Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste mensen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Tenofovirdisoproxil is een NRTI. Tenofovirdisoproxil is als onderdeel van een combinatiebehandeling met dolutegravir plus emtricitabine of lamivudine eerste keus bij therapie-naieve volwassenen met HIV-1. Tenofovirdisoproxil geeft meer kans op nier- en bottoxiciteit dan tenofoviralafenamide, maar is minder dan tenofoviralafenamide gerelateerd aan verhoogde waarden van de serumlipiden.

De behandeling van chronische hepatitis B bestaat uit entecavir of tenofovirdisoproxil of tenofoviralafenamide of, in selecte gevallen, peginterferon α.

Aan de vergoeding van tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Zidovudine is een NRTI. Gezien de hoge incidentie van (ernstige) bijwerkingen vergeleken met andere NRTI’s wordt zidovudine afgeraden als onderdeel van de initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij:
  • volwassenen, zowel 'therapie-naïef' als eerder met andere antiretrovirale middelen behandeld;
  • kinderen van 2–18 jaar met NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluiten.
• Behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:
  • gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose;
  • gedecompenseerde leverziekte;
  • aangetoond lamivudineresistent hepatitis B-virus.
• Behandeling van chronische hepatitis B bij kinderen van 2–17 jaar met:
  • gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde ALAT-waarden of histologisch aangetoonde actieve matige tot ernstige ontsteking en/of fibrose. Zie voor meer informatie over de behandeling van een kind met hepatitis B, de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Kinderen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie
• hepatitis B

Indicaties

• Behandeling van een HIV-infectie bij volwassenen en kinderen, en in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
• Als monotherapie bij HIV-positieve zwangeren met een zwangerschapsduur > 14 weken ter preventie van de overdracht van HIV op de foetus;
• Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Elk afgestreken schepje granulaat (= één gram) bevat 33 mg tenofovirdisoproxil.

Behandelduur bij chronische hepatitis B (volwassenen en kinderen)

• De optimale duur is onbekend;
• Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
  • ten minste gedurende 12 maanden nadat HBe-seroconversie is bevestigd (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van anti-HBe in 2 opeenvolgende serummonsters met een tussenperiode van ten minste 3–6 maanden) óf;
  • HBs-seroconversie óf;
  • verlies van de werkzaamheid.
• Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose de behandeling voortzetten tot:
  • HBs-seroconversie óf;
  • er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid.
• Het staken van de behandeling kan bij HBeAg-negatieve patiënten ook overwogen worden nadat stabiele virologische suppressie is bereikt, dat wil zeggen ≥ 3 jaar, mits serum-ALAT en HBV-DNA spiegels na het staken regelmatig gecontroleerd worden om eventuele late virologische terugval te kunnen waarnemen.
• In het algemeen: bij behandeling gedurende ≥ 2 jaar, regelmatig herbeoordelen om te bevestigen dat het voortzetten van het gebruik van tenofovirdisoproxil nog passend is voor de patiënt.
• Bij volwassenen met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt het staken van de behandeling niet aanbevolen.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie

• Volwassenen

  • granulaat (voorkeur)

    • creatinineklaring 30–49 ml/min: 132 mg (4 schepjes) 1×/dag;
    • creatinineklaring 20–29 ml/min: 65 mg (2 schepjes) 1×/dag;
    • creatinineklaring 10–19 ml/min: 33 mg (1 schepje) 1×/dag;
    • hemodialysepatiënten: 16,5 mg (½ schepje) na voltooiing van elke 4 uur durende hemodialysesessie.

  • tablet

    • creatinineklaring 30–49 ml/min, één tablet van 245 mg om de 48 uur;
    • creatinineklaring 10–29 ml/min, één tablet van 245 mg om de 72 tot 96 uur;
    • hemodialyse: één tablet van 245 mg om de 7 dagen na voltooiing van een hemodialysesessie. Hierbij is uitgegaan van 3 hemodialysesessies per week van ieder ca. 4 uur, of na 12 uur cumulatieve hemodialyse.
  • Er zijn geen dosisaanbevelingen/intervalaanpassingen voor non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min.
• Kinderen: Het gebruik van tenofovirdisoproxil wordt niet aangeraden bij kinderen met een nierfunctiestoornis.

Vergeten dosis: Deze kan alsnog binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip met voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken dan de volgende dosis op het volgende gebruikelijke tijdstip innemen.

Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet laten innemen. Als de patiënt ná 1 uur na inname overgeeft, hoeft géén nieuwe dosis ingenomen te worden.

Na staken bij hepatitis B: Als de behandeling met tenofovirdisoproxil wordt gestaakt bij patiënten met chronische hepatitis B, met of zonder gelijktijdige infectie met HIV, deze nauwlettend controleren op tekenen van exacerbatie van hepatitis.

Toediening

• Innemen met voedsel.
• Geef aan kleine kinderen en mensen met slikproblemen het granulaat. Los in uitzonderlijke gevallen de tablet op in minstens 100 ml vloeistof (bv. water, sinaasappel- of druivensap).
• Meng het granulaat met zacht voedsel waarop niet gekauwd hoeft te worden (bv. yoghurt, appelmoes, babyvoeding) en neem dit direct in. Gebruik één eetlepel (= ca. 15 ml) voeding per toe te dienen schepje granulaat.
• Het granulaat niet mengen met vloeistoffen.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Verminderde leverfunctie

• Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig.
• Bij een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege grote variabiliteit in de blootstelling; daarom wordt gebruik bij deze patiënten ontraden.

Vergeten dosis: Volgens de NVHB-richtlijn deze zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening infusie

• De benodigde dosis voor i.v.-infusie toevoegen aan glucose-oplossing van 50 g/l (5%), zodat een concentratie zidovudine van 2 of 4 mg/ml wordt verkregen;
• Niet mengen met andere geneesmiddelen;
• Toedienen als langzame i.v.-infusie gedurende 1 uur, tenzij binnen de indicatie anders is vermeld;
• Er zijn relatief weinig gegevens over i.v.-toediening gedurende meer dan 2 weken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree, misselijkheid, braken. Duizeligheid. Asthenie. Huiduitslag. Hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): buikpijn, flatulentie. Hoofdpijn, vermoeidheid. Verhoogde transaminasewaarden. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): pancreatitis. Rabdomyolyse, spierzwakte. Verhoogde serumcreatininewaarde, hypokaliëmie, proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi).

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem. (Acuut) nierfalen, acute tubulaire necrose, (acute interstitiële) nefritis, nefrogene diabetes insipidus. Hepatische steatose, hepatitis. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn, draagt zelden bij aan fracturen). Lactaatacidose.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) kan gepaard gaan met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.

Verder is gemeld: osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Bij kinderen komt proximale tubulopathie vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid.

Vaak (1-10%): duizeligheid. Braken, buikpijn, diarree. Spierpijn, malaise. Anemie, leukopenie, neutropenie. Stijging van leverenzym- en bilirubinewaarden.

Soms (0,1-1%): dyspneu. Flatulentie. Myopathie. Koorts, gegeneraliseerde pijn, asthenie. Huiduitslag, jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie (met beenmerghypoplasie).

Zelden (0,01-0,1%): hoesten. Cardiomyopathie. Convulsies, slapeloosheid, slaperigheid, paresthesie, verlies van geestelijke scherpte. Angst, depressie. Aantasting van de smaak, pigmentatie van de mucosa in de mond, dyspepsie. Anorexie. Leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose. Pancreatitis. Verandering mictiepatroon. Urticaria, transpireren, nagel- en huidpigmentatie. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst, griepachtig syndroom. Aplasie van de rode bloedcellen. Lactaatacidose (zonder aanwezigheid van hypoxemie, en soms met fatale afloop) geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, pancreatitis en nierfalen zijn in zeldzame gevallen gemeld. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) en/of neurologische symptomen.

Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie.

Verder zijn gemeld: toename van gewicht en serumglucose- en -lipidenspiegels. Lipoatrofie, het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en de billen.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Zie voor de interacties van tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Zie voor de interacties van zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Tenofovirdisoproxil passeert de placenta.

Teratogenese: Uit ruime ervaring blijkt dat tenofovirdisoproxil niet tot teratogene afwijkingen leidt (> 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester, Antiretroviral Pregnancy Registry).

Farmacologisch effect: Nefrotoxiciteit is mogelijk. Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: HIV-infectie: Kan volgens de Amerikaanse perinatale HIV-richtlijn als onderdeel van cART worden gebruikt. HBV-infectie: Kan worden gebruikt. Vanwege de potentiële nefrotoxiciteit: controle van de nierfunctie wordt aanbevolen (bij beide indicaties). Als een kind dat in utero is blootgesteld aan tenofovir relevante symptomen van mitochondriale disfunctie vertoont, onderzoek het kind dan klinisch en door middel van laboratoriumtestenvolledig op mitochondriale disfunctie.

Overig: HBV-infectie: Aangetoond is dat gebruik van tenofovirdisoproxil in het 3^e trimester door de zwangere, de kans op overdracht van HBV op het kind vermindert, naast de toediening van hepatitis B-immunoglobuline en -vaccin aan het kind. In drie gecontroleerde klinische onderzoeken bij zwangere vrouwen met chronische hepatitis B is tenofovirdisoproxil eenmaaldaags (245 mg) toegediend aan > 320 vrouwen, vanaf 28-32 weken zwangerschap tot 1-2 maanden postpartum. De vrouwen en hun zuigelingen werden tot maximaal 12 maanden na de bevalling gevolgd. Naar aanleiding van de gegevens van deze onderzoeken zijn er geen signalen van onveiligheid waargenomen. Voor meer informatie over de behandeling van hepatitis B tijdens de zwangerschap zie de pagina fertiliteit en zwangerschap op HBVrichtsnoer.nl

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Zidovudine passeert de placenta (passief) en is aanwezig in amnionvloeistof en foetaal bloed.

Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor misvormingen (gebaseerd op het Antiretroviral Pregnancy Registry met > 4250 zwangerschapsuitkomsten gemeld na blootstelling in het 1^e trimester en > 9000 zwangerschapsuitkomsten na latere blootstelling). Bij toediening aan HIV-positieve zwangeren (zonder klinische indicatie voor behandeling met zidovudine) na de 14^e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk te worden verminderd (± 70%).

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Als het kind relevante signalen en symptomen vertoont, volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, tenofovir in erg lage concentraties, daarbij heeft het een lage biologische beschikbaarheid. De blootstelling van de zuigeling via de moedermelk wordt als verwaarloosbaar beschouwd.

Farmacologisch effect: Een redelijke mate van ervaring met het gebruik van tenofovir laat geen nadelige effecten voor de zuigeling zien. Langetermijneffecten zijn onbekend.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie, borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij een maternale HBV-infectie kan tenofovirdisoproxil waarschijnlijk veilig worden gebruikt, als de pasgeborene adequaat is behandeld ter preventie van (de overdracht van) hepatitis B bij de geboorte (zie rubriek Zwangerschap).

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Neutrofielenaantal < 0,75 × 10⁹/l of een Hb-gehalte < 4,65 mmol/l (7,5 g/dl);
• Pasgeborene met hyperbilirubinemie die een behandeling anders dan lichttherapie behoeft;
• Pasgeborene met verhoogde transaminasewaarden van > 5× de bovengrens van de normaalwaarden (ULN).

Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij chronische hepatitis B

• Voorafgaand aan de behandeling een HIV-test aanbieden, aan elke HBV-geïnfecteerde patiënt.
• Bij kinderen met gecompenseerde leverziekte dient het serum-ALAT voorafgaand aan de toepassing ten minste gedurende 6 maanden (bij HBeAg-positieve ziekte) of 12 maanden (bij HBeAg-negatieve ziekte) aanhoudend verhoogd te zijn. Weeg bij de beslissing om te behandelen ook de histologische bevindingen die voor aanvang beschikbaar zijn mee, zoals over de mate van necro-inflammatie, fibrose en cirrose. Weeg de voordelen van virologische suppressie op de lange termijn met voortgezette behandeling af tegen de risico's, inclusief de kans op ontstaan van resistent hepatitis B-virus en de onzekerheden op de lange termijn betreffende nier- en bottoxiciteit. Weeg uiteraard ook de behoeften van het individuele kind mee. Raadpleeg zo nodig klinisch relevante richtlijnen op het gebied van de therapie van chronische hepatitis B bij kinderen.

Bij HIV

• Tenofovirdisoproxil niet toepassen bij patiënten die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen én die tevens een virusstam met de K65R-mutatie hebben.
• Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij beide indicaties

• Controleer de nierfunctie (creatinineklaring én serumfosfaat) vóór de start en tijdens de behandeling: na 2 tot 4 weken behandeling, na 3 maanden en daarna elke 3 tot 6 maanden als er géén sprake is van renale risicofactoren. Controleer vaker bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis. Aandachtspunten:
  • Wees voorzichtig bij volwassenen met een nierfunctiestoornis.
  • Start dit middel niet bij kinderen met een nierfunctiestoornis; en staak het gebruik als zich bij kinderen een nierfunctiestoornis ontwikkelt.
  • Bij volwassenen bij een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte tot < 0,32 mmol/l overwegen de behandeling tijdelijk te staken. Als het serumfosfaatgehalte bij volwassen daalt tot < 0,48 mmol/l, en bij afname van de creatinineklaring < 50 ml/min; binnen 1 week de nierfunctie herbeoordelen incl. glucose- en kaliumgehalte in het bloed en glucose in de urine (met het oog op proximale tubulopathie). Dit ook doen als het serumfosfaatgehalte bij kinderen < 0,96 mmol/l daalt.
  • Als er van nier- of botafwijkingen sprake is/lijkt, overleg dan met een endocrinoloog of nefroloog over onderbreking van de behandeling.
  • Overweeg bij volwassenen om het gebruik te onderbreken als de nierfunctie progressief afneemt, zonder andere verklaring; bij kinderen het gebruik altijd staken bij de ontwikkeling van een nierfunctiestoornis. Bij kinderen is er onzekerheid over de langetermijneffecten van niertoxiciteit; de reversibiliteit is nog onvoldoende vastgesteld.
  • Bij patiënten met risicofactoren of een gevorderde HIV-infectie of als er nefrotoxische geneesmiddelen worden gebruikt, is er meer kans op onvolledig herstel van de nierfunctie, ondanks het staken van tenofovirdisoproxil.
• Hepatitis B-exacerbaties komen voor, zowel tijdens als na de behandeling. Aandachtspunten:
  • Wees voorzichtig bij leverfunctiestoornissen.
  • Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C (co-infectie) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen.
  • Er zijn slechts weinig gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij levertransplantatiepatiënten en gedecompenseerde leverziekte met een Child-Pughscore > 9 bij een hepatitis B infectie; controleer vanwege een verhoogd risico op lever- en nierbijwerkingen, nauwlettend de lever-, gal- en nierparameters.
  • Wees ook voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas) of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (zoals het gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
  • Overweeg bij een verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling.
  • Onderbreek de behandeling met nucleoside-analoga bij progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels of symptomen van hyperlactatemie en/of metabole/lactaatacidose.
  • Het staken van het gebruik kan in geval van gelijktijdige HIV/HBV infectie leiden tot ernstige exacerbaties van hepatitis. Controleer deze patiënten gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de therapie klinisch en middels laboratoriumonderzoek.
• Lactaatacidose is gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.
• Overweeg controle van nuchtere glucose- en lipidenspiegels.
• Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's, bij beide indicaties. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandelregime met een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en daarnaast bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
• Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid bij een gelijktijdige infectie met hepatitis C of D-virus, volgens de fabrikant. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij non-hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 10 ml/min/1,73 m² en niet bij dialysepatiënten. De farmacokinetiek bij kinderen met een nierfunctiestoornis is ook niet onderzocht. Ook zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen of kinderen met chronische hepatitis B die jonger zijn dan 2 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hematologische bijwerkingen treden vaker op bij een slechte beenmergstatus bij aanvang van de behandeling, zoals bij een gevorderd stadium van de HIV-ziekte en bij hoge doseringen (1200–1500 mg/dag). Het verdient aanbeveling bij HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij i.v.-toediening van zidovudine elke week het bloedbeeld controleren. Bij optreden van ernstige anemie (gewoonlijk niet voor 6 weken van behandeling) of beenmergsuppressie de dosering aanpassen: bij daling van het Hb-gehalte tot 4,7–5,6 mmol/l of aantal neutrofielen tot 0,75–1,0 × 10⁹/l: de dagelijkse dosering verlagen totdat er tekenen zijn van herstel van het beenmerg. Als alternatief kan het herstel bevorderd worden door een korte onderbreking van de therapie (2–4 weken). Herstel treedt gewoonlijk op binnen 2 weken, hierna de behandeling hervatten met een lagere dosering. Een bloedtransfusie kan echter nodig zijn.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Leveraandoeningen: Controleer bij een bestaande leverfunctiestoornis, de leverfunctie regelmatig; bij bewezen verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken. Vanwege grote variaties in de blootstelling aan zidovudine bij leverfunctiestoornissen wordt het gebruik ontraden bij een matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15). Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij een hepatitis C co-infectie wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine ontraden, vanwege meer kans op anemie.

Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen. De behandeling met zidovudine onderbreken bij symptomen van hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Wees extra voorzichtig bij (m.n. obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).

Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Bij symptomen van lipoatrofie, overgaan op een andere behandeling.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten, of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Bij een leeftijd > 65 jaar is zidovudine niet onderzocht.

Hulpstoffen

• Maltitol, in de drank, kan een mild laxerend effect hebben;
• Natriumbenzoaat, in de drank, kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken oud verergeren;
• Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de drank, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Nucleotide (nucleoside monofosfaat) HIV-1 reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Tenofovirdisoproxil(fumaraat) (TDF) wordt ook vaak verkort tot tenofovir, wat met de komst van tenofoviralafenamide (TAF) minder praktisch is geworden. TDF is (net als TAF) een prodrug van tenofovir. Tenofovir wordt daarna omgezet in de actieve metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt het HIV-1 reverse-transcriptase en HBV-polymerase door directe bindingscompetitie met het natuurlijke deoxyribonucleotide-substraat en, na incorporatie in DNA, door DNA-ketenterminatie.

Er zijn geen HBV-mutaties vastgesteld die zijn geassocieerd met resistentie tegen tenofovirdisoproxil.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Zidovudine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Het is een synthetisch nucleoside-analogon van thymidine (azidothymidine, AZT). Het werkingsspectrum is beperkt tot retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2. Zidovudine is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet tot de actieve metaboliet zidovudinetrifosfaat. Deze remt het HIV-reverse-transcriptase-enzym en blokkeert na inbouw in viraal DNA de virale DNA-ketenverlenging voortijdig.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tenofovirdisoproxil hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• abacavir (J05AF06) Vergelijk
• emtricitabine (J05AF09) Vergelijk
• lamivudine (J05AF05) Vergelijk
• zidovudine (J05AF01) Vergelijk

Groepsinformatie

zidovudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.

• abacavir (J05AF06) Vergelijk
• emtricitabine (J05AF09) Vergelijk
• lamivudine (J05AF05) Vergelijk
• tenofovirdisoproxil (J05AF07) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie
• hepatitis B

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)