Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Rapamune Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 60 ml
Bevat tevens: ethanol 25 mg/ml, propyleenglycol circa 350 mg/ml, soja-olie.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 1 mg, 2 mg
Bevat tevens: sucrose.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Raadpleeg voor hulpstoffen een apotheker.
Certican
Bijlage 2
Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 0,25 mg, 0,75 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 0,25 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Sirolimus kan als aanvulling worden gezien op het therapeutisch arsenaal van de profylaxe van de acute afstotingsreactie van niertransplantaten. De Commissie ziet voorlopig een plaats voor sirolimus als onderdeel van een algehele therapie wanneer ciclosporine met name aanleiding geeft tot teveel nefrotoxiciteit of neurotoxiciteit.
Zie voor meer informatie de KDIGO-richtlijn niertransplantatie.
Advies
Everolimus kan als aanvulling worden gezien op het therapeutisch arsenaal van de profylaxe van de acute afstotingsreactie van nier- en harttransplantaten. De Commissie ziet voorlopig alleen een plaats voor everolimus of sirolimus als onderdeel van een combinatietherapie indien azathioprine of mycofenolaatmofetil niet kunnen worden toegepast. Met sirolimus is meer ervaring opgedaan dan met everolimus.
Aan de vergoeding van everolimus zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Profylaxe van orgaanafstoting bij volwassen patiënten met een klein tot matig immunologisch risico na een niertransplantatie. De eerste 2–3 maanden dient sirolimus in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden gegeven te worden. Therapie met sirolimus mag hierna alleen worden gecontinueerd met corticosteroïden indien de ciclosporine geleidelijk kan worden gestaakt.
- Behandeling van patiënten met sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM) met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie.
Indicaties
- Profylaxe van orgaanafstoting:
- bij volwassenen met laag tot matig immunologisch risico die een allogene nier- of harttransplantatie hebben ondergaan in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden;
- bij volwassenen die een levertransplantatie hebben ondergaan in combinatie met tacrolimus en corticosteroïden.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Sirolimus van tdm-monografie.org.
Profylaxe van orgaanafstoting na niertransplantatie
Bij volwassenen en adolescenten > 18 j.
Gedurende de eerste 2–3 maanden na transplantatie, richtlijn: zo spoedig mogelijk na de transplantatie een oplaaddosis van 6 mg oraal, gevolgd door 2 mg 1×/dag. De dosering individualiseren op geleide van de dalconcentratie in volbloed 4–12 nanog/ml (chromatografisch assay). Geadviseerde ciclosporine dalconcentratiebereik hierbij is 150–400 nanog/ml (monoklonale assay of equivalente techniek).
Onderhoudsdosering: ciclosporine gedurende 4–8 weken geleidelijk afbouwen en de dosering sirolimus hierbij circa 4× verhogen op geleide van de dalspiegel in volbloed (12–20 nanog/ml). Maximale dosis sirolimus is 40 mg/dag (inclusief oplaaddosis). Therapie met corticosteroïden handhaven. Indien het niet lukt ciclosporine te staken, maximaal drie maanden combineren, daarna de therapie met sirolimus staken en een ander immunosuppressief regime instellen.
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
Volwassenen
startdosering 2 mg/dag gedurende 10–20 dagen. De dosering individualiseren op geleide van de dalconcentratie (volbloed 5–15 nanog/ml). Bij aanpassing dosering de dalspiegel na 7–14 dagen meten vóór verdere dosisaanpassing. Bij stabiele onderhoudsdosering ten minste elke 3 maanden de dalspiegel meten; er zijn geen gegevens over gebruik langer dan een jaar.
Bij nierfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig.
Bij ernstig leverfunctiestoornis: de onderhoudsdosis halveren en de dalspiegel in volbloed nauwlettend controleren. Hierbij in ogenschouw nemen dat de steady-state vertraagd wordt bereikt door een verlengde halfwaardetijd.
Toediening: Sirolimus consequent 4 uur na de ciclosporinedosis en consequent met, óf zonder, voedsel innemen. De tabletten heel innemen.
Bij gebruik van de drank: de doseerspuit legen in een glazen of plastic beker met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap (geen andere vloeistoffen met inbegrip van grapefruit-/pompelmoessap); hierna krachtig roeren en direct opdrinken, daarna de beker opnieuw vullen met 120 ml water of sinaasappelsap, opnieuw krachtig roeren en direct opdrinken.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Everolimus van tdm-monografie.org (van NVZA). Everolimus heeft een smalle therapeutische breedte waardoor aanpassingen van de dosering nodig kunnen zijn om het therapeutische effect te behouden. De streefwaarde volbloeddalspiegel is 3,0–8,0 nanog/ml. Baseer dosisaanpassingen op steady-state dalspiegels, verkregen > 4–5 dagen na de vorige verandering van dosering. Bij een verminderde leverfunctie elke 4–5 dagen controleren, totdat een stabiele everolimus concentratie is verkregen. Mogelijk is bij negroïde niertransplantatiepatiënten een hogere dosering nodig; een specifiek doseringsadvies is echter niet beschikbaar.
Nier- en harttransplantaties
Volwassenen
0,75 mg 2×/dag, zo spoedig mogelijk na transplantatie beginnen, gelijktijdig met ciclosporine. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels. In de onderhoudsperiode de blootstelling aan ciclosporine verlagen om de nierfunctie te verbeteren.
Gebruik bij leverinsufficiëntie Bij milde tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–9): de dosering verlagen tot 0,5 mg 2×/dag; bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) tot 0,25 mg 2×/dag.
Levertransplantatie
Volwassenen
1 mg 2×/dag, te beginnen circa 4 weken na de transplantatie, gelijktijdig met tacrolimus. Zo nodig de dosis aanpassen met intervallen van 4–5 dagen op geleide van de (volbloed) dalspiegels. Ongeveer 3 weken na de start van gelijktijdige toediening de tacrolimusdosis verlagen om calcineurinegerelateerde niertoxiciteit te minimaliseren.
Gebruik bij leverinsufficiëntie Bij milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6): de dosering verlagen tot 0,75 mg 2×/dag; bij matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–15) tot 0,5 mg 2×/dag.
Ouderen (≥ 65 jaar): op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.
Verminderde nierfunctie: dosisaanpassing is niet nodig.
Gemiste dosis: als een dosis is gemist, deze niet inhalen maar de volgende 'normale' dosis nemen.
Toediening
- Elke dag op hetzelfde tijdstip innemen in twee afzonderlijke doses, steeds met of steeds zonder voedsel en gelijktijdig met ciclosporine of tacrolimus.
- De gewone tabletten in zijn geheel zonder kauwen met een glas water innemen.
- De dispergeerbare tablet oplossen in wat (ca. 25 ml) water, 2 minuten laten staan, omzwenken en opdrinken; daarna met wat water de beker omspoelen en deze oplossing opdrinken. Toediening via een orale injectiespuit of neus-maagsonde is ook mogelijk, volg dan de bijgeleverde instructie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, urineweginfectie, bacteriële en virale infecties (zoals Herpes simplex infectie), schimmelinfecties. Tachycardie, hypertensie. Lymfokèle, (perifeer) oedeem. Buikpijn, misselijkheid, diarree, obstipatie. Koorts, hoofdpijn, gewrichtspijn. Menstruatiestoornissen inclusief amenorroe en menorragie. Acne, huiduitslag, slechte wondgenezing. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, abnormale leverfunctietesten (waaronder stijging ASAT- en ALAT-waarden), LDH-verhoging, verhoogd gehalte creatinine in bloed, proteïnurie.
Vaak (1-10%): sepsis, pyelonefritis, cytomegalovirus-infectie, herpes zoster-infectie. Neutropenie, hemolytisch-uremisch syndroom. Overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie, anafylactoïde reactie, angio-oedeem. Pericardeffusie, (diep)veneuze trombose, oedeem. Longembolie, mogelijk fatale interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en zelden longfibrose), pleura-effusie. Pancreatitis. Botnecrose. Huidkanker. Stomatitis. Bloedneus. Ascites. Abnormale leverfunctietesten. Eierstokcysten. Gewichtsafname (bij S-LAM).
Soms (0,1-1%): Clostridioides difficile enterocolitis, mycobacteriële infectie (incl. tuberculose), Epstein-Barrvirusinfectie. Lymfoproliferatieve aandoening (zoals lymfoom), pancytopenie, trombotische trombocytopenische purpura. Maligne melanoom. Exfoliatieve dermatitis. Longbloeding. Leverfalen. Nefrotisch syndroom, focale segmentale glomerulosclerose. Lymfoedeem.
Zelden (0,01-0,1%): alveolaire proteïnose. Hypertensieve vasculitis.
Verder zijn gemeld: abnormale heling na de transplantatie waaronder dehiscentie van de fascia en disruptie van een anastomose, meestal met fatale afloop. Neuro-endocrien carcinoom van de huid. Bij niertransplantatiepatiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid kleiner dan 40 ml/min die werden overgezet van een calcineurine-remmer (zoals ciclosporine en tacrolimus) op sirolimus zijn ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder pneumonie en acute afstoting van het transplantaat. 'Posterior reversible encephalopathy syndrome' (PRES=RPLS) en gevallen van BK-virus samenhangend met nefropathie en met JC-virus samenhangende progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld. Stoornissen van de spermaparameters zijn gemeld, meestal reversibel na het staken van sirolimus (zie ook de rubriek Zwangerschap). Ernstige bijwerkingen hangen veelal samen met verhoogde dalspiegels.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): pericardiale effusie (na harttransplantatie), pleurale effusie. Veneuze trombo-embolische voorvallen, hypertensie. Hoest, dyspneu. Virale, bacteriële en schimmelinfecties waaronder onderste en bovenste luchtweginfecties, longinfecties (o.a. pneumonie), urineweginfecties. Hyperlipidemie (cholesterol, triglyceriden), ontstaan van diabetes mellitus, hypokaliëmie. Slapeloosheid, angst. Hoofdpijn. Buikpijn, diarree, misselijkheid, braken. Leukopenie, anemie/erytropenie, trombocytopenie. Perifeer oedeem, verminderde genezing, koorts.
Vaak (1-10%): sepsis, wondinfectie. Maligne of niet- gespecificeerde tumoren of neoplasmata (o.a. van de huid). Pancytopenie, trombotische microangiopathieën (inclusief trombotische trombocytopenische purpura/hemolytisch -uremisch syndroom). Tachycardie. Lymfokèle (bij nier- en harttransplantatie), epistaxis, niertransplantaattrombose. Pancreatitis, stomatitis/mondulceraties, orofaryngeale pijn. Angio-oedeem, acne, huiduitslag. Myalgie, gewrichtspijn. Proteïnurie, renale tubulusnecrose (bij niertransplantatie). Erectiestoornis, menstruatiestoornis (o.a. amenorroe, menorragie). Incisie hernia. Abnormale leverenzymwaarden.
Soms (0,1-1%): lymfomen/posttransplantatie lymfoproliferatieve stoornissen (PTDL), hypogonadisme bij de man (daling testosteron, stijging FSH en LH). Interstitiële longziekte. Niet-infectieuze hepatitis, geelzucht. Eierstokcyste.
Verder zijn gemeld: leukocytoclastische vasculitis, lymfoedeem, pulmonale alveolaire proteïnose, erytrodermie, ijzertekort.
Interacties
Sirolimus is een substraat voor CYP3A4 en P–glycoproteïne (Pgp).
Ciclosporine verhoogt de bloedconcentratie van sirolimus, bij gelijktijdig gebruik de nierfunctie extra controleren en sirolimus 4 uur ná ciclosporine innemen. Gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurine-remmer (zoals tacrolimus) vermeerdert de kans op het hemolytisch uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura en trombotische microangiopathie). Comedicatie met middelen die CYP3A4 sterk induceren of remmen, wordt afgeraden.
CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid) verlagen de bloedconcentratie van sirolimus; bij comedicatie met rifampicine of rifabutine, (de combinatie wordt afgeraden), de dosering van sirolimus aanvankelijk verhogen en daarna binnen 5–7 dagen de juiste dosering verlagen. Houd er rekening mee dat het effect van sint-janskruid en andere inductoren nog tot minstens twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden.
Middelen die CYP3A4 remmen, verhogen de bloedspiegel van sirolimus; hiermee rekening houden bij comedicatie met macrolide antibiotica zoals claritromycine en erytromycine, antimycotica zoals clotrimazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol, antidepressiva zoals fluoxetine en paroxetine, de HIV-proteaseremmers zoals ritonavir en calciumantagonisten zoals diltiazem, nicardipine en verapamil, en bromocriptine, cimetidine, danazol en grapefruit-/pompelmoessap. Indien oraal ketoconazol wordt toegevoegd aan sirolimus, (gelijktijdige toediening wordt afgeraden), de dosering van sirolimus verlagen en daarna de juiste dosering instellen aan de hand van het klinisch beeld en de bloedspiegel. Bij gelijktijdige toediening van een statine en/of fibraat controleren op mogelijke ontwikkeling van rabdomyolyse.
