassenen die een grote electieve orthopedische ingreep zullen ondergaan, suppleren met voldoende ijzer.
Epoëtine ζ voorzichtig gebruiken bij porfyrie, vanwege een mogelijke verergering van de porfyrie.
Na maanden- tot jarenlange toepassing is 'pure red cell aplasia' (PRCA) gemeld; dit komt vaker voor bij s.c-toediening dan bij i.v.-toediening. Bij een plotseling verminderde werkzaamheid (gekenmerkt door vermindering in hemoglobine) met een verhoogde behoefte aan transfusies, een reticulocytentelling uitvoeren en typische oorzaken van de verminderde werkzaamheid onderzoeken (ijzer-, foliumzuur- of vitamine B12-tekort, aluminiumvergiftiging, infectie of ontsteking, bloedverlies of hemolyse). Bij verdenking op PRCA de toediening staken, testen op erytropoëtine antilichamen en een beenmergonderzoek overwegen; toediening van een ander erytropoëtine heeft in verband met kruisreactie geen zin.
Hoge cumulatieve epoëtinedoses hangen mogelijk samen met het toenemen van vroegtijdige mortaliteit, ernstige cardiovasculaire én cerebrovasculaire complicaties. Patiënten met verminderde nierfunctie die epoëtine ζ via subcutane toediening gebruiken, regelmatig controleren op verminderde werkzaamheid. Bij chronisch nierfalen werd meer kans op vroegtijdig overlijden of ernstige cardiovasculaire incidenten aangetoond bij hemoglobinewaarden boven de streefwaarde (> 7,5 mmol/l); er is geen voordeel aangetoond van hemoglobinewaarden boven deze streefwaarde.
Ter preventie van verstopping van het hemodialysesysteem kan verhoging van de heparinedosis tijdens behandeling met epoëtine ζ noodzakelijk zijn. Vanwege het optreden van shunttrombose bij hemodialysepatiënten, wordt vroege revisie van de shunt en tromboseprofylaxe aanbevolen.
Tumorgroei, vooral van myeloïde maligniteiten, valt bij gebruik van erytropoëse stimulerende middelen niet uit te sluiten. Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is het gebruik van erytropoëse stimulerende middelen in verband gebracht met een verminderde tumorcontrole of een verminderde algehele overleving bij anemie die gepaard gaat met kanker. Daarom heeft in sommige situaties bloedtransfusie de voorkeur bij kankerpatiënten met anemie. Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet een interval van 2–3 weken in acht worden genomen tussen de toediening van een erytropoëse stimulerende middel en de verschijning van epoëtinegeïnduceerde rode bloedcellen bij het evalueren of een verdere behandeling met epoëtine ζ is aangewezen (bij transfusierisico).
Bij chronisch nierfalen de elektrolyten in het serum controleren. Bij hyperkaliëmie deze behandelen en overwegen om de toediening van epoëtine ζ te onderbreken tot normalisatie van het kaliumgehalte optreedt.
Bij autologe bloeddonatie dienen de speciale waarschuwingen en voorzorgen van een dergelijk programma (m.n. routinematige volumevervanging) te worden gevolgd.
Hulpstoffen: Fenylalanine (in de injectievloeistof) kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
Overdosering
Symptomen
Voorbijgaande verhoging van de hartfrequentie, lichte tot matige skeletspierstelselpijn, hoofdpijn, sinustachycardie en minder vaak een lage bloeddruk.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met roxadustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met epoëtine ζ contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Roxadustat is een reversibele inhibitor van het enzym hypoxie–induceerbare factor prolylhydroxylase (HIF–PHI). Dit enzym reguleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de expressie van de bij de erytropoëse betrokken genen reguleert. Activatie van HIF is een belangrijk mechanisme om de rodebloedcelproductie te stimuleren als reactie op hypoxie. Door remming van HIF–PH stijgen de plasmaspiegels van endogene erytropoëtine (EPO), worden ijzertransporteiwitten gereguleerd en wordt hepcidine geremd (ijzerregulerend eiwit dat stijgt bij ontsteking bij chronische nierinsufficiëntie). Dit zorgt voor een betere biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde Hb-productie en een verhoging van de rodebloedcelmassa.
Kinetische gegevens
| T max | 2 uur (nuchter); voedsel verlaagt de Cmax met 25%, zonder de AUC te beïnvloeden. |
| V d | 0,34 l/kg. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vnl. albumine). |
| Metabolisering | door CYP2C8, UGT1A9, BCRP, OATP1B1, OAT1 en OAT3 (in vitro). Wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot hydroxyroxadustat en roxadustat–O–glucuronide. In plasma is ongewijzigd roxadustat het meest voorkomende circulerende bestanddeel; niet-detecteerbare metaboliet in humaan plasma is verantwoordelijk voor meer dan 10% van de totale blootstelling aan geneesmiddelgerelateerd materiaal. |
| Eliminatie | bij gezonde proefpersonen: ca. 50% in feces (ca. 28% ongewijzigd) en ca. 46% in urine (< 2% ongewijzigd). Roxadustat en metabolieten worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse. |
| T 1/2el | ca. 15 uur. |
| Overig | bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) en een normale nierfunctie is de AUC ca. 23% hoger en de Cmax ca. 16% lager dan bij proefpersonen met een normale lever–en nierfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Epoëtine ζ is een glycoproteïne die via recombinant DNA-techniek is geproduceerd. Het stimuleert de erytropoëse. Het is immunologisch en biologisch gelijk aan humaan erytropoëtine, dat hoofdzakelijk wordt geproduceerd door de nier als reactie op hypoxie.
Kinetische gegevens
| F | s.c. ca. 20%. |
| T max | s.c. 12–18 uur. |
| V d | ca. 49 ml/kg (gezonde proefpersonen), 42–64 ml/kg (bij chronisch nierfalen, meervoudige toediening). In een studie met i.v. erytropoëtine bij prematuren met een zeer laag geboortegewicht, was het verdelingsvolume ca. 1,5–2× zo hoog als bij volwassenen en de klaring ca. 3× zo hoog. |
| T 1/2el | i.v.: ca. 4 uur, 6–9 uur bij kinderen met chronisch nierfalen, s.c. ca. 24 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
roxadustat hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.
Groepsinformatie
epoëtine zèta hoort bij de groep erytropoëtische groeifactoren.