antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Werking

Deze groep bestaat uit combinatiepreparaten van:

• 2 of 3 verschillende HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (abacavir, lamivudine, zidovudine; emtricitabine, tenofoviralafenamide of tenofovirdisoproxil);
• 1 HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en een HIV-integraseremmer (bictegravir of dolutegravir);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, een HIV-integraseremmer (elvitegravir) en een CYP3A-remmer (cobicistat);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers, een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat);
• 2 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en een HIV-non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (doravirine, efavirenz of rilpivirine);
• 1 HIV-non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (rilpivirine) en een HIV-integraseremmer (dolutegravir);
• 1 HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmer (lamivudine) en een HIV-integraseremmer (dolutegravir);
• 2 HIV-proteaseremmers (lopinavir, ritonavir, waarbij ritonavir eigenlijk wordt ingezet als een CYP3A-remmer).

Werkingsmechanisme

HIV-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's):

• remmen – na intracellulaire omzetting in een di-/trifosfaat – het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeren de verlenging van de virale DNA-keten, hierdoor wordt de HIV-replicatie geremd;
• emtricitabine, lamivudine en tenofovir remmen – na intracellulaire omzetting in een di- of trifosfaat – ook het HBV-reverse-transcriptase enzym. Hierdoor wordt de HBV-replicatie geremd.

HIV-integraseremmers (INSTI's):

• remmen het enzym integrase in de humane gastheer-T-cel;
• verhinderen de integratie van de DNA-kopie van viraal RNA in het DNA van de gastheercel en daardoor vermenigvuldiging van het HIV.

HIV-non-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's):

• binden niet-competitief en direct aan het HIV-reverse-transcriptase-enzym;
• blokkeren de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym.

HIV-proteaseremmers (PI's):

• remmen selectief het HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV;
• blokkeren hierdoor de rijping van infectieuze HIV-deeltjes (er worden wel nieuwe virionen gevormd, maar deze zijn niet in staat om andere cellen te infecteren).

Ritonavir is een HIV-proteaseremmer en wordt verder ook, vanwege metabolisme-remmende eigenschappen (het is een sterke CYP3A4-remmer), in een lage dosering, gebruikt als een farmacokinetische versterker ('booster') van andere HIV-proteaseremmers.

De CYP3A-remmer cobicistat:

• remt selectief de CYP3A-subfamilie van enzymen. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A.

Effect

Bij HIV-infectie, als het gevolg van geheel de combinatie-antiretrovirale-therapie (cART):

• vermindering van de virusconcentratie (HIV-1-RNA) in plasma (oftewel virologische respons);
• toename van het aantal CD4-T-cellen;
• herstel en behoud van de immunologische afweer;
• vermindering van HIV-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.

De CYP3A-remmer (cobicistat) in de combinatiepreparaten versterkt de werkzaamheid van cART bij een HIV-1-infectie.

Voor het combinatiepreparaat van emtricitabine met tenofovirdisoproxil (2 NRTI's) ook:

• preventie van een HIV-infectie bij bewezen HIV-negatieve personen, in combinatie met andere maatregelen ter preventie van HIV-transmissie.

Typerende bijwerkingen

De specifieke bijwerkingen van deze combinatiepreparaten verschillen per geneesmiddel, zie hiervoor daarom de desbetreffende geneesmiddelteksten.

In het algemeen kunnen tijdens de behandeling met cART gezien worden:

• serumlipiden (cholesterol en triglyceriden), de bloedglucosespiegels en het gewicht kunnen toenemen;
• bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³), vooral tijdens de beginfase van cART (eerste 2–4 weken tot 6 maanden): ontstekingsreactie op latent aanwezige opportunistische infecties welke tot ernstige ziektebeelden kunnen leiden, bv.:
  • CMV-retinitis;
  • focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties (tuberculose, Mycobacterium avium-infectie);
  • Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP);
  • reactivering van herpes-infecties.
• bij ernstige immuundeficiëntie ook: auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom; vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling;
• bij bestaande leveraandoeningen is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie;
• bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige, potentieel fatale, leverbijwerkingen. Als een behandeling wordt gestaakt bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden. Bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt het staken van de behandeling afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie;
• osteonecrose, waarbij gewrichten pijnlijk en/of stijf worden, of de patiënt problemen ondervindt met bewegen. Dit komt vooral voor bij langdurige blootstelling aan cART of een gevorderde HIV-infectie;
• bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers gebruiken is toename (in ernst en/of frequentie) van spontane bloedingen opgetreden (o.a. subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen);
• nefrotoxiciteit van sommige middelen (bv. tenofovirdisoproxil) is gemeld, zich bv. uitend in een proximale tubulopathie, zoals het syndroom van Fanconi;
• lactaatacidose bij gebruik van nucleoside en nucleotide analoga (NRTI's); m.n. bij het gebruik van zidovudine; zie ook 'Meer informatie';
• lipoatrofie (het verlies van subcutaan vet, het meest uitgesproken in het gelaat, op de ledematen en de billen), alleen bij de NRTI zidovudine.

Kosten

Vergelijken

antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.

Zie ook

Indicaties

• HIV-infectie