verapamil/​trandolapril

Samenstelling

Advies

Bij hypertensie verlagen angiotensine I converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine receptor-blokkers (ARB’s), calciumantagonisten (dihydropyridinen), thiazidediuretica en β-blokkers de bloeddruk effectief en verminderen het tienjaarsrisico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Comorbiditeit en specifieke patiëntkarakteristieken bepalen welke groepen en welke middelen als eerste in aanmerking komen. Als één middel onvoldoende effectief is bij de aanbevolen dosering, is het toevoegen van een middel uit een andere groep effectiever dan het ophogen van de dosering; het risico op het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen wordt daarmee beperkt. Een vaste combinatie in de juiste dosisverhouding heeft om reden van therapietrouw de voorkeur.

Indicaties

• Hypertensie die is genormaliseerd door behandeling met verapamil en trandolapril in dezelfde doseringsverhouding.

Gerelateerde informatie

• primaire hypertensie

Doseringen

Toediening: De capsule in zijn geheel doorslikken met een glas water.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, (draai–)duizeligheid. Eerstegraads AV-blok. (Orthostatische) hypotensie, shock, blozen, opvliegers. Hoesten. Obstipatie.

Soms (0,1-1%): misselijkheid, buikpijn, diarree. Hartkloppingen, pijn op de borst. Huiduitslag, jeuk, gezichtsoedeem, toegenomen transpiratie. Polyurie. Tremor. Slaperigheid. Overgevoeligheid. Hyperlipidemie. Abnormale leverfunctie.

Zelden (0,01-0,1%): anorexie. Alopecia. Syncope. Herpes simplex. Hyperbilirubinemie. Hyperuremie.

Zeer zelden (< 0,01%): artralgie, spierpijn, spierzwakte. Moeheid, asthenie. Stijging van leverenzymwaarden, lipase, immunoglobulinen. Cholestasis, geelzucht, hepatitis. Pancreatitis, droge mond/keel, braken. Acuut nierfalen, verhoogd serumkalium. Angio-oedeem, erythema multiforme, urticaria, dermatitis, psoriasis, (perifeer) oedeem. Angina pectoris, atriumfibrilleren, bradycardie, tachycardie, hartfalen, hartstilstand, cerebrale bloeding. Bloeddrukschommelingen. Astma, bronchitis, dyspneu, neusverstopping. Leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie. Gynaecomastie. Erectiele disfunctie. Paresthesie, hyperesthesie, verminderd evenwicht, bewustzijnsverlies, smaakverandering. Nervositeit, angst, depressie, agressie, slapeloosheid. Visusstoornissen.

Verder zijn gemeld: bovenste luchtweginfectie, glossitis, urineweginfectie. Agranulocytose, verminderd hemoglobine of hematocriet, hemolytische anemie (bij glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie). Myocardinfarct, tweede en derdegraads AV-blok, sinusbradycardie, sinusarrest, asystolie, aritmie, ventriculaire tachycardie, myocardischemie, afwijkend ECG. Slaapstoornis, verminderd libido, hallucinaties, verwardheid. TIA, CVA. Myoclonus, migraine, extrapiramidale stoornis, tetraparese. Toegenomen eetlust, hyperkaliëmie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyponatriëmie, hyperurikemie, jicht, enzymafwijking. Blefaritis, conjunctivaal oedeem. Tinnitus. Hypertensie, angiopathie, stoornissen in de perifere circulatie, spataders. Bronchospasmen, epistaxis. Indigestie, gastritis, winderigheid, gingivahyperplasie (na langdurige behandeling, reversibel na stopzetten), haematemesis, ileus, intestinaal oedeem, glossitis. Cholestatische geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erytromelalgie, purpura, eczeem, acne, droge huid. Rugpijn, pijn in extremiteiten, botpijn, osteoartritis, spierspasmen, myasthenia gravis. Pollakisurie. Galactorroe. Koorts, malaise. Verhoogd creatine- en prolactinegehalte in het bloed.

In zeldzame gevallen zijn ACE-remmers in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische icterus en overgaat in fulminante hepatische necrose en (soms) overlijden.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Combinatie met middelen die cardiodepressief werken of de prikkelvorming of -geleiding remmen, zoals β-blokkers, anti-aritmica en inhalatie-anesthetica, kan leiden tot sterke AV-geleidingsstoornissen, hypotensie of hartfalen. Gelijktijdige i.v. toediening van β-blokkers is gecontra-indiceerd (uitzondering: intensivecare-afdeling). Combinatie met ivabradine is eveneens gecontra-indiceerd vanwege het additionele hartslagverlagende effect. Bij toevoeging aan (voorafgaande) therapie met een diureticum kan een versterkte hypotensieve reactie optreden.

Gelijktijdige behandeling met een ACE–remmer en een ARB vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie; een dubbele blokkade alleen toepassen onder supervisie van een gespecialiseerd arts bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropathie) bij wie de nierfunctie, bloeddruk en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) is het gebruik van trandolapril in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Gelijktijdige behandeling met sacubitril is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op angio-oedeem bij gelijktijdige remming van neprilysine en ACE; sacubitril/valsartan minimaal 36 uur ná inname van de laatste dosis van een ACE-remmer starten. Dit geldt ook andersom; na staken van de behandeling met sacubitril/valsartan, niet eerder dan 36 uur na de laatste dosering starten met een ACE-remmer.

Kaliumzouten, kaliumsparende diuretica, heparine en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. cotrimoxazol, tacrolimus, ciclosporine) versterken het effect op het serumkaliumgehalte en kunnen tot hyperkaliëmie leiden.

Combinatie met NSAID's (incl. COX-2 remmers en acetylsalicylzuur > 3 g/dag) vermindert het antihypertensieve effect en vergroot de kans op achteruitgang van de nierfunctie en hyperkaliëmie.

Combinatie van ACE-remmers met insuline en/of orale bloedglucoseverlagende middelen kan leiden tot een toegenomen bloedglucoseverlaging met het risico van hypoglykemie, vooral gedurende de eerste weken en bij een gestoorde nierfunctie.

Bij combinatie van verapamil met metformine kan de werkzaamheid van metformine verminderd worden, door remming van organische kationtransporter 1 (OCT1).

Bij combinatie van timolol oogdruppels met oraal verapamil is bij een patiënt met een 'wandering atrial pacemaker' asymptomatische bradycardie waargenomen (36 slagen/minuut).

Verapamil kan de plasmaconcentratie van geneesmiddelen die substraat zijn voor CYP1A, CYP2C, CYP3A of voor P-glycoproteïne verhogen (bv. buspiron, edoxaban, rivaroxaban, midazolam, imipramine, theofylline, kinidine, glibenclamide, propranolol, carbamazepine, sommige statinen (bv. atorvastatine, simvastatine), terazosine, ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus en doxorubicine), die van digoxine met 50–70% (zelfs soms > 100%) en die van ciclosporine met 200–400%. Bij combinatie met atorvastatine of simvastatine bij voorkeur het statine vervangen door een statine dat niet door CYP450-enzymen wordt gemetaboliseerd (bv. pravastatine). Colchicine is een substraat van zowel CYP3A4 als P–glycoproteïne; combinatie met verapamil wordt ontraden vanwege meer kans op een verhoogde colchicinespiegel. CYP3A4-remmers kunnen de plasmaconcentratie van verapamil verhogen (bv. azool–antimycotica, HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir), fluoxetine, sertraline, cimetidine, claritromycine, erytromycine, grapefruitsap), CYP3A4-induceerders kunnen deze verlagen (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid). Bij combinatie van verapamil met dabigatran (Pgp-substraat) kan de blootstelling aan dabigatran verhoogd worden; nauwkeurig controleren, met name op bloedingen, vooral bij een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis de dosering van dabigatran aanpassen, zie dabigatran#doseringen.

Het effect van spierrelaxantia kan worden versterkt.

Het effect van lithium kan zowel toe– als afnemen; indien combinatie met verapamil/trandolapril onvermijdelijk is, de lithiumspiegel regelmatiger controleren.

Er is meer kans op hematologische reacties bij combinatie met geneesmiddelen die een negatieve invloed hebben op het bloedbeeld (bv. allopurinol, immunosuppressiva waaronder corticosteroïden, cytostatica). De kans op een bloeding neemt toe bij combinatie met acetylsalicylzuur.

Bij combinatie met een mTOR-remmer (everolimus, (tem)sirolimus) en een ACE-remmer is er meer kans op angio-oedeem.

Combinatie van verapamil/trandolapril met dantroleen wordt ontraden.

Zwangerschap

Teratogenese: Trandolapril: Er is geen eenduidigheid over het risico op aangeboren afwijkingen na blootstelling aan ACE-remmers in het 1^e trimester, echter gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester is schadelijk, zich uitend in neonatale longhypoplasie, intra-uteriene groeivertraging, nierschade en afwijkingen aan schedel, aangezicht en ledematen. De kans op overlijden van de baby tijdens de zwangerschap of na de geboorte is verhoogd. Verapamil: Met name in het 1^e trimester zijn er onvoldoende gegevens.

Farmacologisch effect: Gebruik van ACE-remmers tijdens het 2^e en 3^e trimester kan leiden tot foetale en/of neonatale toxiciteit zoals hypotensie, gestoorde nierfunctie, nierfalen, oligohydramnion en hyperkaliëmie. Het is niet uit te sluiten dat verapamil foetale bradycardie en hypotensie kan veroorzaken in het 2^e en 3^e trimester. Voorts is weeënremming aan het eind van de zwangerschap mogelijk.

Advies: Ontraden tijdens het 1^e trimester, gecontra-indiceerd tijdens het 2^e en 3^e trimester.

Overige: Bij kinderwens en zwangerschap instellen op een alternatieve therapie; aangeraden wordt de patiënte bij het begin van de behandeling al hierop te wijzen. Als blootstelling vanaf het 2^e trimester heeft plaatsgevonden, een echoscopie verrichten van de nieren en schedel van de foetus. Pasgeborenen nauwkeurig controleren op hypotensie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend (trandolapril), ja in geringe hoeveelheden (verapamil).

Farmacologisch effect: Wegens het ontbreken van een 'first pass'-effect bij het kind is het theoretisch mogelijk dat door verapamil bij het kind lage bloeddruk, bradycardie en perifeer oedeem optreden. Gezien de geringe hoeveelheden in de moedermelk wordt een effect op het kind echter onwaarschijnlijk geacht.

Advies: Gebruik ontraden met name bij prematuren en neonaten.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• onbehandeld hartfalen;
• cardiogene shock;
• tweede- of derdegraads AV-blok zonder functionerende pacemaker;
• sino–atriaal blok;
• aorta–of mitralisstenose, hypertrofe obstructieve cardiomyopathie;
• sick-sinussyndroom zonder functionerende pacemaker;
• atriumfibrilleren/–flutter bij een atrioventriculaire nevenverbinding (zoals bij het Wolff-Parkinson-Whitesyndroom, Lown-Ganong-Levinesyndroom);
• gecompliceerd recent myocardinfarct;
• ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min), dialyse;
• primair aldosteronisme;
• levercirrose met ascites;
• angio-oedeem in de anamnese (al dan niet in verband met een ACE-remmer);
• overgevoeligheid voor een ACE–remmer in de anamnese.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Interacties en Waarschuwingen/voorzorgen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege het risico van een ernstige hypotensieve reactie is klinische instelling op ACE-remmers aangewezen bij ernstige volume- en/of zoutdepletie, ernstige renine-afhankelijke hypertensie, dialyse en indien een aanzienlijke bloeddrukdaling riskant is zoals bij ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Om de kans op een ernstige hypotensieve reactie te minimaliseren, een bestaande diuretische therapie bij voorkeur 2–3 dagen vóór instelling op een ACE-remmer staken. Hypotensie die tijdens anesthesie/operatie optreedt als gevolg van geblokkeerde angiotensine II-vorming kan worden gecorrigeerd door volumevergroting.

Voorzichtig toepassen bij eerstegraads AV-blok, bradycardie en bij aandoeningen waarbij de neuromusculaire transmissie is aangedaan (myasthenia gravis, Lambert–Eatonsyndroom, gevorderde Duchenne spierdystrofie).

Bij eerdere episoden van hartfalen moet de ejectiefractie vóór het begin van de behandeling > 35% zijn.

Er is meer kans op hyperkaliëmie bij een leeftijd > 70 jaar, diabetes mellitus, een gestoorde nierfunctie of plotseling verminderende nierfunctie, dehydratie, hypoaldosteronisme, metabole acidose, acuut hartfalen en cel-afbraak (ischemie, trauma, rabdomyolyse).

Met name bij een gestoorde nierfunctie rekening houden met (acute) achteruitgang van de nierfunctie en dan dient instelling op ACE-remmers klinisch te geschieden. Bij ouderen de nierfunctie aan het begin van de behandeling controleren; ook bij nierfunctiestoornissen de nierfunctie controleren.

Dit preparaat niet gebruiken bij een ernstig gestoorde leverfunctie en secundaire hypertensie (m.n. bij renovasculaire hypertensie), vanwege onvoldoende ervaring en omdat in geval van renovasculaire hypertensie en bilaterale stenose van de arteriae renales of bij unilaterale stenose bij slechts één functionerende nier (zoals na een niertransplantatie), er risico bestaat van acuut nierfalen.

Vanwege de kans op neutropenie de patiënt aanraden om gedurende de eerste drie maanden van de behandeling bij tekenen van infecties (keelpijn, koorts of algehele malaise) onmiddellijk de arts te waarschuwen. Wees extra voorzichtig bij collageen-vaatziekten of behandeling met immunosuppressiva of allopurinol met name als deze gepaard gaan met een verminderde nierfunctie; bij deze patiënten het bloedbeeld (m.n. het aantal leukocyten) controleren vanwege meer kans op neutropenie. Sommige van deze patiënten ontwikkelen ernstige infecties die niet op intensieve antibiotische behandeling reageerden.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken, indien de tong, glottis en/of larynx betrokken zijn, is er kans op luchtwegobstructie; overweeg zo snel mogelijk adrenaline (epinefrine) 0,3–0,5 mg i.m toe te dienen en/of neem maatregelen om de luchtweg vrij te houden. Ook bij alleen een zwelling van de tong (zonder ademnood) de patiënt langdurig observeren (minstens 12–24 uur) omdat de behandeling met antihistaminica en corticosteroïden niet altijd afdoende is.

Bij buikpijn intestinaal angio–oedeem overwegen.

Leverfalen: bij ontwikkeling van icterus of significante stijging van leverenzymwaarden, de behandeling staken.

Bij dialyse met 'high flux'-membranen en bij LDL-aferese via dextransulfaatabsorptie gelijktijdig gebruik van ACE-remmers vermijden vanwege de kans op anafylactoïde reacties; dit werd vermeden door de ACE-remmer tijdelijk te staken vóór iedere aferese.

Ook bij desensibilisatie voor dierlijke gifstoffen zijn levensbedreigende anafylactoïde reacties beschreven en is voorzichtigheid met ACE-remmers geboden; dit werd eveneens vermeden door de ACE-remmer tijdelijk te staken.

Verapamil/trandolapril is gecontra–indiceerd bij kinderen < 18 jaar.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen van Afrikaanse herkomst (sub-Sahara).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met verapamil/trandolapril contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een calciumantagonist met fenylalkylaminestructuur en een 'angiotensine converting enzyme'(ACE)-remmer. De capsule bevat een laag voor de gereguleerde afgifte van verapamil(hydrochloride) en een laag voor de directe afgifte van trandolapril. Bloeddrukverlagend effect: binnen 1 uur; werkingsduur: minimaal 24 uur.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

verapamil/trandolapril hoort bij de groep ACE-remmer met calciumantagonist.

• enalapril/lercanidipine (C09BB02) Vergelijk
• perindopril/amlodipine (C09BB04) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• ACE-remmer met calciumantagonist

Indicaties

• primaire hypertensie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten