clopidogrel

Samenstelling

clopidogrel vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Let op: de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes (2023) worden verwerkt nadat de NVvC hun aanbevelingen voor de Nederlandse situatie hebben uitgebracht.

Geef bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal of isosorbidedinitraat sublinguaal. Geef bij een contra-indicatie of aanhoudende matige tot ernstige pijn morfine i.v. of fentanyl i.v. of intranasaal. Start bij STEMI zo snel mogelijk dubbele trombocytenaggregatieremming (DAPT), bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt verder behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI). Geef peri-procedureel een parenteraal anticoagulans. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek en een risicoanalyse verricht. DAPT kan direct na het stellen van de diagnose worden gestart. Bij mogelijkheid tot een coronairangiogram binnen 24 uur kan ook worden volstaan met enkelvoudige trombocytenaggregatieremming.

Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt levenslang acetylsalicylzuur in combinatie met een P2Y12-remmer gedurende in principe 12 maanden. Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.

Bij > 2 aanvallen van stabiele angina pectoris (AP) per week is een onderhoudsbehandeling met een selectieve, lipofiele β-blokker of dihydropyridine-calciumantagonist aangewezen. Kies afhankelijk van patiëntkenmerken en -voorkeur. Stap bij bijwerkingen of contra-indicaties over op het andere middel of geef een langwerkend nitraat. Hoog bij onvoldoende effect de dosering op, of voeg het alternatief toe. Overweeg onder voorwaarden een derde middel (β-blokker, dihydropyridine of langwerkend nitraat) toe te voegen.

Na een TIA of herseninfarct bestaat de secundaire preventie uit antitrombotische behandeling met clopidogrel monotherapie, acetylsalicylzuur (ASA) in combinatie met dipyridamol, of, bij intolerantie of een contra-indicatie, monotherapie met acetylsalicylzuur. Geef dit voor onbepaalde duur. Geef, bij een TIA of herseninfarct als gevolg van atriumfibrilleren of een andere cardiale emboliebron, na ASA een DOAC of een vitamine K-antagonist. Bij een hoogrisico TIA of ‘minor stroke’ is een behandeling gedurende ≤ 21 dagen met clopidogrel en acetylsalicylzuur een optie, mits gestart binnen 24 uur na ontstaan van de uitvalsverschijnselen. Deze duale behandeling wordt gevolgd door clopidogrel monotherapie of door dipyridamol in combinatie met acetylsalicylzuur. Na een intracerebrale bloeding bestaat secundaire preventie enkel uit bloeddrukverlagende therapie.

Maak voor het beleid bij symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden onderscheid tussen acute ischemie van het (onder)been en chronisch obstructief arterieel vaatlijden. Verwijs bij verdenking op acute ischemie met spoed voor antistolling met heparine en zo nodig revascularisatie. Geef zo nodig pijnstilling. Het beleid bij chronisch obstructief arterieel vaatlijden omvat in alle gevallen cardiovasculair risicomanagement, incl. een trombocytenaggregatieremmer. Bij claudicatio intermittens is gesuperviseerde looptraining geïndiceerd. Verwijs bij kritieke ischemie voor aanvullend onderzoek en aanvullende behandeling. Het effect van geneesmiddelen die de arteriële doorbloeding gunstig zouden beïnvloeden, zoals pentoxifylline of iloprost, is zeer beperkt.

Clopidogrel heeft geen plaats bij de preventie van trombo-embolie door atriumfibrilleren, vanwege onvoldoende effectiviteit. Zie voor de aanbevolen behandeling atriumfibrilleren.

Indicaties

• Secundaire profylaxe van atherotrombotische complicaties bij volwassenen:
  • Na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot < 35 dagen geleden);
  • In combinatie met acetylsalicylzuur bij een acuut coronair syndroom:
    • zonder ST-segmentelevatie (instabiele angina (IAP) of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van na stentplaatsing middels een percutane coronaire interventie (PCI);
    • bij een acuut myocardinfarct met ST-segmentelevatie bij:
      • patiënten die een PCI ondergaan (evt. incl. stentplaatsing);
      • medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische/fibrinolytische therapie.
  • In combinatie met acetylsalicylzuur binnen 24 uur bij een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD2 ≥ 4) of licht ischemisch CVA (NIHSS≤ 3);
  • Na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden geleden);
  • Bij een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
• Profylaxe van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties (incl. CVA) bij volwassenen:
  • In combinatie met acetylsalicylzuur bij atriumfibrilleren, bij een patiënt die ten minste één risicofactor voor vasculaire aandoeningen heeft en die niet geschikt is voor behandeling met een vitamine K–antagonist en die weinig kans op bloedingen heeft.

Gerelateerde informatie

• Behandeling van een NSTEMI/IAP ACS
• Behandeling van een STEMI ACS
• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• Onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris
• atriumfibrilleren
• perifeer arterieel vaatlijden
• secundaire preventie na een TIA/CVA

Doseringen

Pas bij CYP2C19-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Vergeten dosis: bij < 12 uur na het gewone tijdstip de dosis onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone tijdstip; bij > 12 uur na het gewone tijdstip de volgende dosis op het gewone tijdstip innemen (dus niet de dosis inhalen of verdubbelen).

Toediening: Tablet innemen met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Vaak (1–10%): hematoom, epistaxis, gastro-intestinale bloeding. Diarree, buikpijn, dyspepsie. Kneuzing. Bloeding op plaats van medicijninjectie.

Soms (0,1–1%): verlengde bloedingstijd, trombocytopenie, leukopenie, gedaald aantal neutrofielen, eosinofilie. Intracraniële bloeding (sommige gevallen met fatale afloop zijn gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid. Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal). Maag- en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, obstipatie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk, huidbloeding (purpura). Hematurie.

Zelden (0,01–0,1%): (ernstige) neutropenie. Vertigo. Retroperitoneale bloeding. Gynaecomastie.

Zeer zelden (< 0,01%): trombotische trombocytopenische purpura (TTP), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, granulocytopenie, anemie, verworven hemofilie A. Serumziekte, anafylactoïde reacties. Hallucinaties, verwardheid. Smaakstoornissen (bv. ageusie). Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie. Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptoë, longbloeding), bronchospasme, interstitiële of eosinofiele pneumonie. Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis. Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest. Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, acute gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP) ), DRESS ('drug rash with eosinophilic and systemic symptoms'), angio-oedeem, erythemateuze of exfoliatieve uitslag, urticaria, eczeem, lichen planus. Musculoskeletale bloeding (hemartrose), artritis, artralgie, myalgie. Glomerulonefritis, verhoging van de creatininespiegel in bloed. Koorts.

Verder zijn gemeld: Kounis-syndroom (door een overgevoeligheidsreactie), kruisovergevoeligheid met andere thiënopyridinen zoals prasugrel. Insuline-auto-immuunsyndroom, dat een ernstige hypoglykemie kan veroorzaken (met name bij HLA DRA4-subtype, komt vaker voor onder de Japanse bevolking).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Clopidogrel versterkt de werking van acetylsalicylzuur (ASA) op de collageen-afhankelijke trombocytenaggregatie. Voorzichtig toepassen vanwege meer kans op bloedingen bij gelijktijdige toediening met ASA, heparine, GP IIb/IIIa-inhibitoren, trombolytica, SSRI's of andere middelen die het bloedingsrisico verhogen zoals pentoxifylline. Voorzichtig bij combinatie met NSAID's (incl. COX-2-remmers) vanwege meer kans op occult gastro-intestinaal bloedverlies, zoals vastgesteld bij combinatie met naproxen. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) wordt niet aanbevolen omdat dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen. Vanwege het verhoogde risico op bloedingen wordt drievoudige antiplaatjestherapie (clopidogrel, ASA en dipyridamol) afgeraden voor secundaire preventie van een CVA na een eerder TIA of acuut niet-cardio-embolisch ischemisch CVA.

Clopidogrel is een substraat voor CYP2C19, maar ook voor o.a. CYP3A4, CYP1A2 en CYP2B6. Omdat clopidogrel pas werkzaam wordt na omzetting door (o.a.) CYP2C19 kan het zo zijn dat geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19 remmen, de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel verlagen en daarmee een verminderde klinische werkzaamheid veroorzaken. Geneesmiddelen die CYP2C19 remmen, zijn onder andere (es)omeprazol, efavirenz, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol en fluconazol. Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP2C19–remmers wordt afgeraden. Om deze reden gelijktijdig gebruik met (es)omeprazol vermijden; dit advies geldt niet voor pantoprazol, waarbij de afname van de werking van clopidogrel significant beperkter is; dosisaanpassing is niet nodig. Combinatie met sterke CYP2C19-inductoren, zoals rifampicine, vermijden omdat deze de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel kunnen verhogen.

Het trombocytenaggregatieremmende effect van clopidogrel wordt mogelijk verminderd door combinatie met cobicistat of ritonavir; deze combinatie vermijden.

Voorzichtig zijn bij combinatie met CYP2C8-substraten (zoals repaglinide, paclitaxel) vanwege de kans op verhoogde plasmaconcentraties; dit wordt veroorzaakt door mogelijke CYP2C8-remming door een metaboliet van clopidogrel.

Bij combinatie met morfine kan de blootstelling aan clopidogrel verminderd en vertraagd zijn (mogelijk door de verminderde gastro-intestinale motiliteit). Overweeg bij gebruik van morfine bij acuut coronair syndroom, als snelle P2Y12-remming van groot belang is, een parenterale P2Y12-remmer.

Combinatie met clopidogrel kan de AUC van rosuvastatine verhogen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren (clopidogrel en metabolieten).

Advies: Het gebruik van dit middel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• ernstig gestoorde leverfunctie;
• pathologische bloedingen zoals uit een ulcus pepticum of intracraniële bloeding.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij toegenomen kans op bloedingen zoals ten gevolge van trauma, operatieve ingrepen of andere pathologische aandoeningen. In deze gevallen met name tijdens de eerste behandelweken en/of na invasieve cardiale procedures of operatief ingrijpen, zorgvuldig controleren op symptomen van (occulte) bloeding. Vanwege het verhoogde risico op (ernstigere) bloedingen wordt drievoudige trombocytenaggregatieremming (clopidogrel+acetylsalicylzuur+dipyridamol) voor de secundaire preventie van een CVA afgeraden bij een acuut niet-cardio-embolisch ischemisch CVA of TIA.

Als een operatieve ingreep is gepland en de bloedplaatjesaggregatie-remmende werking ongewenst is, onderbreek dan de behandeling met clopidogrel 7 dagen voor de ingreep.

Bij coronaire bypass-operaties is een afname vastgesteld van ernstige bloedingen (optredend binnen 7 dagen na de operatie) als de behandeling met alléén ASA wordt gecontinueerd binnen 5 dagen voor de ingreep versus doorgaan met clopidogrel en ASA vóór de operatie (6,3 vs. 9,6%).

Overweeg bepaling van het bloedbeeld bij optreden van voor een bloeding verdachte klinische symptomen wegens de kans op bloedingen en andere hematologische bijwerkingen.

Informeer de patiënt over de verlengde bloedingstijd en om alle ongewone bloedingen aan de arts te melden.

Overweeg bij bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, de mogelijkheid van verworven hemofilie; staak clopidogrel bij een bevestigde diagnose van verworven hemofilie. De verdere controle en behandeling dient in dit geval door een gespecialiseerde arts plaats te vinden.

Volgens de richtlijn Antitrombotica van het Kenniscentrum Mondzorg (KIMO) 2019 is staken van een enkelvoudige trombocytenaggregatieremmer (TAR) niet nodig bij extracties, parodontale ingrepen, implantaatplaatsing, biopteren, operatieve verwijdering van gebitselementen, apexresectie, sinusbodemelevatie of peri-implantaire chirurgie. Aanvullende maatregelen (zoals verkleinen van het wondoppervlak, faseren van de behandeling, inhechten resorbeerbare wondverbanden) kunnen overwogen worden bij meerdere factoren die het bloedingsrisico verhogen. Eventueel overleggen met de voorschrijver als wordt ingeschat dat deze aanvullende maatregelen mogelijk niet voldoende zijn. Bij geleidingsanesthesie hoeft een TAR niet gestaakt te worden. Voor een abcesincisie bij twijfel overleggen met een MKA-chirurg. Bij combinatie van twee TAR's of combinatie met een DOAC of LMWH overleggen met de voorschrijver of het veilig is om kortdurend de medicatie aan te passen. Bij combinatie met een vitamine K-antagonist overleggen met de trombosedienst. Zie voor meer informatie, ook over eventueel te nemen lokale maatregelen, de richtlijn Antitrombotica van het KIMO (2019).

Wees alert op symptomen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP). Dit zijn trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen, of renale disfunctie, of koorts; dit vanwege melding na soms kortdurend gebruik. Dit is een potentieel fatale aandoening die directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese, welke vaak levensreddend is.

Vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid zorgvuldig monitoren bij overgevoeligheid voor een ander thiënopyridine (bv. prasugrel).

Voorzichtig bij een verminderde nierfunctie en matig ernstige leveraandoeningen met mogelijk hemorragische diathese, wegens beperkte ervaring.

Bij de indicaties acuut licht ischemisch CVA of matig- tot hoogrisico-TIA

• Zijn er geen gegevens over kortdurende duale trombocytenaggregatieremming bij patiënten:
  • met een (niet-traumatische) intracraniële bloeding in de voorgeschiedenis;
  • waarbij carotis-endarteriëctomie of intravasculaire trombectomie geïndiceerd is;
  • waarbij trombolyse of antistollingstherapie is gepland.

Hulpstoffen: Ricinusolie, in sommige tabletten, kan maagklachten en diarree geven.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Clopidogrel is een trombocytenaggregatieremmer, die werkzaam wordt na omzetting in een actieve metaboliet, een thiolderivaat. De thiolmetaboliet bindt zich snel en irreversibel aan de trombocytenreceptoren en is niet in plasma aangetoond. Remt de trombocytenaggregatie die wordt geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP) en de meeste andere plaatjesagonisten. De binding van ADP aan de trombocytenreceptor wordt selectief, maar irreversibel geremd, alsmede de daaruit voortvloeiende ADP-afhankelijke activering van het GP IIb/IIIa-complex. De snelheid van het herstel van een normale trombocytenfunctie komt overeen met de snelheid waarmee trombocyten worden vernieuwd (7–10 dagen).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

clopidogrel hoort bij de groep P2Y12-remmers.

• cangrelor (B01AC25) Vergelijk
• prasugrel (B01AC22) Vergelijk
• ticagrelor (B01AC24) Vergelijk

• clopidogrel vergelijken met een ander geneesmiddel.
• Vergelijk de kosten van bovenstaande middelen onderling.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• P2Y12-remmers

Indicaties

• Behandeling van een NSTEMI/IAP ACS
• Behandeling van een STEMI ACS
• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• Onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris
• atriumfibrilleren
• perifeer arterieel vaatlijden
• secundaire preventie na een TIA/CVA

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)
• Geneesmiddelen bij ouderen