multipele sclerose

Advies

Let op: de meest recente richtlijn is nog niet verwerkt in deze tekst; zie hiervoor (richtlijn Multiple Sclerose (MS) 2024). Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide, dimethylfumaraat, (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziekte-modificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met relapsing multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Behandelplan

Multiple sclerose, aanvalsbehandeling

Overweeg methylprednisolon

Kies:
- methylprednisolon
Start – indien wordt besloten voor aanvalsbehandeling - zo snel mogelijk na het begin van de aanval en in elk geval binnen 14 dagen na het begin van de symptomen 1.

Toelichting

Niet alle MS-aanvallen hebben een aanvalsbehandeling met steroïden nodig. Op grond van de ernst van de aanval/relaps wordt in overleg met de patiënt besloten tot een kortdurende stootkuur van een MS-aanval.

Het is waarschijnlijk dat behandeling van een acute aanval/relaps van MS met methylprednisolon leidt tot een tijdelijke klinische verbetering 1. (Aanbevolend dosering volgens NICE: 500 mg oraal gedurende 5 dagen, of 1 g intraveneus gedurende 3–5 dagen.) De gunstige en ongunstige effecten van de orale en i.v.-toediening zijn waarschijnlijk vergelijkbaar 2.

Relapsing Multiple sclerose, onderhoudsbehandeling

In het stappenplan wordt de medicamenteuze behandeling van RRMS en actieve SPMS (d.w.z. MS met relapsen) samen besproken als de samengevoegde indicatieomschrijving ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). De achtergrond is dat in de NVN-richtlijn de medicamenteuze behandeling van RRMS en actieve SPMS (d.w.z. MS met klinische relapsen en/of ook ziekte activiteit op MRI (in de vorm van het optreden van gadolinium aankleurende laesies of nieuwe of groter wordende focale T2-laesies)) gelijk is. Er wordt geen verschil in keuze voor DMD’s gemaakt op grond van verschillen in de geregistreerde indicaties. De effectiviteit van de DMD’s bij RRMS wordt geëxtrapoleerd naar actieve SPMS.

Bespreek niet-medicamenteus beleid
- Voorlichting.
- Leefstijladviezen zoals stoppen met roken, voldoende bewegen, verbetering conditie en gezonde voeding.
- Bevorder gezond beweeggedrag en het fysieke activiteitenniveau van patiënten met MS 3.
- Bespreek de mogelijkheden van behandeling van de gevolgen van MS 3.
- Bij MS-gerelateerde vermoeidheid: bespreek het inzetten van cognitieve gedragstherapie of fysieke training samen met de patiënt 3.
- Ter vermindering van loopproblemen bij MS, kunnen reguliere trainingsprogramma’s, na informatieverstrekking en instructie, veilig worden gevolgd 3.
Toelichting

Verwijs de patiënt voor meer informatie naar thuisarts.nl/ms en de MS Vereniging Nederland; Voor contact met andere mensen met MS: MSWeb.

Uitgangspunten voor leefstijladviezen zijn het behoud van een optimale lichamelijke conditie, binnen de gegeven mogelijkheden, vermijding van gedrag dat de ziekte nadelig kan beïnvloeden en het bevorderen van een gevoel van eigen regie. Rokers hebben meer kans op MS. En bij rokers gaat relapsing remitting MS (RRMS) eerder over in de secundair progressieve fase 3.

Fysieke training kan bijdragen aan het verbeteren van fitheid, dagelijkse activiteiten, kwaliteit van leven, welzijn en participatie in sociaal maatschappelijke activiteiten. Ook heeft bewegingsactiviteit een gunstig effect op spasticiteit bij MS. Patiënten met MS blijken desondanks in de praktijk minder lichamelijk actief, dan op basis van de neurologische verschijnselen verklaard kan worden 3.

Gezonde voeding: De meeste patiënten met MS zijn gebaat zijn bij het volgen van de adviezen van de Gezondheidsraad, te zien op de site van het Voedingscentrum; Richtlijnen Schijf van vijf. Er zijn geen harde bewijzen voor gunstige effecten van suppletie met omega 3 en vitamine D 3.

Fysieke training en cognitieve gedragstherapie (CGT) kunnen klinisch relevante effecten hebben op vermoeidheidsklachten direct na afloop van de interventies. Evalueer het effect van de ingezette behandeling na 3 tot 4 maanden. Energiemanagement en multidisciplinaire revalidatiebehandelingen lijken geen klinisch relevant effect te hebben op vermoeidheidsklachten. De bewijskracht is echter laag 3.

Veel MS-patiënten ondervinden loopproblemen. Onbekend is wat de beste trainingsmethode is om loopproblemen bij MS-patiënten te verminderen. Door progressieve krachttraining en/of gecombineerde bewegingsinterventies kan de loopvaardigheid verbeteren. Krachttraining en ‘whole body vibration’ kunnen de loopsnelheid verbeteren. Deze adviezen zijn ‘opinion based’ 3.
Start met een ziektemodulerend middel (DMD) (tweedelijnszorg)

Bij actieve Relapsing Multiple Sclerose (RMS): start met een eerstelijns-DMD

Overweeg één van de volgende eerstelijnsmiddelen rekening houdend met comorbiditeit, contra-indicaties, bijwerkingenprofiel en voorkeur van de patiënt:
Bij zeer actieve RMS: eerste- of tweedelijns-DMD

Overweeg één van de eerstelijnsmiddelen of één van de tweedelijnsmiddelen, rekening houdend met comorbiditeit, contra-indicaties, bijwerkingenprofiel en voorkeur van de patiënt:

Eerstelijnsmiddelen:
Tweedelijnsmiddelen:
Evalueer jaarlijks. Continueer het ziektemodulerende middel zolang de patiënt klinisch en radiologisch stabiel op dit middel reageert en geen onacceptabele bijwerkingen heeft.

Indien er gedurende de behandeling met een eerstelijnsmiddel minimaal 5 jaar geen relapses van de MS, ziekteactiviteit of ziekteprogressie (EDSS) zijn opgetreden, overweeg dan de behandeling te stoppen.

Ga bij bijwerkingen of onvoldoende effect naar de volgende stap.
Toelichting

De neuroloog start de onderhoudsbehandeling van actieve (niet zeer actieve) RMS met een van de eerstelijns- ziektemodulerende middelen (DMD’s). Deze middelen verminderen de frequentie van de exacerbaties, het ontstaan van nieuwe laesies die worden gezien bij beeldvormend onderzoek, en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn op MS is onvoldoende bekend. Ook het effect op vermoeidheid, depressie, cognitieve klachten, pijn en slaapstoornissen is niet onderzocht.

Tweedelijns–DMD’s zijn over het algemeen werkzamer dan eerstlijns-DMD’s maar ook risicovoller. Tweedelijnsmiddelen worden meestal pas ingezet na falen – dit is onvoldoende effect of bijwerkingen – van een of meer eerstelijns-DMD’s. Bij patiënten met zeer actieve RMS met prognostische factoren die wijzen op een mogelijk ernstiger ziektebeloop worden tweedelijnsmiddelen soms ook ingezet als startbehandeling. De afweging tussen het geven van een middel met meer kans op remissie maar met meer risico’s van bijwerkingen wordt in overleg met de patiënt gemaakt. Belangrijke prognostische factoren die geassocieerd zijn met een ernstiger ziektebeloop zijn o.a. de mate van klinische en van radiologische ziekteactiviteit zoals:
- hoge relapse frequentie;
- veel T2-laesies op MRI scan;
- gadolinium aankleurende laesies;
- infratentoriële laesies en ruggenmerglaesies;
- atrofie van grijze stof (belangrijkste voorspeller gehele hersenen);
- aanwezigheid van oligoklonale banden in liquor.
Bij de overwegingen om te stoppen met een eerstelijnsmiddel als minimaal 5 jaar geen relapses van de MS, ziekteactiviteit is opgetreden, speelt bij RRMS naast ziekteprogressie ook de leeftijd van de patiënt een rol; zie verder de richtlijn multiple sclerose langetermijn_behandeling. Voor de overwegingen om te stoppen bij SPMS zie: richtlijn over SPMS met langzame ziekteprogressie gedurende 5 jaar zonder klinische en radiologische inflammatoire ziekteactiviteit.
Wisselen van DMD

Probeer bij onvoldoende effect een van de andere eerste- of tweedelijns-DMD’s als genoemd in stap 2

Eerstelijnsmiddelen:
Tweedelijnsmiddelen:
Overweeg bij een subgroep van patiënten met RMS, nl. zij met actieve secundair progressieve MS (SPMS), één van de bovengenoemde eerstelijnsmiddelen of siponimod:
- siponimod
Evalueer jaarlijks. Continueer het ziektemodulerende middel zolang de patiënt klinisch en radiologisch stabiel op dit middel reageert en geen onacceptabele bijwerkingen heeft. Switch bij onvoldoende effect of bijwerkingen naar een andere DMD en herhaal stap 3.

Let op

Alemtuzumab mag niet worden voorgeschreven aan mensen met aandoeningen van het hart, de bloedcirculatie, stollingsstoornissen of andere autoimmuun-aandoeningen. Om ernstige complicaties te voorkomen zijn bij alemtuzumab gedurende minstens vier jaar na de laatste infusie maandelijkse controles nodig: bloedbeeld, urineanalyse, serumcreatininespiegels en driemaandelijkse controle van de schildklierfunctie. De toepasbaarheid van alemtuzumab wordt behalve door de ernstige bijwerkingen in belangrijke mate ook beperkt door de inschatting of patiënten na het stoppen met de kuren toch nog gedurende vier jaar onder maandelijkse controle zullen blijven.

Bij natalizumab is het optreden van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) een ernstige bijwerking, waardoor risicostratificatie en extra controles nodig zijn. Er is meer kans op PML bij JC-virus-positiviteit, een behandelduur > 2 jaar en eerder gebruik van immunosuppressiva. Daarom is vóór aanvang van de behandeling, en vervolgens iedere 6 maanden, testen op JC-virusantilichamen nodig.

Ook bij behandeling met andere DMD’s zoals cladribine en dimethylfumaraat (diroximelfumaraat), fingolimod, ozanimod, is PML gemeld.

Houd bij switchen van natalizumab of fingolimod naar een ander ziektemodulerend middel rekening met de mogelijkheid van terugkerende ziekteactiviteit of “rebound”.

Toelichting

Wanneer behandeling met één van de eerstelijnsmiddelen onvoldoende effect heeft of in geval van ernstige bijwerkingen kan overgestapt worden op een ander eerstelijnsmiddel of op één van de tweedelijnsmiddelen.

Alemtuzumab wordt soms tot de tweede- en soms tot de derdelijnsmiddelen gerekend 3. Alemtuzumab wordt alleen ingezet bij geselecteerde patiënten in gespecialiseerde centra waar voldoende MS-expertise aanwezig is: bij zeer actieve 'relapsing remitting' multiple sclerose 3, én als zowel patiënt als behandelaar zich vastlegt in een follow-up traject waarin o.a. gedurende minstens vier jaar na de laatste infusie maandelijkse controles zijn gegarandeerd.

In de centra waar alemtuzumab en de tweedelijnsmedicatie worden voorgeschreven moet er voldoende expertise aanwezig zijn om het effect en de bijwerkingen te controleren.

Er zijn aanwijzingen dat verlaging van de dosisfrequentie (Extended Interval Dosering (EID)) van natalizumab van elke 4 weken naar elke 6 weken het risico op PML kan verlagen; de werkzaamheid van natalizumab met deze EID is echter niet vastgesteld.

Siponimod is alleen geregistreerd voor actieve secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) 4.

Voor <mitoxantron is bij MS amper tot geen plaats in de behandeling, gezien de vele alternatieven 3.

Toelichting

Mitoxantron is geregistreerd als een laatste therapeutische optie bij patiënten met zeer actieve, recidiverende multiple sclerose, met snel ontwikkelende beperkingen en waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan. Vanwege de cardiotoxiciteit die toeneemt met de cumulatieve dosis, kent mitoxantron een maximale levenslange cumulatieve dosis bij MS. De richtlijn adviseert om MS-patiënten niet met mitoxantron te behandelen tenzij het verwachte resultaat opweegt tegen de potentiële ernstige risico’s (hoog risico op cardiomyopathie, ovarieel falen, infertiliteit bij mannen, chromosoomafwijkingen en optreden van acute myeloïde leukemie) en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is 3.

Primair Progressieve Multiple Sclerose (PPMS)

Overweeg behandeling met ocrelizumab als er sprake is van invaliditeitsprogressie (snelle achteruitgang), een relatief jonge leeftijd, vroeg ziektestadium, beperkte invaliditeit (lage EDSS) en ziekte-activiteit op de MRI. Weeg daarbij het beperkte effect op de progressie af, tegen de veiligheid en verdraaglijkheid; rekening houdend met comorbiditeit, contra-indicaties, bijwerkingenprofiel en voorkeur van de patiënt.

Overweeg ocrelizumab

Overweeg:
- ocrelizumab
Controleer de ziekteprogressie door minimaal een keer per jaar neurologisch onderzoek te doen met een EDSS-score. Overweeg bij onveranderde ziekteprogressie ocrelizumab te staken. Continueer het middel indien de patiënt stabiel is.

Toelichting

Ocrelizumab is als enige geneesmiddel geregistreerd voor PPMS. Het heeft bij ambulante patiënten een beperkt effect op progressie van invaliditeit.

Achtergrond

Definitie

Multipele sclerose (MS) is een chronische en op den duur invaliderende neurologische aandoening met een sterk wisselend beloop. De oorzaak is onbekend; een infectie met het EBV speelt een rol mogelijk als een trigger. Waarschijnlijk ontstaat een auto-immuunreactie tegen het myelineweefsel in het centrale zenuwstelsel door een combinatie van omgevingsfactoren en erfelijke factoren.

De inflammatoire demyelinisatie leidt tot vertraging of onderbreking van de zenuwgeleiding, waardoor focale neurologische uitvalsverschijnselen ontstaan (schubs, relapsen, exacerbaties).

Het klinische beloop van MS wordt meestal gekenmerkt door onregelmatig optredende subacute exacerbaties (perioden van achteruitgang) gevolgd door een periode van (gedeeltelijk) herstel, een langzame progressieve achteruitgang van de neurologische functies of een combinatie van beide. Door herhaalde aanvallen van ontsteking (schubs, exacerbaties, relapsen) ontstaan haarden van demyelinisatie in de witte stof van hersenen en ruggenmerg. Dit leidt tot functionele stoornissen en laesies/littekens, die met 'magnetic resonance imaging' (MRI) zichtbaar zijn. In een later stadium van de ziekte is het in de loop van de tijd opgetreden verval van axonen verantwoordelijk voor de geleidelijke progressie van de functionele beperkingen.

De prognose van MS is erg wisselend. De mate waarin bij MS neurologische afwijkingen aanwezig zijn wordt aangegeven op de EDSS, de ‘expanded disability status scale’. De EDSS-score is gebaseerd op metingen van de beperkingen van zes neurologische gebieden (piramidaal, cerebellair, hersenstam, sensorische darm- en blaasfunctie en visueel) in het centrale zenuwstelsel (CZS). De EDSS is een niet-lineaire schaal die loopt van 0 (= geen neurologische afwijkingen) tot 10 (= overleden door MS).

Vormen of stadia van MS:

'Relapsing remitting' multiple sclerose (RRMS) is de aanvalsgewijze vorm, waarmee MS bij 80–90% van de patiënten begint. Circa 30–45% van de MS-patiënten bevindt zich in deze vorm. Aanvallen van functieverlies (relapsen/exacerbaties/schubs) worden afgewisseld met perioden van (gedeeltelijk) herstel (remissies/remitting). De exacerbaties ontstaan meestal binnen enkele uren tot dagen en duren gemiddeld 6-12 weken. Aanvankelijk verdwijnen de klachten in de loop van weken of maanden. Wanneer de ziekte langer bestaat, kunnen er steeds meer restverschijnselen overblijven.
Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS). RRMS gaat bij een deel van de patiënten geleidelijk over in SPMS: de beperkingen nemen geleidelijk toe, terwijl relapsen zeldzamer worden. Na ongeveer 10–30 jaar is circa de helft van de patiënten met de RRMS-vorm overgegaan naar SPMS. Circa 30–45% van de MS-patiënten bevindt zich in deze secundair progressieve vorm.
Primair progressieve multiple sclerose (PPMS) is een vanaf het begin van de MS-symptomen progressieve vorm, aanwezig bij 10–20% van de patiënten.

Een subcategorie van RRMS is RRMS met zeer actieve ziekte. Dit is in de MS-richtlijn gedefinieerd door de aanwezigheid van twee of meer invaliderende relapses in één jaar en één of meer gadolinium aankleurende laesies en/of nieuwe T2-laesies en/of significant groter wordende T2-laesies (≥ 50 procent toename maximale diameter) 3.

Een subcategorie van SPMS is actieve SPMS, waarbij naast een chronische progressie van functionele beperkingen ook klinische en/of radiologische ziekteactiviteit is en er bv. relapsen optreden. Bij klinisch ziekteactiviteit is sprake van een relapse. Bij radiologische ziekteactiviteit zijn er op MRI gadolinium aankleurende en/of nieuwe en/of groter wordende focale T2-laesies.

Nieuwe MS-middelen worden soms geregistreerd voor de behandeling van relapsing vormen van multiple sclerose (RMS). Onder RMS vallen de volgende groepen met MS 5:

RRMS;
actieve SPMS;
klinisch geïsoleerd demyeliniserend voorval (‘Clinically Isolated syndrome’(CIS) en met op MRI laesies die passen bij een demyeliniserende aandoening waarbij er nog niet voldaan wordt aan de diagnose MS (geen spreiding van laesies in tijd of plaats).

Symptomen

De meest voorkomende uitvalsverschijnselen in de relapsing-remitting fase zijn:

een veranderd gevoel (doof gevoel, tintelingen);
krachtsverlies;
toegenomen spierspanning (spasme) en onwillekeurige bewegingen;
ontbrekende controle over de spieren in de benen waardoor coördinatie en daardoor de lichaamsbalans tekortschiet of het looppatroon verstoord is;
verstoorde blaas- en darmfuncties;
verstoord seksueel functioneren;
dubbel zien, visusstoornissen en
aangezichtspijn.

Verder worden vermoeidheid, cognitieve stoornissen en depressie vaak gezien als relevante verschijnselen.

Behandeldoel

Het doel van de onderhoudsbehandeling van multiple sclerose is in eerste instantie het verhinderen van het optreden van nieuwe relapsen/aanvallen, het verminderen van nieuwe laesies op de hersen-MRI en in tweede instantie vertraging van de ziekteprogressie.

Uitgangspunten

De neuroloog voert de (onderhouds)behandeling van MS uit. Onderscheid wordt gemaakt tussen eerstelijns-ziektemodulerende-middelen (DMD’s), waarmee de neuroloog de behandeling meestal start, en tweedelijnsmiddelen, die na onvoldoende effect van een eerstelijnsmiddel kunnen worden ingezet. De tweedelijnsmiddelen zijn werkzamer dan de eerstelijns-DMD’s, maar het gebruik is risicovoller. Voor de meeste patiënten zullen de mogelijke voordelen niet opwegen tegen de toegenomen kans op ernstige bijwerkingen met mogelijk fataal verloop. Bij zeer actieve RMS kan starten met een tweedelijns-DMD wel worden overwogen. De afweging tussen een middel met meer kans op remissie dat meer risico’s op bijwerkingen geeft, wordt in overleg met de patiënt gemaakt. Prognostische factoren die geassocieerd zijn met een ernstiger ziektebeloop, zijn:

de mate van klinische, en met MRI-zichtbare ziekteactiviteit zoals een hoge relapsfrequentie; veel T2-laesies op de MRI scan; gadolinium-aankleurende laesies; infratentoriële en ruggenmerglaesies; atrofie van grijze stof/gehele hersenen; aanwezigheid van oligoklonale banden in liquor (de belangrijkste voorspeller);
hogere leeftijd bij eerste klachten;
mannelijk geslacht;
het roken van tabak;
lage 25-hydroxyvitamine D-waarden;
niet-Europese afkomst;
veel comorbiditeit;
een kort interval tussen de eerste en tweede relapse;
een hersenstam- of ruggenmergsyndroom;
slecht herstel na eerste relapse;
een hoge EDSS-score bij de diagnose;
een poly-symptomatisch begin;
vroege cognitieve klachten.

DMD’s zijn geen middelen die multiple sclerose kunnen genezen. Ze kunnen bij RMS de frequentie van de relapsen en het ontstaan van nieuwe laesies die zichtbaar zijn op beeldvormend onderzoek (MRI), verminderen, en mogelijk ook achteruitgang in functioneren (ziekteprogressie) vertragen. Daarbij is verder van interferon β aangetoond dat het ook de ernst van de relapsen bij RRMS vermindert. Duidelijke start-, switch- en vooral stopcriteria ontbreken. De kosten zijn hoog.

De medicamenteuze behandeling van RRMS en actieve SPMS (d.w.z. MS met relapsen en/of radiologische ziekteactiviteit) is gelijk. Er wordt in de NVN-richtlijn geen verschil in keuze voor DMD’s gemaakt op grond van verschillen in de geregistreerde indicaties. De effectiviteit van de DMD’s bij RRMS wordt geëxtrapoleerd naar actieve SPMS ofwel SPMS met relapsen en/of radiologische ziekteactiviteit 3. In het stappenplan is gekozen voor de samengevoegde indicatieomschrijving ‘Relapsing’ multiple sclerose (RMS).

Zwangerschap. Tijdens de zwangerschap neemt het risico op een relaps van MS af; in de eerste maanden post partum neemt dit risico weer toe. Maak met vrouwen met een zwangerschapswens een actief plan voor het management van MS rondom de zwangerschap. Adviseer zwangerschap te plannen in een rustige periode, wat betreft MS. Probeer bij actieve ziekte eerst de MS te stabiliseren met behandeling 3. Glatirameer en (peg)interferon β zijn waarschijnlijk veilig te gebruiken tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Sommige DMD’s zijn tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd; tijdens gebruik van deze middelen gelden maatregelen om zwangerschap te voorkomen. Deze middelen zijn bij een zwangerschapswens op korte termijn minder geschikt, omdat het gebruik soms al ruim voorafgaand aan een poging om zwanger te worden, gestaakt moet worden: cladribine 6 maanden, fingolimod 2 maanden, ocrelizumab 12 maanden, ofatumumab 6 maanden, ozanimod 3 maanden, ponesimod 1 week, teriflunomide 8 maanden tot 2 jaar (indien versnelde eliminatie wordt toegepast is dit korter) en siponimod 10 dagen.

Fampridine is geen DMD. Het is geregistreerd voor verbetering van het lopen bij patiënten die MS met een beperking in het loopvermogen hebben (EDSS 4,0–7,0).

multipele sclerose

Advies

Behandelplan

Multiple sclerose, aanvalsbehandeling

Overweeg methylprednisolon

Relapsing Multiple sclerose, onderhoudsbehandeling

Bespreek niet-medicamenteus beleid

Start met een ziektemodulerend middel (DMD) (tweedelijnszorg)

Bij actieve Relapsing Multiple Sclerose (RMS): start met een eerstelijns-DMD

Bij zeer actieve RMS: eerste- of tweedelijns-DMD

Wisselen van DMD

Toelichting

Primair Progressieve Multiple Sclerose (PPMS)

Overweeg ocrelizumab

Achtergrond

Definitie

Symptomen

Behandeldoel

Uitgangspunten

Geneesmiddelen

antracyclinederivaten Toon kosten

fumaraten Toon kosten

kaliumkanaalblokkers Toon kosten

MS-middelen Toon kosten

Vergelijken

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Bronnen

Service

Over

Web-App