Remmers van Pgp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de concentratie van sirolimus verhogen. Metoclopramide kan de sirolimusconcentratie verhogen. Combinatie met ACE-remmers kan angio-oedeemachtige reacties geven. Verhoogde sirolimusconcentratie, bijvoorbeeld door gebruik van CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige ACE-remmers) angio-oedeem versterken. Ook is een hoger percentage van acute afstoting (door middel van biopt bevestigd) waargenomen bij combinatie met ramipril.
Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die P-glycoproteïne (Pgp) remmen, zoals cannabidiol. De sirolimus-concentratie kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en de bloedspiegel van sirolimus en pas zo nodig de dosis van sirolimus aan.
Vaccinaties kunnen minder effectief zijn bij gelijktijdig gebruik van sirolimus. Vermijd toediening van levende vaccins.
Interacties
Patiënten die inductie met thymocytenglobuline krijgen lopen meer kans op ernstige, mogelijk fatale infecties.
Everolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Comedicatie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4 en/of Pgp wordt afgeraden. Sterke remmers zijn o.a. triazool–antimycotica (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol), claritromycine, en proteaseremmers (zoals ritonavir, darunavir); deze kunnen in belangrijke mate de blootstelling aan everolimus verhogen. Matige remmers zijn o.a. erytromycine, imatinib, ciclosporine, verapamil en cannabidiol. Sterke CYP3A4-inductoren zijn o.a. sint-janskruid, rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en nevirapine, deze verlagen de blootstelling aan everolimus. Bij combinatie met een (matige) CYP3A4- of PgP-remmer of CYP3A4-inductor de everolimusdalspiegel in volbloed controleren, ook na staken van de combinatie. Combinatie met sint-janskruid vermijden. Grapefruit-/pompelmoessap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4; gebruik vermijden.
Remming van CYP3A4 en Pgp in de darmen kan niet worden uitgesloten. Controleer daarom op bijwerkingen van gelijktijdig toegediende substraten met een nauwe therapeutische breedte hebben, zoals pimozide, kinidine, ergot-alkaloïden, en statinen en/of fibraat: atorvastatine en pravastatine worden niet beïnvloed. Controleer op bijwerkingen van de substraten.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die een nefrotoxische werking hebben.
Vermijd vaccinatie met levende vaccins. Everolimus kan de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie kan minder effectief zijn.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (toegenomen mortaliteit, verlaagd geboortegewicht en vertraagde ossificatie van het skelet).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren is een verlaging van de mannelijke vruchtbaarheid gezien met gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen en histologische laesies zoals tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 12 weken na de therapie.
Zwangerschap
Everolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij (sub)therapeutische concentraties aanwijzingen voor schadelijkheid (malformaties van het skelet, verlaagd gewicht van de foetus, verhoogde mortaliteit embryo/foetus).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Reversibele azoöspermie en oligospermie zijn gemeld.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste acht weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn geen klinische relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor sirolimus.
Waarschuwingen en voorzorgen
Sirolimus dient alleen te worden gebruikt door artsen die ervaring hebben met immunosuppressiva bij transplantaties. Het gebruik van sirolimus, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met IL-2 receptor antilichaam inductie, wordt afgeraden bij 'de novo' niertransplantaties. Bij niertransplantatiepatiënten met een uitgangswaarde van de glomerulaire filtratiesnelheid van < 40 ml/min treden vaker ernstige bijwerkingen (zoals acute afstoting en verlies van transplantaat) op bij gebruik van sirolimus dan bij dat van calcineurine-remmers. Controleer regelmatig op eiwit-excretie via de urine: bij omzetting van calcineurine-remmers naar sirolimus is de eiwit-excretie vaak na 6–24 maanden vergroot.
Bij de toediening van sirolimus bij mensen met leverfunctiestoornissen, de dalspiegel in het bloed nauwgezet controleren: bij ernstige leverinsufficiëntie na iedere dosisaanpassing elke 5 tot 7 dagen, totdat bij drie opeenvolgende metingen van deze spiegel, een stabiele sirolimusconcentratie is verkregen. Ook de sirolimusconcentratie controleren als de ciclosporinedosering is verlaagd of beëindigd. Ook tijdens therapie met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers en na staken van de inductor of remmer de sirolimus bloedspiegel zorgvuldig controleren.
Sirolimus is niet voldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een groot immunologisch risico. Bij behandeling met immunosuppressiva is er meer kans op opportunistische infecties en op het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid. Tijdens het eerste jaar na de niertransplantatie antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci geven en bij risicopatiënten tijdens de eerste drie maanden na de niertransplantatie tevens een profylaxe tegen cytomegalovirus. Tevens goed letten op aanwijzingen van nefropathie geassocieerd met het BK-virus en van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Geadviseerd wordt de huid te beschermen tegen teveel UV-stralen met behulp van geschikte kleding en zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.
Wees voorzichtig bij hyperlipidemie. Behandeling met sirolimus kan het serumcholesterol- en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Gebruik bij lever- of longtransplantaties wordt niet aanbevolen; bij levertransplantatie is er meer kans op trombose in de leverarterie leidend tot verlies van transplantaat of overlijden en bij longtransplantatie op dehiscentie van de bronchiale anastomose, meestal met fatale afloop. Hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) is bij patiënten die sirolimus (vooral in combinatie met methotrexaat) gebruikten in relatief hoge frequentie waargenomen. Bij obesitas (BMI > 30 kg/m²) is de kans op verminderde wondgenezing en wondcomplicaties toegenomen.
Uit een beperkte hoeveelheid informatie blijkt dat negroïde ontvangers van een donornier, hogere doses en dalconcentraties nodig hebben om hetzelfde effect te bereiken als niet-negroïde patiënten; de gegevens over werkzaamheid en veiligheid zijn te beperkt om specifieke dosisaanbevelingen te doen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar en bij een leeftijd > 65 jaar zijn niet voldoende vastgesteld.
De drank bevat alcohol, wat bij bepaalde groepen patiënten schadelijk kan zijn.
De hulpstof propyleenglycol kan bij langdurig gebruik en/of gebruik van hoge doses, ernstige bijwerkingen geven, vooral bij een verlaagd metabolisme ervan, zoals bij jonge kinderen. Er gelden doseringslimieten; zie de informatie van de EMA: Questions and answers on propylene glycol hierover.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controle van de nierfunctie inclusief controle op proteïnurie, bloedglucose, lipiden en bloedbeeld wordt aanbevolen, vooral bij hart- en niertransplantatie, voor aanvang van de behandeling en daarna regelmatig. Behandeling met everolimus kan het serumcholesterol en triglyceridengehalte verhogen; behandeling hiervoor kan nodig zijn. Bij ernstige refractaire hyperlipidemie de behandeling heroverwegen.
Bij verhoogde serumcreatininespiegels verlaging van de ciclosporinedosering overwegen. Bij transplantatie controle van de volbloed dalspiegel bij ernstige leverfunctiestoornis, bij starten of staken van sterke CYP3A4/Pgp-remmers of CYP3A4-inductoren (zie rubriek Interacties), bij verandering van preparaat of dosiswijziging van ciclosporine.
Regelmatig controleren op huidmaligniteiten en de huid beschermen tegen UV-straling en zonlicht (kleding, zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor).
Oversuppressie van het immuunsysteem kan de vatbaarheid voor infecties verhogen, voornamelijk met opportunistische pathogenen. Fatale infecties en sepsis zijn gemeld. Na transplantatie wordt een antimicrobiële profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci en cytomegalovirus aanbevolen voor met name risicopatiënten.
De incidentie van met biopsie bewezen acute transplantaatafstotingsepisodes is significant hoger bij negroïde niertransplantatiepatiënten; uit relatief weinig informatie blijkt dat negroïde patiënten een hogere dosis everolimus nodig hebben om een vergelijkbare werkzaamheid te bereiken.
Everolimus is in verband gebracht met angio-oedeem, meestal in combinatie met ACE-remmers.
Gegevens over toepassing bij patiënten met hoog immunologisch risico ontbreken. Er is weinig ervaring met everolimus bij ouderen, er zijn geen duidelijk verschillen in farmacokinetiek bij patiënten ≥ 65 jaar. Niet gebruiken bij pediatrische nier- en levertransplantatiepatiënten. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische harttransplantatiepatiënten zijn niet vastgesteld.
De everolimusconcentratie kan iets lager zijn na toediening van de dispergeerbare tablet.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met sirolimus contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Sirolimus remt de T-cel activering door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van 'mammalian target of rapamycin' (mTOR), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. Het netto resultaat is remming van de lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie. Bij lymfangioleiomyomatose (LAM) remt het de proliferatie en afgifte van lymfangiogene groeifactoren en daarmee de proliferatie van LAM-cellen.
Kinetische gegevens
| T max | 1–2 uur, in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden ca. 3 uur, tijdens een vetrijke maaltijd een derde langer. |
| F | ca. 14% voor de drank en iets hoger bij de tablet. |
| Eiwitbinding | 92%. |
| Metabolisering | uitgebreid in de darmwand en lever door o.a. CYP3A4 tot weinig actieve metabolieten. |
| Eliminatie | voornamelijk met de feces (> 91%). Het wordt aangenomen dat sirolimus niet in significante mate door dialyse verwijderd wordt, gezien slechte wateroplosbaarheid en hoge erytrocyt- en plasma-eiwitbinding. |
| T 1/2el | 50–70 uur, de 'steady-state-concentratie' wordt echter al bereikt na 5–7 dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Everolimus remt de activering en proliferatie van T-cellen door remming van de intracellulaire signaaloverdracht. Dit gebeurt door remming van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR of FRAP), een belangrijke kinase voor de progressie van de celcyclus. De blokkering van het signaal leidt tot een stilstand van de cellen in de G1-fase van de celcyclus. Everolimus verlaagt via remming van mTOR ook het gehalte van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van afstoting.
Kinetische gegevens
| F | de relatieve biologische beschikbaarheid van de dispergeerbare tablet is 90% ten opzichte van de gewone tablet. Vetrijk voedsel vermindert de biologische beschikbaarheid en de Cmax. |
| T max | 1–2 uur. |
| Metabolisering | hoofdzakelijk in de lever door CYP3A4; everolimus is ook substraat van P-glycoproteïne (Pgp) in de darmwand. De metabolieten hebben vrijwel geen activiteit. |
| Eliminatie | voornamelijk met de feces als metaboliet. |
| T 1/2el | 28 ± 7 uur. Bij milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie resp. 52, 59 en 78 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
sirolimus hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.
- abatacept (L04AA24) Vergelijk
- anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
- apremilast (L04AA32) Vergelijk
- avacopan (L04AJ05) Vergelijk
- baricitinib (L04AF02) Vergelijk
- belatacept (L04AA28) Vergelijk
- belimumab (L04AG04) Vergelijk
- danicopan (L04AJ09) Vergelijk
- deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
- eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
- everolimus (bij transplantatie) (L04AH02) Vergelijk
- filgotinib (L04AF04) Vergelijk
- imlifidase (L04AA41) Vergelijk
- leflunomide (L04AK01) Vergelijk
- mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
- mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
- pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
- ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
- sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
- thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
- tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
- upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
- vedolizumab (L04AG05) Vergelijk
Groepsinformatie
everolimus (bij transplantatie) hoort bij de groep immunosuppressiva, selectieve.
- abatacept (L04AA24) Vergelijk
- anifrolumab (L04AG11) Vergelijk
- apremilast (L04AA32) Vergelijk
- avacopan (L04AJ05) Vergelijk
- baricitinib (L04AF02) Vergelijk
- belatacept (L04AA28) Vergelijk
- belimumab (L04AG04) Vergelijk
- danicopan (L04AJ09) Vergelijk
- deucravacitinib (L04AF07) Vergelijk
- eculizumab (L04AJ01) Vergelijk
- filgotinib (L04AF04) Vergelijk
- imlifidase (L04AA41) Vergelijk
- leflunomide (L04AK01) Vergelijk
- mycofenolaatmofetil (L04AA06) Vergelijk
- mycofenolzuur (L04AA06) Vergelijk
- pegcetacoplan (L04AJ03) Vergelijk
- ravulizumab (L04AJ02) Vergelijk
- sirolimus (L04AH01) Vergelijk
- sutimlimab (L04AJ04) Vergelijk
- thymocytenglobuline (L04AA04) Vergelijk
- tofacitinib (L04AF01) Vergelijk
- upadacitinib (L04AF03) Vergelijk
- vedolizumab (L04AG05) Vergelijk