Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Retrovir oraal
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 200 ml met doseerspuit
De doseerspuit van 10 ml is voor volwassenen, de doseerspuit van 1 ml is voor neonaten.
Retrovir parenteraal XGVS ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Epivir
Bijlage 2
ViiV Healthcare bv.
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 10 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg, 300 mg
Lamivudine
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg, 300 mg
Zeffix
Bijlage 2
GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Drank
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 240 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Zidovudine is een NRTI. Gezien de hoge incidentie van (ernstige) bijwerkingen vergeleken met andere NRTI’s wordt zidovudine afgeraden als onderdeel van de initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Aan de vergoeding van zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.
Lamivudine is een NRTI. Als onderdeel van een combinatiebehandeling met dolutegravir plus abacavir of tenofovir(alafenamide of –disoproxil) is het eerste keus bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.
Lamivudine wordt afgeraden als behandeling van chronische hepatitis B, vanwege het grote risico op antivirale resistentie. Overweeg switchen naar entecavir, tenofovirdisoproxil(fumaraat) of tenofoviralafenamide bij patiënten die reeds met lamivudine worden behandeld.
Aan de vergoeding van lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van een HIV-infectie bij volwassenen en kinderen, en in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
- Als monotherapie bij HIV-positieve zwangeren met een zwangerschapsduur > 14 weken ter preventie van de overdracht van HIV op de foetus;
- Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Behandeling van:
- HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, bij volwassenen en kinderen (Epivir, lamivudine);
- Chronische hepatitis B bij volwassenen met:
- gecompenseerde leverziekte, met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde waarden in het serum van ALAT-spiegels én histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose, als het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk óf niet geschikt is (Zeffix, lamivudine);
- gedecompenseerde leverziekte, in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine (Zeffix, lamivudine).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
HIV-infectie
Volwassenen of kinderen van ≥ 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 30 kg
Oraal: Aanbevolen dosering 250–300 mg 2×/dag, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
I.v.: 1 of 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 4 uur (de blootstelling komt overeen met oraal 600 of 1200 mg/dag voor een patiënt van 70 kg).
Verminderde nierfunctie: creatinineklaring < 10 ml/min: oraal: 100 mg 3–4×/dag (incl. hemodialyse of peritoneale dialyse). I.v.: 1 mg/kg lichaamsgewicht 3–4×/dag, bij toepassing van hemodialyse of peritoneale dialyse echter 100 mg 3–4×/dag. Pas eventueel de dosering aan op basis van de hematologische parameters en klinische respons.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 9–30 kg
Oraal, drank: 9–30 kg: 9 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag, max. 300 mg 2×/dag. Capsules: 9–13 kg: 100 mg 2×/dag, 14–21 kg: 's ochtends 100 mg en 's avonds 200 mg, 22–30 kg: 200 mg 2×/dag. Combineer met andere antiretrovirale middelen.
I.v.: Doseringen tussen 80–160 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 uur zijn toegepast.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 4–9 kg
Oraal, drank: 12 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag. Capsules bij een lichaamsgewicht van 8–9 kg: 100 mg 2×/dag. Combineer met andere antiretrovirale middelen.
I.v.: Doseringen tussen 80–160 mg/m² lichaamsoppervlak elke 6 uur zijn toegepast.
Preventie van maternale-foetale overdracht
Zwangeren (zwangerschapsduur > 14 weken)
Oraal: 100 mg 5×/dag totdat de weeën beginnen.
Tijdens weeën en partus i.v.: 2 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 1 uur, gevolgd door continue infusie van 1 mg/kg per uur tot het moment van afbinden van de navelstreng. Als de weeën niet doorzetten weer overgaan op orale toediening. Bij een voorgenomen keizersnede 4 uur vóór de ingreep met de infusie beginnen.
Primaire profylaxe van HIV-infectie bij pasgeborenen
Pasgeborenen
Oraal, drank: 2 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur gedurende de eerste 6 weken, te beginnen binnen 12 uur na de geboorte.
Als orale inname niet mogelijk is i.v.: 1,5 mg/kg elke 6 uur via i.v.-infuus gedurende 30 min.
Verminderde leverfunctie
- Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig.
- Bij een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege grote variabiliteit in de blootstelling; daarom wordt gebruik bij deze patiënten ontraden.
Vergeten dosis: Volgens de NVHB-richtlijn deze zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
Toediening infusie
- De benodigde dosis voor i.v.-infusie toevoegen aan glucose-oplossing van 50 g/l (5%), zodat een concentratie zidovudine van 2 of 4 mg/ml wordt verkregen;
- Niet mengen met andere geneesmiddelen;
- Toedienen als langzame i.v.-infusie gedurende 1 uur, tenzij binnen de indicatie anders is vermeld;
- Er zijn relatief weinig gegevens over i.v.-toediening gedurende meer dan 2 weken.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.
Bij het wisselen tussen de drank en de tablet, de doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij die formulering horen.
Epivir: bij kinderen die ten minste 14 kg wegen en bij volwassenen bij voorkeur de tablet geven, omdat bij gebruik van de drank lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie zijn gemeld.
HIV-infectie
Volwassenen (incl. ouderen), kinderen > 25 kg
Epivir, lamivudine: Ook bij patiënten met tevens een chronische hepatitis B-infectie: 150 mg 2×/dag óf 300 mg 1×/dag. Bij overgaan naar een dosering 1×/dag, de eerstvolgende eenmaaldaagse dosering ca. 12 uur na de laatste tweemaaldaagse dosering innemen. Bij terugschakelen naar een tweemaaldaags regime wordt na ca. 24 uur gestart met de tweemaaldaagse dosis.
Verminderde nierfunctie: Creatinineklaring 30–49 ml/min: 150 mg als startdosis, gevolgd door 150 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 100 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 150 mg, gevolgd door 50 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: 50 mg als startdosis, gevolgd door 25 mg 1×/dag.
Kinderen < 25 kg
Epivir: Drank: 5 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag óf 10 mg/kg 1×/dag, max. 300 mg per dag. Tabletten: dit is voor een lichaamsgewicht ≥ 20 tot < 25 kg: 's ochtends 75 mg en 's avonds 150 mg, of 225 mg 1×/dag; 14 tot < 20 kg: 75 mg 2×/dag of 150 mg 1×/dag. Bij kinderen vanaf 3 maanden tot 1 jaar oud wordt het tweemaaldaags regime aanbevolen (5 mg/kg 2×/dag); indien niet haalbaar overweeg dan een dosis eenmaal per dag (10 mg/kg/dag); er zijn relatief weinig gegevens bekend over eenmaaldaags doseren bij deze patiëntengroep.
Verminderde nierfunctie: (kinderen ≥ 3 mnd. < 25 kg): creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 5 mg/kg, gevolgd door 5 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 5 mg/kg gevolgd door 3,3 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 5 mg/kg gevolgd door 1,6 mg/kg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 1,6 mg/kg gevolgd door 0,9 mg/kg 1×/dag.
Er zijn relatief weinig gegevens bij kinderen < 3 maanden, zie rubriek 5.2 van de officiële productinformatie CBG/EMA van Epivir voor meer informatie hierover, zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Chronische hepatitis B
Volwassenen (incl. ouderen)
Zeffix, lamivudine: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B zonder cirrose: de behandeling voortzetten ten minste 6–12 maanden nadat HBeAg-seroconversie (HBeAg en HBV-DNA-verlies met detectie van Anti-HBe) is bevestigd, om het risico van virologische relaps te beperken, óf totdat HBsAg seroconversie is opgetreden. Staken van de behandeling overwegen bij verlies van effectiviteit. Dat is bij blijvende terugkeer van de serum-ALAT-waarde en het HBV-DNA naar het niveau van voor de behandeling; verder ook bij verslechtering van de leverhistologie of andere tekenen van hepatitis. Bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (pre-core mutant) zonder cirrose: de behandeling voortzetten ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat verlies van werkzaamheid is vastgesteld.
Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen, -cirrose of na het ontvangen van een levertransplantaat wordt het staken van de behandeling niet aangeraden.
Co-infectie met HIV: De dosering zoals voorgeschreven voor een HIV-infectie handhaven.
Verminderde nierfunctie: Creatinineklaring 30–49 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 50 mg 1×/dag; creatinineklaring 15–29 ml/min: startdosis 100 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 25 mg 1×/dag; creatinineklaring 5–14 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 15 mg 1×/dag; creatinineklaring < 5 ml/min: startdosis 35 mg, gevolgd door onderhoudsdosering van 10 mg 1×/dag.
Intermitterende hemodialyse (uitgaande van ≤ 4 uur dialyse, 2–3×/week): verlaag de initiële dosering aan de hand van de creatinineklaring van de patiënt (restklaring). Tijdens de dialyse zijn geen verdere dosisaanpassingen nodig.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, omdat gegevens van patiënten met een leverfunctiestoornis, incl. patiënten met terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, geen significante beïnvloeding van de farmacokinetiek door het disfunctioneren van de lever laten zien.
Toediening voor een patiënt die tabletten niet kan doorslikken: gebruik de drank of maak eventueel de tabletten fijn en vermeng met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof; daarna het mengsel onmiddellijk innemen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid.
Vaak (1-10%): duizeligheid. Braken, buikpijn, diarree. Spierpijn, malaise. Anemie, leukopenie, neutropenie. Stijging van leverenzym- en bilirubinewaarden.
Soms (0,1-1%): dyspneu. Flatulentie. Myopathie. Koorts, gegeneraliseerde pijn, asthenie. Huiduitslag, jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie (met beenmerghypoplasie).
Zelden (0,01-0,1%): hoesten. Cardiomyopathie. Convulsies, slapeloosheid, slaperigheid, paresthesie, verlies van geestelijke scherpte. Angst, depressie. Aantasting van de smaak, pigmentatie van de mucosa in de mond, dyspepsie. Anorexie. Leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose. Pancreatitis. Verandering mictiepatroon. Urticaria, transpireren, nagel- en huidpigmentatie. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst, griepachtig syndroom. Aplasie van de rode bloedcellen. Lactaatacidose (zonder aanwezigheid van hypoxemie, en soms met fatale afloop) geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, pancreatitis en nierfalen zijn in zeldzame gevallen gemeld. Vroege symptomen van lactaatacidose omvatten misselijkheid, braken, buikpijn, malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire (snelle en/of zware ademhaling) en/of neurologische symptomen.
Zeer zelden (< 0,01%): aplastische anemie.
Verder zijn gemeld: toename van gewicht en serumglucose- en -lipidenspiegels. Lipoatrofie, het meest duidelijk in het gezicht, op de ledematen en de billen.
Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bijwerkingen
Bij HIV-infectie
Vaak (1-10%): vermoeidheid, malaise, koorts. Hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, braken, buikpijn, buikkrampen, diarree. Hoesten, neusklachten. Spierpijn. Huiduitslag, alopecia.
Soms (0,1-1%): neutropenie, anemie, trombocytopenie. (Tijdelijke) verhoging van serumleverenzymen (ASAT, ALAT).
Zelden (0,01-0,1%): hepatitis. Verhoging van serumamylasespiegels, pancreatitis. Rabdomyolyse. Angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): 'pure red cell'-aplasie. Perifere neuropathie, paresthesie. Lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: toename in serumlipiden- en bloedglucosespiegels, gewichtstoename.
Na aanvang van antiretrovirale combinatietherapie (cART) bij een ernstige immuundeficiëntie kan het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) optreden. Ook kunnen in dit kader auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van de ziekte is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.
Bij HBV-infectie
Zeer vaak (> 10%): verhoging ALAT-waarde.
Vaak (1-10%): huiduitslag, jeuk. Verhoging CK-waarde, spieraandoeningen inclusief spierpijn en spierkrampen.
Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem.
Zeer zelden (< 0,01%): lactaatacidose.
Verder zijn gemeld: trombocytopenie. Rabdomyolyse.
Interacties
Zie voor de interacties van zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Interacties
Vermijd combinatie met emtricitabine; via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren kunnen bij deze combinatie (en andere cytidine analoga) de plasmaspiegels van zowel lamivudine als emtricitabine stijgen.
Trimethoprim verhoogt via beïnvloeding van de actieve secretie door de nieren de blootstelling aan lamivudine met ca. 40%; gelijktijdige toediening met hoge doses vermijden, zoals bij de behandeling van een Pneumocystis jiroveci-pneumonie met cotrimoxazol. Bij lagere dosering is alleen dosisaanpassing van lamivudine nodig als er sprake is van een verminderde nierfunctie.
Vermijd chronisch gebruik van sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of suikeralcoholen (zoals mannitol, lactitol of xylitol), omdat bij gelijktijdige toediening van sorbitol de AUC en Cmax van lamivudine dalen. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, overweeg dan om de HIV-1/HBV 'viral load' frequenter te controleren.
Vermijd gelijktijdige toediening met cladribine, omdat de werkzaamheid hiervan mogelijk afneemt door lamivudine (door remming van de intracellulaire fosforylering van cladribine).
Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.
Zwangerschap
Zidovudine passeert de placenta (passief) en is aanwezig in amnionvloeistof en foetaal bloed.
Teratogenese: Bij de mens, geen aanwijzingen voor misvormingen (gebaseerd op het Antiretroviral Pregnancy Registry met > 4250 zwangerschapsuitkomsten gemeld na blootstelling in het 1e trimester en > 9000 zwangerschapsuitkomsten na latere blootstelling). Bij toediening aan HIV-positieve zwangeren (zonder klinische indicatie voor behandeling met zidovudine) na de 14e week bleek de perinatale overdracht aanzienlijk te worden verminderd (± 70%).
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie en hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een kind (ook een HIV-negatief kind) dat in utero is blootgesteld aan zidovudine klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op tekenen van mitochondriale disfunctie. Als het kind relevante signalen en symptomen vertoont, volledig onderzoeken op mitochondriale disfunctie.
Zwangerschap
Lamivudine passeert de placenta.
Teratogenese: Gebruik van lamivudine bij een groot aantal zwangerschappen (> 5500 met blootstelling in het 1e trimester en > 1000 met blootstelling in het 2e en 3e trimester) heeft geen misvormend effect laten zien. Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale beschadiging kunnen veroorzaken.
Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlipasemie, hyperlactatemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.
Advies: Kan worden gebruikt.
Overig: Het kind dat in utero is blootgesteld aan lamivudine en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in een concentratie gelijk aan die in het serum. De resulterende serumconcentratie van lamivudine bij de zuigeling is echter zeer laag (< 4% van de maternale serumconcentratie). De serumconcentratie neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.
Farmacologisch effect: Er is ruime ervaring met lamivudine tijdens de lactatie, hierbij zijn geen nadelige effecten bij de zuigeling gezien.
Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Bij gebruik wegens een HBV-infectie: lamivudine kan waarschijnlijk veilig gebruikt worden. Bij HBV-overdracht door de moeder, ondanks adequate profylaxe, overwegen de borstvoeding te staken om de kans op het ontstaan van lamivudineresistente mutanten in het kind te reduceren.
Contra-indicaties
- Neutrofielenaantal < 0,75 × 109/l of een Hb-gehalte < 4,65 mmol/l (7,5 g/dl);
- Pasgeborene met hyperbilirubinemie die een behandeling anders dan lichttherapie behoeft;
- Pasgeborene met verhoogde transaminasewaarden van > 5× de bovengrens van de normaalwaarden (ULN).
Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hematologische bijwerkingen treden vaker op bij een slechte beenmergstatus bij aanvang van de behandeling, zoals bij een gevorderd stadium van de HIV-ziekte en bij hoge doseringen (1200–1500 mg/dag). Het verdient aanbeveling bij HIV-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1–3 maanden. Bij i.v.-toediening van zidovudine elke week het bloedbeeld controleren. Bij optreden van ernstige anemie (gewoonlijk niet voor 6 weken van behandeling) of beenmergsuppressie de dosering aanpassen: bij daling van het Hb-gehalte tot 4,7–5,6 mmol/l of aantal neutrofielen tot 0,75–1,0 × 109/l: de dagelijkse dosering verlagen totdat er tekenen zijn van herstel van het beenmerg. Als alternatief kan het herstel bevorderd worden door een korte onderbreking van de therapie (2–4 weken). Herstel treedt gewoonlijk op binnen 2 weken, hierna de behandeling hervatten met een lagere dosering. Een bloedtransfusie kan echter nodig zijn.
Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
Leveraandoeningen: Controleer bij een bestaande leverfunctiestoornis, de leverfunctie regelmatig; bij bewezen verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken. Vanwege grote variaties in de blootstelling aan zidovudine bij leverfunctiestoornissen wordt het gebruik ontraden bij een matig ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15). Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij een hepatitis C co-infectie wordt gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine ontraden, vanwege meer kans op anemie.
Bij gebruik van zidovudine kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, lever- of nierfalen. De behandeling met zidovudine onderbreken bij symptomen van hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels. Wees extra voorzichtig bij (m.n. obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (incl. gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol).
Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Bij symptomen van lipoatrofie, overgaan op een andere behandeling.
Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.
Wees bedacht op de mogelijkheid van osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten, of bij het ondervinden van problemen met bewegen.
Bij een leeftijd > 65 jaar is zidovudine niet onderzocht.
Hulpstoffen
- Maltitol, in de drank, kan een mild laxerend effect hebben;
- Natriumbenzoaat, in de drank, kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken oud verergeren;
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de drank, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Algemeen
- Staak de behandeling onmiddellijk bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden. Ernstige, soms fataal verlopende, gevallen van lactaatacidose zijn in verband gebracht met pancreatitis, leversteatose, lever- en nierfalen. De behandeling ook staken bij het optreden van progressieve hepatomegalie, snel toenemende aminotransferasespiegels, symptomatische hyperlactatemie en/of metabole- of lactaatacidose.
- Mitochondriale disfunctie is gemeld bij kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga (zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie).
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de dranken, bij zuigelingen < 4 weken oud, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat voor alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten.
- Saccharose, in de dranken, kan bij gebruik ≥ 2 weken de tanden beschadigen. Let ook op met saccharose bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte in de dranken.
Bij HIV-infectie
- Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.
- Bij een al bestaande leverfunctiestoornis en bij een chronische co-infectie met HBV of HCV neemt de kans op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen toe. Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis nauwlettend controleren; bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken.
- Bij optreden van pijnlijke en/of stijve gewrichten of bij problemen met bewegen de diagnose osteonecrose overwegen.
- Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens over het gebruik bij kinderen < 3 maanden.
Bij HBV-infectie
- Meet tijdens de behandeling minimaal elke 3 maanden ALAT-en HBV-DNA-waarden en bij HBeAg-positieve patiënten elke 6 maanden het HBeAg. Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door voorbijgaande toename van de serum-ALAT-waarde. Na starten kan de serum-ALAT-waarde stijgen terwijl de serum HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij gecompenseerde leverziekte gaat zo'n stijging van de serum-ALAT-waarde doorgaans niet vergezeld van een toename van de serum bilirubineconcentraties of van verschijnselen van hepatische decompensatie. Bij langdurige therapie is ontwikkeling van YMDD-mutanten mogelijk, waarbij de serum HBV-DNA- en ALAT-waarden stijgen ten opzichte van eerder in de behandeling. Bij ontstaan van YMDD-mutanten op basis van de therapeutische richtlijnen een verandering naar of toevoeging van een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine overwegen als HBV-DNA in het serum aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling. Na staken van de behandeling kan eveneens een acute exacerbatie optreden met een stijging in zowel de serum-ALAT-waarde als de HBV-DNA-spiegel. Meestal zijn deze exacerbaties, vaak optredend tussen 8–12 weken na de behandeling, spontaan reversibel, maar enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Na staken van de behandeling daarom gedurende ten minste 4 maanden regelmatig ALAT-waarden en bilirubinespiegels bepalen en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over het opnieuw opstarten van een behandeling met lamivudine bij een recidiverende hepatitis na de vorige behandeling.
- Bij het ondergaan van een transplantatie of bij gedecompenseerde levercirrose is er een groter risico op actieve virusreplicatie. Bij die patiënten minstens iedere maand controleren op klinische, virologische en serologische parameters geassocieerd met hepatitis B, antivirale respons, lever- en nierfunctie; na eventueel staken van de behandeling tot ten minste 6 maanden hierna blijven controleren op deze parameters.
- Een HIV-mutatie kan ontstaan bij de behandeling van een HBV-infectie met lamivudine 100 mg als monotherapie bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV. Bij een nog niet vastgestelde of onbehandelde HIV-infectie kan het tot snel optredende resistentie van HIV en beperking van de behandelmogelijkheden leiden. Geef voor aanvang van de behandeling van HBV met lamivudine en periodiek tijdens de behandeling, advies over HIV en bied HIV-testen aan.
- Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens over het gebruik bij:
- kinderen (< 18 jaar);
- patiënten die ook geïnfecteerd zijn met HCV of HDV;
- HBeAg-negatieve (pre-core mutante) patiënten;
- patiënten die gelijktijdig een immunosuppressieve behandeling ondergaan, waaronder chemotherapie bij kanker.
Overdosering
Neem voor informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Onder andere misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, vermoeidheid. Overdosering van NRTI's kan perifere neuropathie of myopathie veroorzaken.
Zie voor meer informatie over symptomen en de behandeling, de stofmonografie lamivudine op de website van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (vul eerst gegevens m.b.t. de blootstelling aan lamivudine, de leeftijd, het gewicht en geslacht van patiënt in, om de monografie te bereiken).
Eigenschappen
Zidovudine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI). Het is een synthetisch nucleoside-analogon van thymidine (azidothymidine, AZT). Het werkingsspectrum is beperkt tot retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2. Zidovudine is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet tot de actieve metaboliet zidovudinetrifosfaat. Deze remt het HIV-reverse-transcriptase-enzym en blokkeert na inbouw in viraal DNA de virale DNA-ketenverlenging voortijdig.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed, vanuit de darm. Vetrijk voedsel vermindert en vertraagt de absorptie. |
| F | 60–70%. |
| T max | ½–1 uur. |
| V d | ca. 1,6 l/kg. |
| Overig | Penetratie in de liquor: ja, bij volwassenen bedraagt de bereikte concentratie ca. 50% van de plasmaconcentratie, bij kinderen 52–87%. |
| Metabolisering | in de lever, vnl. door glucuronidering tot een inactieve metaboliet. |
| Eliminatie | via de nieren (vnl. door tubulaire secretie), ca. 29% onveranderd, ca. 45% als metaboliet. Hemo- en peritoneaaldialyse hebben geen significante invloed op de uitscheiding van onveranderd zidovudine, wel is er een bevorderend effect op de eliminatie van de glucuronide metaboliet. |
| T 1/2el | ca. 1,1 uur, bij kinderen ca. 1,5 uur, langer bij zuigelingen jonger dan 14 dagen (ca. 3,1 uur). |
| T 1/2el | van intracellulair zidovudinetrifosfaat: 3–4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Nucleoside-analoog en 'Reverse Transcriptase Inhibitor' (NRTI). Lamivudine (= 3TC) is een antivirale stof die werkzaam is tegen retrovirussen zoals het HIV-type 1 en 2 maar ook tegen het hepatitis B-virus (HBV).
Het is pas werkzaam nadat het intracellulair door fosforylering is omgezet in de actieve metaboliet lamivudinetrifosfaat. Deze metaboliet remt het HIV-reverse-transcriptase door competitie met het natuurlijke substraat (deoxycytidinetrifosfaat) en blokkeert daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging.
Bij een hepatitis B-infectie berust het werkingsmechanisme op remming van viraal HBV-polymerase door incorporatie van lamivudinetrifosfaat in de keten, waardoor vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd.
Kinetische gegevens
| F | 80–85% bij volwassenen, 58–66% bij kinderen < 12 jaar. |
| T max | ca. 1 uur, vertraagd met voedsel. |
| V d | ca. 1,3 l/kg. |
| Overig | Penetratie in de liquor: spiegels ca. 12% van die in plasma (2–4 uur na orale toediening). |
| Metabolisering | in beperkte mate in de lever (5–10%), tot het inactieve lamivudine-trans-sulfoxide. |
| Eliminatie | vnl. onveranderd met de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (door het organisch kationtransportsysteem), ca. 4% als lamivudine-trans-sulfoxide. Lamivudine wordt deels door hemodialyse verwijderd. |
| T 1/2el | 18–19 uur (lamivudine in plasma), bij pasgeboren neonaten: 14 uur (range 6–35 uur). |
| T 1/2el | intracellulair lamivudinetrifosfaat: 16–19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
zidovudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.
Groepsinformatie
lamivudine hoort bij de groep HIV nucleoside reverse-transcriptaseremmers.