Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Trecondi XGVS Pharmanovia Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Poeder voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1000 mg, 5000 mg
Bevat na reconstitutie 50 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Busulfan XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 6 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 10 ml
Myleran XGVS Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 2 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor informatie over allogene stamceltransplantatie: vademecum hematologie.
Advies
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2018).
Voor de plaats van busulfan bij stamceltransplantatie: zie Vademecum Hematologie.
Indicaties
Als onderdeel van een conditioneringsbehandeling voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) bij volwassenen en kinderen ≥ 1 maand met maligne of niet-maligne aandoeningen. Geef in combinatie met fludarabine, met of zonder thiotepa.
Indicaties
Tablet:
- Palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie (zonder blastenformatie).
- Myelofibrose met ernstige hypermetabole symptomen, met hepatomegalie na splenectomie of met symptomatische trombocytose.
- Essentiële trombocytemie en polycytemia vera, als tweedelijnsbehandeling.
- Voorbereiding op een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) als onderdeel van een hooggedoseerde chemotherapie (meestal in combinatie met cyclofosfamide).
Infusievloeistof:
- Voorbereiding op een conventionele hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT):
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) bij volwassenen als deze combinatie de beste optie is;
- busulfan gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) bij kinderen.
- Voorbereiding op een hematopoëtische stamceltransplantatie bij volwassenen die in aanmerking komen voor een verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime. Hierbij wordt busulfan gevolgd door fludarabine.
Doseringen
AlloHSCT bij volwassen met een maligne aandoening
Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine.
Treosulfan: 10 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v. -infusie gedurende 2 uur, op dag –4 tot en met –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30 g/m².
Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag –6 tot en met –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag –4 tot en met –2 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig.
AlloHSCT bij volwassenen met een niet-maligne aandoening
Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met of zonder thiotepa.
Treosulfan: 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag –6 tot en met –4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.
Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag –7 tot en met –3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag –6 tot en met –4 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.
Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0). Zie voor meer informatie thiotepa.
AlloHSCT bij kinderen ≥ 1 maand met maligne of niet-maligne aandoening
Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met of zonder thiotepa
Treosulfan: 10 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak < 0,4 m²), 12 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak ≥ 0,4 - < 0,9 m²) of 14,0 g/m² per dag (bij lichaamsoppervlak >0,9 m²) als i.v.-infusie gedurende 2 uur, op dag –6 tot en met –4 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 30–42 g/m². Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met óf zonder thiotepa.
Fludarabine: 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag via i.v.-infusie gedurende 0,5 uur, op dag –7 tot en met –3 voorafgaand aan HSCT (dag 0); totale cumulatieve dosis is 150 mg/m². Op dag –6 tot en met –4 treosulfan vóór fludarabine toedienen. Zie voor meer informatie fludarabine.
Thiotepa: 5 mg/kg 2×/dag als i.v.-infusie gedurende 2–4 uur op dag –2 voorafgaand aan HSCT (dag 0). Zie voor meer informatie thiotepa.
Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nier- of leverfunctie is treosulfan gecontra-indiceerd.
Toediening: als intraveneuze infusie gedurende twee uur.
Doseringen
Geef vooral bij de parenterale toediening als premedicatie anti-emetica en verder middelen tegen epileptische aanvallen, zoals fenytoïne of benzodiazepinen, van 12 uur voor de eerste dosis tot 24 na de laatste dosis busulfan. Ter preventie van uraatnefropathie vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, gebruik van allopurinol of febuxostat en alkaliseren van de urine.
Chronische myeloïde leukemie in de chronische fase:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal ca. 0,06 mg/kg lichaamsgewicht/dag (afgerond op een heel aantal tabletten) in 1 gift. Aanvankelijk max. 4 mg/dag. Op geleide van de respons na 3 weken eventueel verhogen. De inductiebehandeling onderbreken indien het aantal leukocyten is gedaald tot 15–25 × 10 9/l (gewoonlijk na 12–20 weken). Verdere daling van het leukocytenaantal kan optreden in de hierop volgende 2 weken. Voortgezette inductiedosis na dit punt of een daling van het trombocytenaantal < 100 × 10 9 gaat gepaard met een grote kans op langdurige, mogelijk irreversibele, beenmergaplasie.
Onderhoudsbehandeling: individueel, gebruikelijk is oraal 0,5–2 mg/dag in 1 gift, maar de individuele behoefte kan veel minder zijn. De tablet niet breken, maar bij een dosering lager dan 2 mg/dag therapievrije dagen inlassen. Het doel is een aantal leukocyten van 10–15 × 10 9/l te handhaven. In combinatie met andere cytotoxische middelen lagere doses gebruiken.
Myelofibrose:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag onder strikte controle van het bloedbeeld; niet toedienen bij leukopenie of trombocytopenie.
Essentiële trombocytemie:
Volwassenen:
Oraal 2–4 mg/dag. De behandeling onderbreken wanneer het aantal trombocyten < 500 × 10 9/l is of het aantal leukocyten < 5 × 10 9/l.
Polycythaemia vera:
Volwassenen:
Inductiebehandeling: oraal 4–6 mg/dag gedurende 4–6 weken onder strikte controle van het bloedbeeld, in het bijzonder van de trombocytenaantallen. Bij een terugval opnieuw behandelen of een onderhoudsdosering instellen met 2–3 mg/dag. Indien de polycytemie voornamelijk onder controle wordt gebracht met behulp van aderlating, kunnen kortdurende behandelingen met busulfan worden gegeven om het aantal trombocyten onder controle te houden.
Voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie:
Volwassenen en kinderen:
Oraal of i.v.: zie voor de doseringschema's bij de voorbereiding op hemopoëtische stamceltransplantatie (conventioneel of verminderde intensiteit conditionering regime) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Overweeg bij obese patiënten de dosis aan te passen aan het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht. Gebruik bij kinderen met een BMI > 30 wordt afgeraden.
Toediening: tabletten niet breken; indien een lagere sterkte tablet nodig is, de toedieningsfrequentie verlagen (naar bv. 1 tablet om de dag). Het concentraat voor infusie verdunnen tot een eindconcentratie van ca. 0,5 mg/ml. Het infuus toedienen via een centraalveneuze katheter, afhankelijk van de indicatie met een inlooptijd van 1–2 uur.
Bijwerkingen
Voorbereiding op hematopoëtische stamceltransplantatie, in combinatie met fludarabine:
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, buikpijn, mucositis, stomatitis, diarree. Vermoeidheid, asthenie, lethargie. Verhoogd bilirubine, beenmergdepressie incl. pancytopenie, febriele neutropenie.
Vaak (1-10%): hartaritmieën (bv. artriumfibrillatie, sinusaritmie). Hypertensie, hypotensie, bloedneus, overmatig blozen. Infecties (bacterieel, viraal, fungaal), sepsis. Hoofdpijn. Dyspneu. Gastritis, dyspepsie, obstipatie, dysfagie, orale pijn, oesofageale of gastro-intestinale pijn,. Maculopapuleuze huiduitslag, purpura, erytheem, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, jeuk, alopecia. Acute nierschade, hematurie. Slapeloosheid. Koorts, koude rillingen, oedeem. Hoofdpijn, duizeligheid. Pijn in de ledematen, rugpijn, botpijn, artralgie. Verminderde eetlust, gewichtsverandering. Allergische reactie. Verhoogde waarden van ALAT, ASAT, γ-GT, C-reactieve proteïne. Bij kinderen tevens exfoliatieve dermatitis.
Soms (0,1-1%): hematoom. Pneumonitis, pleurale effusie, farynxontsteking, strottenhoofdontsteking, pijn in het strottenhoofd, hik. Mondbloeding, abdominale distensie, droge mond. Erythema multiforme, acneïforme dermatitis, huiduitslag, droge huid, vertigo. Verwardheid. Myalgie. Perifere neuropathie. Veno-occlusieve leverziekte, hepatotoxiciteit. Niet-cardiale pijn op de borst. Hyperglykemie, hypoglykemie, gestoorde glucosetolerantie. Verhoogde waarden van alkalische fosfatase (AF)
Verder zijn gemeld: hartstilstand, hartfalen, myocardinfarct, pericardeffusie. Embolie, bloeding. Septische shock. Encefalopathie, intracraniële bloeding, extrapiramidale symptomen, syncope, paresthesie. Agitatie. Hypoxie, dysfonie, keelpijn, hoesten. Gastro-intestinale bloeding, neutropene colitis, oesofagitis, anale ontsteking. Nierfalen, cystitis, dysurie. Leverfalen, vergrote lever, leverpijn. Spierzwakte. Dermatitis, huidulcus, huidnecrose, geelbruine verkleuring van de huid. Droge ogen. Reactie op de injectieplaats. Secundaire maligniteiten. Acidose, elektrolytenevenwichtsstoornis. Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, lactaatdehydrogenase (LDH). Bij kinderen tevens capillairleksyndroom, convulsies, gingivale pijn, bulleuze dermatitis, luierdermatitis, conjunctivale bloeding, scrotaal erytheem, gezichtsoedeem, alkalose, hypomagnesiëmie.
Bijwerkingen
Het bijwerkingenprofiel en de frequenties van bijwerkingen kunnen verschillen naargelang de gebruikte dosering en toegevoegde oncologische medicatie. Meer details hierover zijn te vinden in de officiële productinformatie CBG/EMA, paragraaf 4.8.
Zeer vaak (> 10%): virale infectie (waaronder rinitis, faryngitis), bacteriële infectie, CMV- of EBV-reactivatie. Allergische reactie. Anorexia. Angst, depressie, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid. Tachycardie, hypertensie, hypotensie, trombose, vasodilatatie. Dyspneu, hoest, epistaxis, hikken, neusbloeding. Stomatitis, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie, ascites. Hepatomegalie, geelzucht. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Spierpijn, rugpijn, artralgie. Dysurie, oligurie, hemorragische cystitis. Asthenie, koude rillingen, koorts, pijn (aan de borst), oedeem, pijn of ontsteking op de plaats van de infusie, slijmvliesontsteking. Gewichtstoename. Anemie, (febriele) neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Verhoogde waarden van: creatinine, transaminasen, bilirubine, γ-GT en alkalische fosfatase. Stoornis in de elektrolytenhuishouding, hypoalbuminemie, hyperglykemie.
Vaak (1-10%): invasieve schimmelinfectie. Aritmie, atriumfibrilleren, cardiomegalie, pericardiale effusie, pericarditis, verminderde ejectiefractie. Hyperventilatie, alveolaire bloeding, astma, atelectase, pleurale effusie, pneumonie. Hematemese, ileus, oesofagitis. Veno-occlusieve leveraandoening (HVOD; vaker bij kinderen en vaker bij eerdere bestraling of een eerdere stamceltransplantatie). Verwardheid. Huidschilfering, erytheem, pigmentatiestoornis. Hematurie, matige nierinsufficiëntie, verhoogde serumconcentratie van ureum.
Soms (0,1-1%): hypoxie. Epileptische aanvallen, encefalopathie, cerebrale bloeding. Ventriculaire extrasystolen, bradycardie, trombose in de dijbeenslagader, capillaire-leksyndroom. Delier, nervositeit, hallucinaties, agitatie. Bloeding van het maag-darmstelsel.
Verder zijn gemeld: trombotische microangiopathie. ARDS met respiratoir falen. Sepsis, hersenabces, cellulitis. Secundaire maligniteiten. Myasthenia gravis. Dunner worden van de cornea, ooglensafwijking o.a. cataract. Voortijdige menopauze, ovariumfalen. Hypoplasie van de tanden. Verhoogd LDH in bloed, hyperurikemie.
Interacties
Vaccinatie met levende vaccins is gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infectie bij alloHSCT. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
Vermijd gelijktijdig gebruik met substraten van CYP3A4 of CYP2C19 met een smalle therapeutische breedte (bv. digoxine). Op basis van in vitro onderzoek is treosulfan een zwakke tot matige remmer van CYP3A4 en een zwakke remmer van CYP2C19.
Om de kans op interacties in het algemeen zo klein mogelijk te houden, adviseert de fabrikant om alle gelijktijdig gebruikte middelen 2 uur vóór of 8 uur na de infusie van treosulfan toe te dienen.
Interacties
Itraconazol en metronidazol kunnen de uitscheiding van busulfan in klinisch belangrijke mate verminderen; gelijktijdig gebruik wordt ontraden, indien dit niet mogelijk is dan vaker het bloedbeeld controleren. Met fluconazol is deze interactie niet waargenomen. Een verminderde klaring van busulfan treedt mogelijk ook op bij comedicatie met paracetamol, indien gelijktijdig of voorafgaand (< 72 uur) aan busulfan toegevoegd; paracetamol vermindert de glutathionspiegel in bloed en weefsels (zie ook de rubriek Kinetische gegevens).
Deferasirox kan de blootstelling aan busulfan verhogen. Controleer bij (onlangs) gebruik van deferasirox de plasmaspiegel van busulfan regelmatig en pas zo nodig de dosis aan.
Bij combinatie met hoge doses cyclofosfamide, de eerste dosis cyclofosfamide ≥ 24 uur na laatste toediening busulfan toedienen zodat er minder kans is op ernstige bijwerkingen, zoals afsluiting van de leverader (HVOD). Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Indien anesthesie moet worden toegepast bij patiënten met mogelijke pulmonale toxiciteit de concentratie ingeademende medicinale zuurstof zo laag mogelijk houden; na de operatieve ingreep de ademhalingsfunctie nauwgezet volgen.
Vaccinatie met levende vaccins vermijden bij patiënten met verlaagde immunocompetentie.
Bij combinatie met tioguanine kunnen nodulaire regeneratieve hyperplasie van de lever, portale hypertensie en/of oesofagusvarices ontstaan.
Fenytoïne kan op theoretische gronden, in combinatie met hoge doses oraal toegediend busulfan, door inductie van glutathion-S-transferase leiden tot afname van het myeloablatief effect; bij i.v. toegediend busulfan is hiervoor echter geen bewijs gevonden.
Indien mogelijk busulfan niet geven in combinatie met óf kort na radiotherapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd bij de toepassing voorbereiding alloHSCT, bij de toepassing ovariumcarcinoom de voordelen en risico's van de therapie afwegen .
Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat treosulfan tot irreversibele verminderde fertiliteit kan leiden. Bij premenopauzale vrouwen kan treosulfan leiden tot ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Wel is aangetoond dat busulfan bij de mens chromosoomafwijkingen kan veroorzaken. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen skeletspieren en ledematen, onvruchtbaarheid door ontbreken van kiemcellen in testes en ovaria).
Farmacologisch effect: Verminderde groei na toediening in het 3e trimester.
Advies: Gebruik van de tablet ontraden, met name in het 1e trimester. Gebruik van de infusievloeistof is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Busulfan en dimethylacetamide kunnen schadelijk zijn voor de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Raad een vruchtbare man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele onvruchtbaarheid.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik ontraden bij de toepassing voorbereiding alloHSCT, gebruik is gecontra-indiceerd bij de toepassing ovariumcarcinoom.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Een carcinogene werking bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- actieve infectieziekte die niet onder controle is;
- ernstige verminderde nier- of leverfunctie;
- ernstige hart- of longfunctiestoornis;
- Fanconi-anemie en andere stoornissen in het DNA-herstel.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Contra-indicaties
Zie rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige beenmergsuppressie met pancytopenie is bij toepassing als conditioneringsbehandeling voor alloHSCT het gewenste therapeutische effect. Controleer regelmatig het bloedbeeld totdat het hematopoëtische systeem is hersteld. Overweeg bij ernstige neutropenie profylactische behandeling van (bacteriële, virale of fungale) infectie. De mediane duur van de neutropene periode bedraagt 14–18 dagen bij volwassenen en 20–22 dagen bij kinderen.
Orale mucositis, waaronder zeer ernstige gevallen, komt zeer vaak voor. Neem maatregelen om de ernst en duur van mucositis te beperken (bv. gebruik van topische antimicrobiële middelen, mucosaprotectiva, ijs en een goede mondhygiëne).
Vanwege een toegenomen kans op convulsies, zuigelingen ≤ 4 maanden met primaire immunodeficiëntie op tekenen van neurologische bijwerkingen controleren.
Luierdermatitis kan optreden bij jonge kinderen, als gevolg van uitscheiding van treosulfan in de urine. Verschoon de luier regelmatig tijdens de eerste 6–8 uur na elke toediening.
Voorzichtig injecteren om extravasatie met plaatselijk pijn en weefselbeschadiging te voorkomen. Bij optreden van extravasatie algemene veiligheidsmaatregelen treffen.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen , zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: bij de palliatieve behandeling van de chronische fase van chronische myeloïde leukemie is busulfan niet werkzaam zodra blastentransformatie heeft plaatsgevonden. Bij kinderen met Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) kan busulfan worden gebruikt, Ph- CML bij kinderen reageert echter slecht op behandeling met busulfan.
Busulfan niet geven in combinatie met of kort na radiotherapie.
Het complete bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming, die ook na staken van de therapie nog kan optreden. Gedurende de inductiefase bij CML de toediening onderbreken, wanneer het aantal leukocyten is gezakt tot 15–25 × 109/l of eerder wanneer het aantal trombocyten < 100 × 109/l wordt en het bloedbeeld ten minste wekelijks controleren. De dosis niet eerder verhogen dan wanneer na 3 weken onvoldoende respons is verkregen. Gedurende onderhoudsbehandeling van CML is het doel om het aantal leukocyten tussen 10–15 × 109/l te handhaven, waarbij minstens iedere 4 weken het bloedbeeld wordt gecontroleerd.
Overige controles: er zijn geen gegevens over het gebruik bij verminderde leverfunctie. Bij verminderde leverfunctie regelmatig leverfunctietesten uitvoeren om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te constateren; na een stamceltransplantatie óók gedurende 28 dagen na de transplantatie. Controleer regelmatig de hartfunctie (zowel een ECG (voor de ritmestoornissen) als echografie (verminderde ejectiefractie, cardiomegalie, pericardiale effusie/harttamponade) en overweeg regelmatige controle van de nierfunctie.
Longtoxiciteit: het toxische effect van andere cytotoxische stoffen op de longen of van eerdere bestraling van het mediastinum kan additief zijn; bij optreden van longtoxiciteit de toediening staken. Toediening van melfalan binnen 24 uur na busulfan vergroot de kans op longtoxiciteit. Zie ook de rubriek Interacties.
Hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) is een ernstige complicatie die kan optreden tijdens gebruik van busulfan. Bij een stamcelceltransplantatie of bij radiotherapie (sterker of gelijk aan drie cycli chemotherapie) in de geschiedenis is er meer kans op deze complicatie.
Carcinogeniteit: busulfan wordt als carcinogeen geclassificeerd, Het gebruik van busulfan wordt in verband gebracht met het ontstaan van leukemie en een aantal maligne solide tumoren. Verder is na langdurige behandeling uitgebreide epitheliale dysplasie gemeld, soms lijkend op premaligne laesies. Wees daarom terughoudend met busulfan bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose, met name bij jongere of asymptomatische patiënten.
Tevens zijn chromosoomafwijkingen gemeld. Busulfan interfereert met oögenese en spermatogenese en kan bij beide geslachten steriliteit veroorzaken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met treosulfan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Sterke myeloablatie en pancytopenie, ook effecten op het centrale zenuwstelsel, lever, longen en maag-darmkanaal. Van de hulpstof dimethylacetamide (DMA): effecten op het centrale zenuwstelsel, hepatotoxiciteit.
Therapie
Er is geen specifiek antidotum, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Case reports melden de mogelijkheid van dialyseren. Ook tegen de hulpstof DMA is geen specifiek antidotum.
Voor meer informatie over een vergiftiging met busulfan neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bifunctioneel alkylerend middel. Treosulfan is een prodrug, die in het lichaam spontaan wordt omgezet in o.a. een werkzaam mono-epoxide. Hecht zich met instabiele, reactieve alkylgroepen aan de basen in het DNA, waardoor kruisverbindingen worden gevormd binnen en tussen de DNA-ketens. Deze kruisverbindingen zijn verantwoordelijk voor de stamceldepletie en anti-neoplastische effecten.
Kinetische gegevens
| V d | ca. 0,3–0,4 l/kg. |
| Overig | de penetratie in de bloed-hersenbarrière is beperkt. |
| Metabolisering | wordt in het lichaam spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een farmacologisch actieve mono-epoxide (S,S-EBDM) en een di-epoxide (S,S-DEB). |
| Eliminatie | 25–40% onveranderd met de urine binnen 24 uur, waarvan 90% binnen de eerste 6 uur. |
| T 1/2el | ca. 2 uur; bij kinderen 1,3–1,6 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Alkylerend oncolyticum. In waterige media ontstaan door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen, die het DNA kunnen alkyleren met als gevolg een cytotoxisch effect. Het selectieve effect van busulfan op de granulocytopoëse bij chronische myeloïde leukemie is niet volledig begrepen.
Kinetische gegevens
| F | oraal zeer variabel, bij volwassenen 47–100% en bij kinderen grotere spreiding, vanaf 22% |
| V d | ca. 0,6 l/kg, > 1 l/kg bij kinderen. |
| Overig | bij hogere doses is de concentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma. Deels irreversibele binding aan bloedcellen en plasma-eiwitten, respectievelijk ca. 47 en 32%. |
| Metabolisering | via een reactie met glutathion in de lever tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, 1–2% onveranderd. Met de feces verwaarloosbaar. Mogelijk is er vanwege de irreversibele proteïnebinding sprake van lang in het lichaam achterblijvende metabolieten. Er is gemeld dat busulfan gedialyseerd kan worden. |
| T 1/2el | 2–3 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
treosulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- busulfan (L01AB01) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
Groepsinformatie
busulfan hoort bij de groep alkylerende middelen.
- bendamustine (L01AA09) Vergelijk
- carmustine (L01AD01) Vergelijk
- chloorambucil (L01AA02) Vergelijk
- chloormethine (L01AA05) Vergelijk
- cyclofosfamide (L01AA01) Vergelijk
- dacarbazine (L01AX04) Vergelijk
- ifosfamide (L01AA06) Vergelijk
- melfalan (L01AA03) Vergelijk
- procarbazine (L01XB01) Vergelijk
- temozolomide (L01AX03) Vergelijk
- thiotepa (L01AC01) Vergelijk
- treosulfan (L01AB02) Vergelijk