Samenstelling

Samenstelling

Advies

Bij Candidiasis is voriconazol therapeutisch gelijk aan fluconazol. Fluconazol heeft de voorkeur op basis van ervaring en prijs. De toepassing van voriconazol dient te worden beperkt tot bij fluconazol-resistente stammen (bv. C. krusei).

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerkingen en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

Verder kan voriconazol worden toegepast bij zeldzaam voorkomende infecties met Scedosporium- en Fusarium-species.

Advies

Bij de primaire behandeling van invasieve aspergillose met voor azolen gevoelige stammen is voriconazol of isavuconazol eerste keus. Isavuconazol geeft mogelijk minder bijwerking en interacties, maar de ervaring met isavuconazol is nog beperkt. Isavuconazol kan als alternatief dienen als niet met voriconazol behandeld kan worden vanwege contra-indicaties of intolerantie.

De standaardbehandeling van mucormycose is het gebruik van liposomaal amfotericine B (ten minste 5 mg/kg) in combinatie met chirurgisch debridement en correctie van onderliggende risicofactoren (bv. immuunsuppressie, ketoacidose). Als de behandeling faalt of de patiënt niet met liposomaal amfotericine B behandeld kan worden vanwege intolerantie, kan behandeling met posaconazol (offlabel) of isavuconazol worden overwogen.

• ZIN-rapport 2018 isavuconazol Cresemba® invasieve aspergillose bij volwassenen
• ZIN-rapport 2018 isavuconazol Cresemba® mucormycose bij volwassen patiënten indien amfotericine B behandeling niet geschikt is

Indicaties

Behandeling

• Bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar van progressieve, mogelijk levensbedreigende:
  • invasieve aspergillose;
  • candidemie bij niet-neutropenische patiënten;
  • fluconazol-resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei);
  • ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Fusarium spp.

Profylaxe

• van invasieve schimmelinfecties bij hoogrisico-ontvangers (volwassenen of kinderen ≥ 2 jaar) van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

Indicaties

Behandeling bij volwassenen van:

• invasieve aspergillose;
• mucormycose, indien amfotericine B niet geschikt is.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Voriconazol van tdm-monografie.org (van de NVZA).

Bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht starten met het intraveneuze schema en het orale schema alleen overwegen nadat significante klinische verbetering is opgetreden. Dan bij kinderen van 2–12 jaar de suspensie gebruiken, tenzij er sprake is van een voor de leeftijd zeer laag lichaamsgewicht of van malabsorptie; continueer in die gevallen intraveneuze toediening.

Schakel over van intraveneuze naar orale toedieningsvorm zodra dit mogelijk is. Bij overschakeling van intraveneuze naar orale toedieningsvorm bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar (12 t/m 14 jaar met ≥ 50 kg lichaamsgewicht; 15 t/m 17 jaar ongeacht het lichaamsgewicht) de aangegeven doseringen aanhouden; bij kinderen van 2–12 jaar en van 12 t/m 14 jaar met < 50 kg lichaamsgewicht is al rekening gehouden met het feit dat een 8 mg/kg i.v.-dosis een ca. 2× hogere blootstelling geeft dan een 9 mg/kg orale dosis.

Houd de behandelduur zo kort mogelijk, afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Alleen op strikte indicatie langer behandelen dan 180 dagen (6 mnd.); bij langdurige behandeling is er meer kans op o.a. plaveiselcelcarcinoom van de huid en op niet-infectieuze periostitis.

CYP2C19-polymorfisme: Pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Verminderde leverfunctie: Bij lichte tot matige levercirrose (Child–Pughscore 5–9) de onderhoudsdosis halveren. Het gebruik bij een ernstige chronische cirrose (Child-Pughscore ≥ 10) is niet onderzocht.

Verminderde nierfunctie: Het is niet nodig de dosis aan te passen bij een lichte tot ernstig verminderde nierfunctie. Vanwege accumulatie van de hulpstof SBECD bij een creatinineklaring van < 50 ml/min wordt het gebruik van de infusievloeistof die deze hulpstof bevat niet aangeraden als dit vermijdbaar is. Controleer bij noodzakelijk gebruik van de infusievloeistof zorgvuldig de serumcreatininewaarde, en ga bij toename zo mogelijk over op oraal gebruik. Voriconazol wordt gedialyseerd; een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert echter niet genoeg voriconazol om een dosisaanpassing te rechtvaardigen.

Toediening

• Oraal: De tablet of suspensie minstens 1 uur voor of 1 uur na de maaltijd innemen. De suspensie vóór gebruik goed schudden (ca. 10 s).
• Intraveneus: De i.v.-infusie gedurende 1–3 uur toedienen; infusiesnelheid max. 3 mg/kg lichaamsgewicht per uur. Niet met andere intraveneuze geneesmiddelen mengen die via dezelfde infuuslijn/canule worden geïnfundeerd. Niet gelijk toedienen met bloedproducten of geconcentreerde elektrolytoplossingen, zelfs niet via een andere infuuslijn.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Isavuconazol van tdm-monografie.org.

De capsule en infusieoplossing zijn bio-equivalent; de doseringen zijn hetzelfde.

Toediening

• Intraveneus: Het poeder reconstitueren en verder verdunnen tot een concentratie van ca. 0,8 mg/ml isavuconazol. Vanwege de kans op infusiegerelateerde bijwerkingen de infusie toedienen gedurende ten minste 60 minuten via een steriel inlinefilter met een poriegrootte van 0,2–1,2 micrometer.
• Oraal: De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C19-polymorfisme; bv. bij 15–20% van de Aziatische populatie verloopt het metabolisme van voriconazol traag. Van de blanke en negroïde populatie is 3–5% een zgn. poor metabolizer.

Zeer vaak (> 10%): (inspanningsgebonden) dyspneu. Koorts. Reversibele visusstoornissen (ca. 30%, incl. troebel zicht, chromatopsie (chloropsie, cyanopsie, xanthopsie), fotopsie, oscillopsie, halogezicht, kleurenblindheid, nachtblindheid, gezichtsvelduitval, mouches volantes, flikkerscotoom en fotofobie). Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn. Huiduitslag. Perifeer oedeem. Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH) en van bilirubine.

Vaak (1-10%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, supraventriculaire aritmie. 'Acute respiratory distress syndrome' (ARDS), longoedeem. (Trombo)flebitis. Rillingen. Sinusitis. Cheilitis, gingivitis, dyspepsie, obstipatie. (Cholestatische) geelzucht, hepatitis (incl. toxische hepatitis, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit). Retinale bloeding. Duizeligheid, slaperigheid, tremor, paresthesie, hypertonie (incl. nekstijfheid en tetanie), syncope, convulsies. Hallucinaties, depressie, angst, agitatie, verwardheid, slapeloosheid. Pijn op de borst, rugpijn. Asthenie. Exfoliatieve dermatitis, maculo–papuleuze huiduitslag, aangezichtsoedeem (incl. lipoedeem, mondoedeem, peri-orbitaal oedeem), jeuk, erytheem, fotosensibilisatie (vooral bij langdurige behandeling), alopecia. Plaveiselcelcarcinoom (o.a. cutaan SCC in situ en morbus Bowen na langdurige behandeling met voriconazol). Periostitis, waaronder van niet-infectieuze aard. Acute nierinsufficiëntie, hematurie, verhoogde creatininewaarde in het bloed. Anemie, leukopenie, agranulocytose (incl. (febriele) neutropenie), trombocytopenie (incl. immuungemedieerde trombocytopenie; ITP), pancytopenie. Hypoglykemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie.

Soms (0,1-1%): ventrikelfibrilleren, (supra)ventriculaire tachycardie, ventriculaire extrasystolen, verlengd QT_c-interval. Ataxie, extrapiramidale stoornis (incl. acathisie en parkinsonisme), hypo-esthesie, perifere neuropathie, dysgeusie, hersenoedeem, encefalopathie (incl. hypoxisch-ischemische en metabole encefalopathie, excl. van hepatische origine). Papiloedeem, oogzenuwstoornis (incl. langdurige optische neuritis), oculogyre crisis, diplopie, scleritis, blefaritis. Oorsuizen, hypoacusie, vertigo. Gezwollen tong, glossitis, gastro-enteritis, duodenitis, pseudomembraneuze colitis. Leverfalen, hepatomegalie, cholecystitis, cholelithiase. Pancreatitis, peritonitis, lymfangitis. Artritis. Proteïnurie, nefritis, tubulusnecrose. Overgevoeligheid, allergische dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, urticaria, purpura, eczeem. Reactie op de infusieplaats. Griepachtige symptomen, lymfadenopathie. Bijnierschorsinsufficiëntie, hypothyroïdie. Eosinofilie, beenmergfalen. Verhoogde bloedwaarden van ureum, cholesterol.

Zelden (< 0,1%): volledig atrioventriculair blok, bundeltakblok, nodale aritmie, 'torsade de pointes'. Diffuse intravasale stolling. Anafylactoïde reactie, angio-oedeem, actinische keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, geneesmiddeleruptie, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), (verergering van) psoriasis. Nystagmus, Guillain-Barré-syndroom. Hepatische encefalopathie. Optische atrofie, corneatroebeling. Pseudoporfyrie, geneesmiddelovergevoeligheid. Hyperthyroïdie.

Verder zijn gemeld: cutane lupus erythematodes, efeliden, lentigo.

Bij kinderen is de incidentie van verhoogde transaminasewaarden hoger dan bij volwassenen, ook huidreacties, met name erytheem, komen mogelijk vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn vastgesteld bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties:

Vaak (1-10%): dyspneu, acuut respiratoir falen. Pijn op de borst. Hoofdpijn, slaperigheid, delier. Nierfalen. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Verminderde eetlust. Tromboflebitis. Huiduitslag, jeuk. Reactie op de infusieplaats. Hypokaliëmie, stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF, γ-GT, LDH en bilirubine).

Soms (0,1-1%): hypotensie, tachycardie, bradycardie, circulatoire collaps, atriumfibrilleren of -flutter, andere supraventriculaire tachycardie, (supra)ventriculaire extrasystole, palpitaties, verkort QT-interval. Bronchospasme, tachypneu, hemoptoë, epistaxis. Overgevoeligheid. Dyspepsie, obstipatie, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis. Convulsie, (pre)syncope, (draai)duizeligheid, paresthesie, perifere neuropathie, encefalopathie, smaakstoornis. Depressie, slapeloosheid. Dermatitis, geneesmiddeleneruptie, petechiën. Perifeer oedeem. Rugpijn. Malaise, asthenie. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Hypoglykemie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie.

Verder is gemeld: anafylactische reactie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Voriconazol is substraat voor én remmer van CYP3A4 (krachtige remming), CYP2C9 en CYP2C19. Gelijktijdig gebruik is daarom gecontra-indiceerd met:

• de CYP3A4-substraten ivabradine, kinidine en pimozide, vanwege QT_c-verlenging, en het in zeldzame gevallen optreden van 'torsade de pointes';
• rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid, vanwege klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
• hoge doses ritonavir (≥ 400 mg 2×/dag) of doses efavirenz van ≥ 400 mg 1×/dag, in verband met klinisch relevante afname van de voriconazolspiegel;
• ergot-alkaloïden (bv. ergotamine, methylergometrine), vanwege een verhoogde ergotaminespiegel met ergotisme;
• lurasidon, aangezien bij de verwachte significante toename van de blootstelling aan lurasidon de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bestaat;
• naloxegol, omdat de concentratie naloxegol naar verwachting significant zal stijgen;
• sirolimus, vanwege klinisch belangrijke stijging van de sirolimusspiegel;
• tolvaptan, vanwege waarschijnlijk significante stijging van de plasmaconcentratie van tolvaptan;
• venetoclax tijdens het instellen en de dosistitratiefase, vanwege een waarschijnlijk significante stijging van de venetoclaxspiegel en verhoogd risico op het tumorlysissyndroom.

Venetoclax tijdens de onderhoudsfase: de dosis altijd aanpassen bij combinatie met voriconazol, zie venetoclax#doseringen; controleer goed op tekenen van toxiciteit.

Overweeg dosisverlaging van de volgende middelen, omdat via remming van CYP3A4 (het remmend effect treedt direct in) de toxische grens eerder wordt bereikt van:

• sommige benzodiazepinen (zoals alprazolam en midazolam);
• sommige opiaten (alfentanil, fentanyl, sufentanil, methadon en oxycodon);
• sommige statinen (bv. atorvastatine, simvastatine);
• ivacaftor;
• vinca-alkaloïden;
• sommige HIV–NNRTI's;

Gelijktijdig gebruik met everolimus wordt niet aanbevolen vanwege een naar verwachting klinisch belangrijke stijging van de everolimusspiegel. Bij gebruik van ciclosporine of tacrolimus de dosis hiervan direct verlagen om nefrotoxiciteit te voorkómen; verlaag de dosis van ciclosporine met 50% en die van tacrolimus met 67%. Na het staken van voriconazol de spiegel van het immunosuppressivum nauwgezet volgen en de dosering zo nodig weer aanpassen. Van tyrosinekinaseremmers die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, ribociclib, sunitinib) kan naar verwachting de plasmaconcentratie stijgen. Een verlaging van de dosis van de tyrosinekinaseremmer en nauwlettende klinische controle wordt aanbevolen als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is.

Vermijd combinatie met rifabutine of fenytoïne vanwege inductie van CYP3A4 door deze stoffen; verhoog de dosering voriconazol als de combinatie noodzakelijk is; zie rubriek Doseringen. Controleer bij combinatie met rifabutine nauwgezet volledig bloedbeeld en op bijwerkingen door rifabutine zoals uveïtis. Controleer bij gebruik van fenytoïne de plasmaspiegel hiervan. Comedicatie met een lage dosering ritonavir (100 mg 2×/dag) alleen op strikte indicatie toepassen. Bij gelijktijdig gebruik met een lage dosering efavirenz de dosering van beide middelen aanpassen; zie rubriek Doseringen.

Flucloxacilline kan de plasmaconcentratie van voriconazol significant doen dalen. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, controleer de patiënt dan op eventueel verlies van de werkzaamheid van voriconazol, bv. door 'therapeutic drug monitoring'; TDM. Mogelijk moet de dosis voriconazol verhoogd worden.

Controleer op bijwerkingen van voriconazol als het volgend op fluconazol (ook een CYP3A4-, CYP2C9- én -2C19-remmer) wordt gebruikt.

Van sommige NSAID's (zoals diclofenac en ibuprofen) en van sulfonylureumderivaten (bv. tolbutamide) kan de plasmaspiegel stijgen door remming van CYP2C9 door voriconazol. Bij gebruik van vitamine K-antagonisten (ook CYP2C9-substraten) kan een toename van de INR optreden; pas de dosering van de VKA daar aan aan.

Van de protonpompremmers die substraat zijn voor CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol en pantoprazol) kunnen de plasmaspiegels stijgen. Halveer de dosering van omeprazol bij de start van voriconazol bij een al ingestelde dosis van omeprazol van ≥ 40 mg/dag.

Bij langdurig corticosteroïd-gebruik (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden) nauwlettend controleren op bijnierschorsdisfunctie, zowel tijdens, als na het staken van voriconazol.

Als gelijktijdige toediening met letermovir (CYP2C9- en -C19-inductor) niet kan worden vermeden, controleer dan op verminderde effectiviteit van voriconazol.

Wees voorzichtig met comedicatie die het QT–interval verlengt zoals:

• vlak na gebruik van enkele andere antimycotica (bv. fluconazol, posaconazol);
• amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol;
• domperidon;
• tricyclische antidepressiva (bv. amitriptyline, nortriptyline);
• sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, sertindol);
• methadon;
• fluorchinolonen (bv. levofloxacine, moxifloxacine), macroliden (bv. claritromycine, erytromycine);
• selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron).

Comedicatie met norethisteron/ethinylestradiol kan de blootstellingen aan deze stoffen en aan voriconazol doen toenemen; controleer op bijwerkingen van de orale anticonceptiva en van voriconazol.

Interacties

Isavuconazol wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5.

Gecontra-indiceerd is het gebruik met:

• de sterke CYP3A4/5 remmer ketoconazol of met hoge dosis ritonavir (≥ 400 mg/dag);
• matige of krachtige CYP3A4/5 inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (zoals fenobarbital), fenytoïne, efavirenz, etravirine en sint-janskruid.

Wees vanwege mogelijke toename van bijwerkingen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A4/5 remmers (zoals claritromycine, fosamprenavir, of bij het aansluitend gebruik van itraconazol en isavuconazol); hierbij wordt een minder uitgesproken stijging van de plasmaspiegel van isavuconazol verwacht. Monitor bij gebruik van HIV-proteaseremmers (waaronder fosamprenavir) op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en/of verminderde antivirale werkzaamheid; pas zo nodig de dosering van deze middelen aan. Wees ook voorzichtig met lichte tot matige CYP3A4/5 inductoren (bv. aprepitant, prednison) vanwege een mogelijke daling van de plasmaspiegel van isavuconazol, gelijktijdig gebruik met pioglitazon wordt om deze reden niet aanbevolen.

Isavuconazol is zelf ook een matig-sterke remmer van CYP3A4/5. Wees daarom voorzichtig met gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4/5 worden omgezet en een nauwe therapeutische breedte hebben zoals fentanyl, alfentanil, alprazolam, midazolam, verapamil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, atazanavir, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) en vinca–alkaloïden. Verhoging tot toxische spiegels is mogelijk. Als deze geneesmiddelen toch worden gebruikt, pas dan zo nodig de dosering van het CYP3A4/5–substraat aan, of controleer waar aan de orde de bloedspiegel van het CYP3A4/5–substraat nauwkeurig (o.a. bij ciclosporine, sirolimus, tacrolimus). Let bij andere middelen op toename van bijwerkingen (bv. van statinen die substaat zijn van CYP3A4/5, zoals atorvastatine).

Isavuconazol remt ook P-glycoproteïne (Pgp). Door lichte remming van Pgp kan de blootstelling van Pgp-substraten zoals digoxine, colchicine, dabigatran en vinca-alkaloïden mogelijk toenemen. Monitor de plasmaconcentraties van deze middelen en verlaag indien nodig de dosering. Digoxinespiegels vervolgen bij het opstarten en bij het staken van de behandeling met isavuconazol.

Isavuconazol induceert CYP2B6 in lichte mate; hierdoor kan de blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP2B6 worden gemetaboliseerd afnemen; denk hierom bij middelen met een geringe therapeutische breedte. Een voorbeeld is cyclofosfamide (substraat voor CYP2B6 en -3A4), controleer hierbij zowel op verminderde werkzaamheid als op toxiciteit, omdat zowel stijging als daling van de actieve metabolieten van cyclofosfamide kan optreden; pas zo nodig de dosering van cyclofosfamide aan. Mogelijk moet van bupropion de dosering worden verhoogd.

Daarnaast is nog lichte mate van remming vastgesteld van BCRP (in vitro), OCT2 en UGT en is isavuconazol zelf substraat voor UGT. De klinische relevantie hiervan is nog niet geheel duidelijk. Stijging van de plasmaconcentratie kan optreden bij toepassing van het UGT-substraat mycofenolaatmofetil (met ca. 35%), het OCT-2 substraat metformine (ca. 52%) en (in theorie) de BCRP-substraten daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan; controleer nauwkeurig op het optreden van geneesmiddeltoxiciteit en verlaag zo nodig de dosering. Controleer bij mycofenolaatmofetil op toxiciteit gerelateerd aan de actieve metaboliet mycofenolzuur.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen teratogeen gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Isavuconazol passeert de placenta bij dieren.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij subtherapeutische doseringen (skeletafwijkingen, o.a. rudimentaire extra ribben) en bij therapeutische doseringen, een verhoogde perinatale mortaliteit.

Advies :Alleen op strikte indicatie gebruiken (bij mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties). Een vruchtbare vrouw adviseren adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren, in een concentratie hoger dan die in het plasma van de moeder. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zie voor andere contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Het congenitaal korte QT-tijdsyndroom.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de plasmaspiegel bij opvallend weinig werkzaamheid of bij meer of ernstigere bijwerkingen, omdat er sprake kan zijn van een CYP2C19-polymorfisme.

Voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azool–antimycotica of ketoconazol (dat niet meer geregistreerd is als antimycoticum).

Voorzichtig bij risicofactoren voor aritmieën en/of QT-verlenging zoals bradycardie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, een voorgeschiedenis van cardiotoxische chemotherapie, cardiomyopathieën (m.n. bij aanwezigheid van hartfalen), myocardinfarct, een hogere leeftijd, bestaande symptomatische aritmieën, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen (zie Interacties) en congenitale of verworven QT-verlenging. Controleer op Elektrolytstoornissen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie vóór het instellen en tijdens de behandeling en, corrigeer ze wanneer nodig.

Controleer de leverfunctie vóór het begin van deze behandeling en ten minste wekelijks gedurende de eerste maand ervan, daarna maandelijks mits de leverfunctie niet verslechtert. Overweeg de toediening te staken bij klinische klachten en symptomen die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening of bij significante stijging van de leverfunctiewaarden. De leverdisfunctie is meestal reversibel na het staken van de therapie. Er is meer kans op ernstige hepatische reacties bij hematologische maligniteiten. Het gebruik bij ernstige chronische levercirrose (Child–Pughscore 10–15) is niet onderzocht. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid bij afwijkende leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AF) of een totaal bilirubine van > 5× de 'upper limit of normal range' (ULN).

Controleer de nierfunctie tijdens gebruik. Bij een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van < 50 ml/min) treedt er accumulatie op van de hulpstof natriumsulfobutylether β-cyclodextrine (SBECD), in sommige i.v.-infusievloeistoffen; aanbevolen wordt over te schakelen naar orale toediening.

Controleer nauwlettend op bijnierschorsdisfunctie bij patiënten die langdurig voriconazol en corticosteroïden krijgen (met inbegrip van inhalatie- en intranasale corticosteroïden), zowel tijdens als na het staken van voriconazol. Bijnierinsufficiëntie is gemeld bij patiënten die andere azolen kregen (bv. ketoconazol), reversibele gevallen zijn gemeld bij patiënten die voriconazol kregen.

Bij risicofactoren voor acute pancreatitis, zoals recente chemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie, is controle aangewezen, bv. van serumamylase of -lipase.

Dermatologische bijwerkingen

• Ernstige huidreacties, die fataal kunnen zijn, zoals het Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS-syndroom zijn gemeld; bij een verdere uitbreiding van een eventuele huiduitslag de toediening staken.
• Vermijd in verband met fotosensibilisatie blootstelling aan overvloedig zonlicht of UV–stralen en neem beschermende maatregelen zoals beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor. Er is een potentieel verhoogd risico op huidreacties/toxiciteit bij gelijktijdig gebruik van fotosensibiliserende middelen (bv. methotrexaat). Bij fototoxiciteit is er kans op het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom van de huid. Als fototoxische reacties (incl. efeliden, lentigo, pseudoporfyrie, actinische keratose, vooral bij langdurige behandeling) optreden, het staken van dit middel overwegen en doorverwijzen naar een dermatoloog.
• Bij optreden van premaligne huidlaesies of plaveiselcelcarcinoom (SCC) voriconazol staken. Bij kinderen treden vaker fototoxische reacties op; bij risicopatiëntjes ook na staken van de behandeling dermatologische controle blijven uitvoeren.

Bij optreden van skeletpijn de diagnose (niet-infectieuze) periostitis overwegen; overweeg bij radiologische bevestiging het staken van deze therapie.

Bij de profylaxe deze staken bij het optreden van (ernstige) bijwerkingen zoals aanhoudende visuele stoornissen, hepatotoxiciteit, periostitis en ernstige huidreacties (incl. fototoxiciteit, SCC).

Bij kinderen van 2–12 jaar met malabsorptie en een, voor de leeftijd, zeer laag lichaamsgewicht kán de biologische beschikbaarheid beperkt zijn; i.v.-toediening wordt dan aanbevolen. Het gebruik bij kinderen van 2–12 jaar met lever- of nierinsufficiëntie is niet onderzocht. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen < 2 jaar, vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overvoeligheidsreacties kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie, dyspneu, respiratoir falen, geneesmiddeleneruptie, jeuk en huiduitslag. Staak in geval van anafylactische reactie het gebruik onmiddellijk en start een geschikte medische behandeling. Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azoolantimycotica of voor ketoconazol.

Isavuconazol kan een geringe verkorting (ca. 13 ms) van het QT-interval veroorzaken; wees voorzichtig bij verworven QT-verkorting en bij de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten zoals rufinamide. Toepassing bij het aangeboren verkorte QT-syndroom is gecontra-indiceerd.

Overweeg monitoring van de leverenzymwaarden bij een klinische indicatie daarvoor.

Bij het optreden van (ernstige) infusiegerelateerde reacties (hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn en misselijkheid) de infusie staken.

Bij andere azoolantimycotica zijn ernstige cutane bijwerkingen voorgekomen zoals het Stevens-Johnsonsyndroom. Laat daarom de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van een dergelijke ernstige huidaandoening de behandeling definitief staken.

Onvoldoende onderzocht: De klinische ervaring bij ouderen en bij de indicatie mucormycose is beperkt. Isavuconazol is volgens de fabrikant niet onderzocht bij kinderen (< 18 jaar) of bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 10).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met voriconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij supratherapeutische doseringen zijn, naast de beschreven bijwerkingen ook rusteloosheid, angst, aandachtsstoornissen, opvliegers, een droge mond, orale hypo-esthesie, gewrichtspijn en fotofobie gemeld.

Therapie

Symptomatisch; er is geen specifiek antidotum.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met isavuconazol contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Triazoolderivaat met breedspectrum antifungale activiteit. Voriconazol remt de – door het fungale CYP gemedieerde – demethylering van 14α-sterol, een essentiële stap in de fungale biosynthese van ergosterol. Voriconazol is selectiever voor de fungale CYP–enzymen van schimmels dan voor de verschillende CYP–enzymensystemen van zoogdieren.

Een gedeeltelijke of volledige respons is gezien bij:

• Aspergillus spp., waaronder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;
• Candida spp., waaronder fluconazol-resistente stammen van C. albicans en C. glabrata, het fluconazol-resistente C. krusei, en verder C. parapsilosis, C. tropicalis en een beperkt aantal van C. dubliniensis, C. inconspicua en C. guilliermondii;
• Fusarium spp. en Scedosporium spp., waaronder S. apiospermum en S. prolificans.
• Verder ook bij geïsoleerde gevallen van schimmelinfectie met: Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (waaronder P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis en Trichosporon spp. (waaronder T. beigelii).

In vitro is werkzaamheid waargenomen tegen klinische isolaten van: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoa spp. en Histoplasma capsulatum.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Triazoolderivaat met fungicide activiteit. Isavuconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Door depletie van ergosterol verzwakt de plasmamembraan van de schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan.

Een gedeeltelijke of volledige klinische respons is gezien bij de volgende Aspergillus spp.: A. fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus. In vitro is ook activiteit tegen A. nidulans gezien. Een zeer beperkte hoeveelheid gegevens liet klinische respons van patiënten zien, bij de behandeling van mucormycose veroorzaakt door Rhizopus spp., Lichtheimia spp., en Actinomucor elegans. Bij Rhizomucor spp. is géén respons waargenomen.

Het bestaan van kruisresistentie met voriconazol en andere triazool antischimmelmiddelen is niet uitgesloten.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

voriconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• isavuconazol (J02AC05) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk

Groepsinformatie

isavuconazol hoort bij de groep triazolen.

• fluconazol (J02AC01) Vergelijk
• itraconazol (J02AC02) Vergelijk
• posaconazol (J02AC04) Vergelijk
• voriconazol (J02AC03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• triazolen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten