tolvaptan

Samenstelling

Advies

Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om het grotere risico van (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse).

Tolvaptan is geïndiceerd voor het vertragen van de progressie van de ontwikkeling van cysten en nierinsufficiëntie van autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) bij volwassenen met chronische nierziekte (CKD) in stadium 1 tot 4 bij het instellen van de behandeling, waarbij de ziekte tekenen van snelle progressie toont. Hierbij wordt opgemerkt dat de evidentie bij CKD-stadium 3b (eGFR 30–44 ml/min/1,73m²) gering is. Indien alleen leeftijd wordt meegenomen bij de definitie van snelle progressie wordt geadviseerd om een leeftijdsgrens van maximaal 50 jaar aan te houden. Dit middel dient alleen te worden voorgeschreven door artsen met expertise en ervaring in het behandelen van patiënten met ADPKD en die ervaring opbouwen met tolvaptan. Bloedbeeldcontrole op ALAT/ASAT en bilirubine is geïndiceerd elke maand, gedurende de eerste 18 maanden, en daarna om de 3 maanden. Tevens de elektrolytenbalans om de 3 maanden controleren bij een langdurige behandeling.

• ZIN-rapport 2016 tolvaptan Jinarc® autosomaal dominante polycysteuze nierziekte

Indicaties

• Vertraging van de progressie van de ontwikkeling van nierinsufficiëntie en van cysten bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD). Tolvaptan is geïndiceerd bij volwassenen met chronische nierziekte (CKD) in stadium 1 tot 4 bij het instellen van de behandeling, waarbij de ziekte tekenen van snelle progressie vertoont.

Gerelateerde informatie

• chronische nierschade

Doseringen

Tijdens de behandeling zorgen voor adequate vochtinname (drinken bij de eerste tekenen van dorst, standaard 1–2 glazen vóór het slapen gaan, ongeacht dorst én elke episode van nycturie compenseren).

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij anurie is echter gecontra-indiceerd. Er is geen klinisch onderzoek gedaan bij creatinineklaring < 10 ml/min of bij dialyse; bij verergering van nierinsufficiëntie tot CKD stadium 5 de behandeling staken. Het risico op leverbeschadiging kan groter zijn bij een creatinineklaring < 20 ml/min; controleer zorgvuldig op hepatotoxiciteit.

Verminderde leverfunctie: Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9), zie ook de rubrieken Waarschuwingen en voorzorgen en Contra-indicaties.

Toediening: De ochtenddosering ten minste 30 minuten vóór het ontbijt innemen; de tweede dagelijkse dosis 8 uur ná de eerste dosis innemen (met of zonder voedsel). De tabletten zonder kauwen of fijnmalen innemen met een glas water. Niet innemen met grapefruit-/pompelmoessap.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): droge mond, diarree. Dorst (55%), polydipsie. Polyurie (38%), nycturie (29%), pollakisurie (23%). Hoofdpijn, duizeligheid. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): hartkloppingen. Dyspneu. Dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, abdominale distensie, obstipatie, buikpijn. Asthenie. Spierspasmen, artralgie, myalgie. Dehydratie, verminderde eetlust, gewichtsverandering. Dysgeusie, syncope. Slapeloosheid. Huiduitslag, urticaria, jeuk, droge huid. Hypernatriëmie, hyperurikemie, jicht, hyperglykemie, afwijkende leverfunctie, verhoogde enzymwaarden van ALAT en ASAT (> 3× ULN).

Soms (0,1-1%): verhoogd bilirubine (> 2× ULN; gelijktijdig met verhoogd ALAT/ASAT > 3× ULN).

Verder zijn gemeld: anafylactische shock. Acuut leverfalen waarbij levertransplantatie noodzakelijk was. Gegeneraliseerde huiduitslag.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Tolvaptan is een substraat voor CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol (440% stijging AUC), ritonavir, claritromycine) of matige CYP3A4-remmers (bv. aprepitant, ciprofloxacine, erytromycine, fluconazol (200% stijging AUC), diltiazem, verapamil, imatinib, crizotinib, atazanavir, fosamprenavir) verhoogt de blootstelling aan tolvaptan. Gelijktijdige toediening met grapefruit-/pompelmoessap (een matig tot sterke CYP3A4 remmer) leidt tot een verdubbeling van de piekconcentratie van tolvaptan. Een dosisverlaging van tolvaptan is aanbevolen bij gelijktijdig gebruik met CYP3A remmers, zie rubriek Dosering.

Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A inductoren (rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine en sint-janskruid) vermijden in verband met verminderde blootstelling aan tolvaptan. Houd er rekening mee dat het effect van sint-janskruid tot ten minste twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden.

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen die de natriumconcentratie verhogen (hypertone zoutoplossing, geneesmiddelen met een hoog natriumgehalte zoals bruisende analgetica en natriumbevattende geneesmiddelen voor dyspepsie) kunnen leiden tot hypernatriëmie; daarnaast is dit gebruik niet specifiek onderzocht. De combinatie is daarom niet aanbevolen. Ook combinatie met lis- en thiazide-diuretica is niet uitgebreid onderzocht, al lijkt er geen sprake van synergie of aanvullend effect. Wees bij de combinatie echter bedacht op toename van de kans op ernstige dehydratie en nierdisfunctie.

Tolvaptan is in vitro een substraat en remmer van Pgp. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met digoxine of andere Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. dabigatran); de blootstelling kan toenemen. Tolvaptan remt mogelijk ook de transporteiwitten OATP1B1, OAT3, BCRP en OCT1. Bij combinatie met een BCRP-subraat (bv. sulfasalazine) of een OCT1-substraat (bv. metformine) de patiënt controleren op eventuele overmatige effecten van het BCRP-substraat.

Tolvaptan kan de vasculaire vasopressine-V₂-receptoren die een rol spelen bij de vrijgave van stollingsfactoren (bv. von-Willebrand-factor) van endotheelcellen blokkeren; het effect van vasopressineanalogen bij bloedingen (zoals desmopressine) kan afnemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij zeer hoge doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (vertraagde botvorming). Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• anurie;
• volumedepletie en/of hypernatriëmie en/of wanneer geen dorst gevoeld kan worden of niet op dorstgevoel gereageerd kan worden;
• verhoogde leverenzymwaarden en/of tekenen van leverletsel vóórdat de behandeling wordt ingesteld, die overeenkomt met de vereisten voor definitief staken van tolvaptan (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen);
• overgevoeligheid voor benzazepinederivaten (zoals benazepril, ivabradine, mirtazapine, varenicline);
• anafylactische of ernstige allergische reactie na eerder gebruik van tolvaptan.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bepaal, om significante of irreversibele leverschade te voorkómen, vóór de behandeling én gedurende de eerste 18 maanden maandelijks de levertransaminasen en het totaal bilirubine; daarna eens in de drie maanden. Controleer gelijktijdig op tekenen van leverletsel (zoals klachten van de rechterbovenbuik, icterus, donkere urine, misselijkheid, braken, anorexie, vermoeidheid, koorts, huiduitslag, jeuk); wees extra voorzichtig bij een creatinineklaring < 20 ml/min; de kans op hepatotoxiciteit is groter. Bij het voor het eerst optreden van symptomen of afwijkingen van de leverenzymwaarden tolvaptan tijdelijk staken en de testen binnen 48–72 uur herhalen (ook alkalisch fosfatase includeren in het testpanel); als de waarden stabiliseren of dalen (< 3× ULN) kan tolvaptan worden hervat met dezelfde óf lagere dosis en frequentere controle. Bij de volgende enzymwaarden de behandeling definitief staken (of niet starten): ALAT óf ASAT > 8× ULN; ALAT óf ASAT > 5× ULN gedurende > 2 w.; ALAT óf ASAT > 3× ULN én totaal bilirubine > 2× ULN óf INR > 1,5; ALAT óf ASAT > 3× ULN met aanhoudende symptomen van leverletsel. De eerste tekenen van hepatocellulair letsel (met ALAT > 3× ULN) treden doorgaans binnen 3–14 maanden na het instellen van de behandeling op. De stijging van de ALAT waarde is reversibel; herstel is er doorgaans binnen één tot vier maanden na het staken van het gebruik.

Controleer vóór, tijdens en ná de behandeling op (symptomen van) verstoorde elektrolyten- en vochtbalans, en het serumcreatinine. Corrigeer elektrolytstoornissen vóór aanvang van de behandeling, met name die van het natrium (aanvang bij bestaande hypernatriëmie is gecontra-indiceerd). Tijdens langdurige behandeling de elektrolyten ten minste eenmaal in de 3 maanden controleren. Monitor het lichaamsgewicht om dehydratie te signaleren. Wees extra voorzichtig bij braken en/of diarree. Bij tekenen van dehydratie zorgen voor meer vochtinname en/of de dosis verlagen of de therapie onderbreken.

Om acute urineretentie te voorkómen bij patiënten met prostaathypertrofie of mictiestoornissen de urinelozing op valide wijze garanderen.

Tijdens de behandeling periodiek, naast de natriumconcentratie in het serum, óók osmolaliteit in plasma en urine bepalen. Door effecten op osmolaliteit kan reversibele stijging van het urinezuurgehalte optreden, eventueel met het optreden van jicht. Controleer vóór én op indicatie tijdens de behandeling, het urinezuurgehalte.

Omdat tolvaptan hyperglykemie kan veroorzaken, (onvoldoende ingestelde) diabetespatiënten extra controleren.

Er is relatief weinig ervaring met gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); de blootstelling aan tolvaptan is driemaal verhoogd.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen of bij een leeftijd > 55 jaar zijn onvoldoende onderzocht. Er zijn relatief weinig gegevens bij een chronische nieraandoening in laat stadium 4 (creatinineklaring < 25 ml/min/1,73 m²) en geen gegevens bij een chronische nieraandoening in stadium 5 (incl. patiënten die al dialyse ondergaan); staak de behandeling als progressie van nierinsufficiëntie optreedt tot in stadium 5.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tolvaptan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Vasopressine-antagonist. Tolvaptan blokkeert specifiek de binding van argininevasopressine (AVP) aan de V₂-receptoren van de distale delen van het nefron. Bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte veroorzaakt tolvaptan een vermindering in toename van het totale niervolume en minder achteruitgang van de nierfunctie; tevens vermindert het nierpijn.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tolvaptan hoort bij de groep vasopressine-antagonisten.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• vasopressine-antagonisten

Indicaties

• chronische nierschade

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten