voclosporine

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Lupkynis Bijlage 2 Aanvullende monitoring Otsuka Pharmaceutical Netherlands BV

Toedieningsvorm: capsule, zacht
Sterkte: 7,9 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij de behandeling van patiënten met actieve lupus nefritis van klasse III, IV of V (met inbegrip van gemengde klasse III/V en IV/V) bij wie de standaard eerstelijns immunosuppressieve behandeling onvoldoende effectief was heeft voclosporine als aanvulling op mycofenolaatmofetiel bevattende achtergrondbehandeling in combinatie met een corticosteroïd een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van tacrolimus en belimumab.

Aan de vergoeding van voclosporine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

ZIN-rapport 2024 voclosporine Lupkynis® bij lupus nefritis

Indicaties

Actieve lupus nefritis (LN) van klasse III, IV of V (incl. gemengde klasse III/V en IV/V) bij volwassenen in combinatie met mycofenolaatmofetil.

Doseringen

Bepaal voor start de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en vervolgens elke 2 weken in de eerste maand en daarna elke 4 weken.

Klap alles open Klap alles dicht

Lupus nefritis

Volwassenen

23,7 mg (3 capsules) 2×/dag met een tussentijd van 12 uur (ten minste 8 uur), in combinatie met mycofenolaatmofetil. Evalueer respons na minstens 24 weken.

Bij verlaging eGFR tijdens behandeling (2× gemeten eGFR < 60 ml/min/1,73m² binnen 48 uur): bij ≥ 30 % verlaging eGFR behandeling staken. Bij herstel hervatten met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag en bij goed verdragen, verhogen op basis van de nierfunctie. Bij 20–30% verlaging eGFR: 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Test opnieuw na 2 weken; wanneer de eGFR niet herstelt, de dosering verder verlagen naar 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag. Bij ≤ 20% verlaging van de eGFR is geen dosisaanpassing nodig. Overweeg voor patiënten die een dosisverlaging als gevolg van eGFR-afname hadden, de dosis te verhogen met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag voor elke meting van de eGFR die ≥ 80% van de baseline is; de aanvangsdosis niet overschrijden.

Gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmer: 15,8 mg (2 capsules) in de ochtend en 7,9 mg (1 capsule) in de avond.

Gemiste dosis: deze zo snel mogelijk binnen 4 uur innemen. Bij ≥ 4 uur de vergeten dosis niet meer innemen en de volgende normale dosis op het geplande tijdstip innemen.

Verminderde leverfunctie: bij licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9), starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Niet gebruiken bij ernstige verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde nierfunctie: zorgvuldig afwegen en monitoren; bij een baseline eGFR < 30 ml/min/1,73 m² starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Bij een baseline eGFR van 30–45 ml/min/1,73 m² is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Zie voor dosisaanpassing bij een eGFR-verlaging tijdens de behandeling de informatie hierboven.

Toediening

Heel innemen, met of zonder voedsel.
Geen grapefruit-/pompelmoessap gebruiken. Zie ook de rubriek Interacties.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie (bacterieel/viraal). Anemie. Hoofpijn. Hypertensie. Hoest. Diarree, buikpijn. Afname glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR).

Vaak (1-10%): griep, herpes zoster, gastro-enteritis, urineweginfectie. Hyperkaliëmie, verminderde eetlust. Insult, tremor. Misselijkheid, gingiva-hyperplasie, gingivitis, gingiva-bloeding, dyspepsie. Alopecia, hypertrichose, hirsutisme. Nierfunctiestoornis. Verlenging van het QT_c-interval.

Interacties

Voclosporine is substraat voor CYP3A4, en remt Pgp, OATP1B1 en OATP1B3.

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol) is gecontra-indiceerd vanwege een toename van de bloedspiegel. Bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmers (bv. verapamil, fluconazol, erytromycine, diltiazem, grapefruit/pompelmoessap) de dosering verlagen, zie de rubriek Dosering. Bij combinatie met een zwakke CYP3A4-remmer is geen dosisaanpassing noodzakelijk maar monitor extra de eGFR bij instelling van de zwakke CYP3A4-remmer.

Niet samen gebruiken met sterke en matige CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz) vanwege een afname van de bloedspiegel. Zwakke CYP3A4-inductoren kunnen ook leiden tot een verminderde blootstelling en mogelijk een verminderd effect, maar de klinische relevantie is niet bekend.

Voclosporine verhoogt de spiegel van P-glycoproteïne-substraten. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met Pgp-substraten, met name die met een smalle therapeutische index (bv. digoxine, dabigatran, fexofenadine).

Voclosporine is een OATP1B1-/OATP1B3- remmer en kan een toename in de concentratie van OATP1B1-/OATP1B3-substraten (bv. simvastatine, atorvastatine, pravastatine) veroorzaken. Controleer bij gelijktijdig gebruik regelmatig op bijwerkingen als myopathie en rabdomyolyse.

Voclosporine remt in vitro het borstkankerresistentieproteïne (BCRP). Een relevante remming van intestinaal BCRP kan niet uitgesloten worden en voclosporine kan de concentratie van deze substraten verhogen. Monitor het gebruik van BCRP-substraten waarbij kleine concentratieveranderingen kunnen leiden tot ernstige toxiciteit (bv. rosuvastatine) bij gelijktijdig gebruik met voclosporine.

Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging.

Levende verzwakte vaccins vermijden. Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie verminderen.

Sorbitol, in de capsules, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid:: Bij dieren werden veranderingen in het mannelijke voortplantingsstelsel in verband met voclosporine waargenomen.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate. In onderzoek bij 12 personen is de hoogste geschatte dosis die een zuigeling binnenkreeg 1,4% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers.

Waarschuwingen en voorzorgen

Het risico op lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid, is verhoogd bij het gebruik van immunosuppressiva. Adviseer patiënten om onbeschermde blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te vermijden of te beperken.

Controleer regelmatig en nauwlettend op infecties. De kans op infecties, waaronder opportunistische infecties die ernstig of fataal kunnen zijn, is verhoogd bij gebruik van immunosuppressiva, zoals voclosporine. Weeg bij een infectie voordelen van voortzetting van de behandeling af tegen het risico.

Monitor regelmatig de eGFR en pas zo nodig de dosis aan, zie ook de rubriek Dosering. Nefrotoxiciteit (acute verslechtering van de nierfunctie, eGFR-afname) kan optreden. In de eerste vier weken van behandeling zijn er eGFR-afnames waargenomen die vervolgens stabiliseren, ook bij voortzetting van de behandeling.

Overweeg bij 'Pure red cell aplasia' (PRCA) de behandeling te staken. PRCA is gemeld bij gebruik van een andere calcineurineremmer, in combinatie met risicofactoren voor PRCA (zoals een parvovirus B19-infectie, een primaire ziekte of gelijktijdige behandelingen geassocieerd met PRCA). Het mechanisme hierachter is niet opgehelderd.

Controleer regelmatig de kaliumspiegel. Hyperkaliëmie, die ernstig kan zijn en behandeling kan vereisen, is gemeld bij calcineurineremmers. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de kaliumspiegel kunnen verhogen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, ARB's), kan het risico op hyperkaliëmie verhogen.

Controleer de bloeddruk gedurende de eerste maand van de behandeling elke twee weken en daarna voor zover nodig. Hypertensie kan optreden of verergeren, vooral in de eerste maand van de behandeling. Bij een bloeddruk > 165/105 mmHg met symptomen van hypertensie, voclosporine stoppen en behandeling voor hypertensie instellen of aanpassen. Bij een systolische bloeddruk van 130–165 mmHg en een diastolische bloeddruk van 80–105 mmHg antihypertensieve behandeling instellen/aanpassen.

Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging. Het risico op 'torsade de pointes' en/of plotseling overlijden bij gebruik van QT-verlengende middelen kan verhoogd worden door o.a. bradycardie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QT_c-interval verlengen en de aanwezigheid van aangeboren verlenging van het QT-interval.

Het risico op neurotoxiciteit is verhoogd bij immunosuppressieve therapieën. Controleer regelmatig op nieuwe of verergerde neurologische symptomen, waaronder insulten, tremor of klachten en verschijnselen die wijzen op posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Overweeg bij optreden van deze symptomen de dosis te verlagen of de behandeling te stoppen.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 5 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het wordt niet gebruikt voor lupus nefritis bij kinderen < 5 jaar.

Ouderen: er zijn beperkte gegevens bij leeftijd > 65 jaar en geen gegevens bij leeftijd > 75 jaar; niet gebruiken bij > 75 jaar.

Overdosering

Symptomen

O.a. tremor en tachycardie.

Therapie

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met voclosporine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Voclosporine is een calcineurineremmer die calcineurine op een dosisafhankelijke manier remt. Calcineurine is nodig voor de inductie van lymfokineproductie door en proliferatie van T-cellen. De immunosuppressieve activiteit leidt tot remming van de lymfocytenproliferatie, cytokinenproductie door T-cellen en expressie van T-cel-activerende oppervlakte-antigenen.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 1,5 uur (0,75–2 uur). De 'steady state'- concentratie na ca. 6 dagen.
V _d	ca. 30,8 l/kg.
Overig	verdeelt zich uitgebreid in rode bloedcellen; de distributie tussen volbloed en plasma is concentratie- en temperatuurafhankelijk.
Eiwitbinding	97%.
Metabolisering	hoofdzakelijk via CYP3A4 tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	92,7 % via feces (waarvan 5% onveranderd) en 2,1% via urine (waarvan 0,25% onveranderd)
T _1/2el	ca. 30 uur (24,9–36,5 uur).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd