danaparoïde
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Orgaran (Na-zout) XGVS Mylan bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 1250 AXa-E (= Antifactor Xa-eenheden)/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 0,6 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Behandel een veneuze trombo-embolie (diepveneuze trombo-embolie of longembolie) initieel met een direct-werkend oraal anticoagulans (DOAC) (voorkeur) of met de combinatie van een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) en een vitamine K-antagonist (VKA), gevolgd door een onderhoudsbehandeling met een DOAC resp. een VKA. De behandelduur is minimaal 3 maanden, en hangt o.a. af van of er sprake is van een uitlokkende factor of een recidief, en het bloedingsrisico. Danaparoïde is een alternatief voor de LMWH's (en heparine) bij heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT).
Indicaties
- Profylaxe van diepveneuze trombose (DVT) in situaties waar heparine beter niet gebruikt kan worden, bijvoorbeeld bij heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT).
- Behandeling van trombo-embolische aandoeningen bij patiënten die met spoed een parenteraal toegediend anticoagulans nodig hebben door het ontstaan of een voorgeschiedenis van HIT.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Profylaxe DVT als heparine beter niet gebruikt kan worden
Volwassenen (incl. ouderen)
s.c: In het algemeen 750 AXa-E 2×/dag gedurende max. 14 dagen, tenzij langer vereist als geen antitrombotisch alternatief voorhanden is.
Kinderen 7–17 jaar
s.c: 20–25 AXa-E/kg/dag op geleide van de plasma anti-Xa-concentratie.
Kinderen 2–7 jaar
Er zijn geen gegevens over toediening bij deze leeftijdscategorie beschikbaar.
Kinderen ≤ 2 jaar
s.c: 8–144 AXa-E/kg/dag op geleide van de plasma anti-Xa-concentratie.
Profylaxe DVT als heparine niet gebruikt kan worden, zoals bij een voorgeschiedenis van HIT (> 3 mnd. voor huidige opname) zonder huidige trombose
Volwassenen (incl. ouderen)
s.c: bij een lichaamsgewicht ≤ 90 kg: 750 AXa-E 2×/dag gedurende max. 14 dagen, tenzij langer vereist als er geen antitrombotisch alternatief voorhanden is; bij een lichaamsgewicht > 90 kg: 750 AXa-E 3×/dag óf 1250 AXa-E 2×/dag gedurende max. 14 dagen, tenzij langer vereist als er geen antitrombotisch alternatief voorhanden is. Bij patiënten met HIT in de voorgeschiedenis (langer dan 3 maanden voor de huidige opname en/of negatieve functionele test voor het HIT-antilichaam) zonder huidige trombose, zijn de doseringsaanbevelingen hetzelfde als voor patiënten zonder HIT (zie het voorschrift hierboven). Bij een verlaging van het aantal bloedplaatjes tijdens hernieuwde toediening van heparine en/of wanneer een functionele test voor het HIT-antilichaam positief is, dient de volledige therapeutische dosering van danaparoïde gebruikt te worden. NB. Patiënten mét bewezen trombose dienen gedurende 3 maanden therapeutisch antistolling te ontvangen.
Behandeling acute HIT (met of zonder trombose)
Volwassenen (incl. ouderen)
i.v.: 2250 AXa-E (< 55 kg 1500 AXa-E, > 90 kg 3750 AXa-E) i.v. als een bolus, gevolgd door i.v.-infusie van 400 AXa-E per uur gedurende 4 uur, daarna 300 AXa-E per uur gedurende 4 uur, vervolgens onderhoudsdosering 150–200 AXa-E per uur gedurende 5–7 dagen, tenzij langer vereist als er geen antitrombotisch alternatief voorhanden is. Wanneer het intraveneuze doseringschema niet meer nodig geacht wordt, kunnen patiënten overgaan op s.c. danaparoïde 750 AXa-E 2–3×/dag, óf op een vitamine K antagonist.
Kinderen 7–17 jaar
Volgens de fabrikant: i.v.: 30 AXa-E/kg i.v. als bolus, vervolgens i.v.-infuus van 29–130 E/kg/dag, op geleide van de plasma anti-Xa-concentratie. Volgens het Kinderformularium van het NKFK tot 18 jaar: i.v. 30 AXa-E/kg/dosis éénmalig; onderhoudsdosering: 1,2–2,0 AXa-E/kg/uur als continu infuus. Dagelijkse controle van de anti-Xa-activiteit is geïndiceerd (streefwaarde: 0,4–0,8 E/ml).
Kinderen < 7 jaar
Volgens de fabrikant zijn er geen gegevens over toediening als behandeling beschikbaar voor deze leeftijdscategorie. Volgens het Kinderformularium van het NKFK, vanaf 7 maanden (tot 18 jaar): i.v. 30 AXa-E/kg/dosis éénmalig; onderhoudsdosering: 1,2–2,0 AXa-E/kg/uur als continu infuus. Dagelijkse controle van de anti-Xa-activiteit is geïndiceerd (streefwaarde: 0,4–0,8 E/ml).
Vasculaire operaties en invasieve vasculaire procedures bij patiënten met HIT
Volwassenen (incl. ouderen)
Vasculaire operaties waarbij geen bypassmachine nodig is: Vóór de procedure/operatie: i.v.: bij een lichaamsgewicht ≤ 90 kg: 2250 AXa-E (>90 kg 3750 AXa-E) i.v. als bolus. Na de operatie, minimaal 6 uur postoperatief, bij adequate hemostase: 150–200 AXa-E per uur gedurende 5–7 dagen. Wanneer het intraveneuze doseringschema niet meer nodig geacht wordt, kunnen patiënten overgaan op s.c. danaparoïde 750 AXa-E 2–3×/dag óf op een vitamine K-antagonist. Toepassing bij: Voorbeelden van operatieve ingrepen en andere procedures waarbij dit voorschrift van toepassing is: plaatsing perifere arteriële graft, endarteriëctomie, aneurysmaherstel en trombectomie, PCI (met of zonder stentplaatsing), plaatsing/verwijdering van een intra-aortale ballonpomp (IABP) of vena cava filter, hartkatheterisatie, plaatsing van een arterioveneuze shunt etc. Indien angioplastiek wordt uitgevoerd in de 6 uur na de hartkatheterisatie waarvoor dit toedieningsregime reeds is ingesteld of bij het verwijderen van de ballonpomp (als reeds danaparoïde werd gebruikt) is geen aanvullende intraveneuze bolus nodig.
Cardiopulmonale operatieve ingrepen bij patiënten met HIT
Volwassenen (incl. ouderen)
Tijdens de operatie: i.v.: 125 AXa-E/kg i.v. als een bolus intra-operatief, post-thoracotomie, tegelijkertijd met 3 E/ml primingvloeistof naar het pompcircuit. Tijdens de cardiopulmonale bypass (CPB), starten op het moment van aansluiting aan de CPB tot 45 min vóór de verwachte beëindiging van het gebruik van de CPB: 7 AXa-E/kg/uur als i.v.-infusie. Indien intra-operatieve stolling optreedt (wees extra voorzichtig om hemostase te bereiken als dit minder dan 1 uur voor het (verwachte) einde van het gebruik van de CPB optreedt): 1250 AXa-E i.v. als bolus (bij < 55 kg: 750 AXa-E). Postoperatief, onderhoud, starten zodra adequate hemostase is bereikt (6–12 uur postoperatief): s.c. 750 AXa-E 3×/dag of 1250 AXa-E 2×/dag óf i.v. als infuus (150–200 AXa-E/uur), voortzetten zolang als noodzakelijk. Danaparoïde alléén gebruiken tijdens de operatie als er géén ander antitrombotisch middel beschikbaar is én als de operatie niet uitgesteld kan worden tot het HIT-antilichaam uit de circulatie is verdwenen, dit vanwege kans op hevige bloedingen postoperatief door danaparoïde, die niet geneutraliseerd kunnen worden door protamine of andere gebruikelijke antidota (omdat deze antidota het effect van danaparoïde niet kunnen couperen).
Overschakelen van danaparoïde op een vitamine K-antagonist (VKA): Pas indien adequate antitrombotische controle is bereikt én het aantal bloedplaatjes aan het herstellen of normaal is. Bij gebruik van 750 AXa-E s.c. 2–3×/dag: de VKA starten vóór het staken van danaparoïde; pas na stabilisatie van de INR binnen de streefwaarden (meestal na 5 dagen) danaparoïde staken. Bij gebruik van 1250 AXa-E s.c. 2–3×/dag de dosering eerst terugbrengen tot 750 AXa-E s.c. 2–3×/dag. De VKA starten vóór het staken van danaparoïde; pas na stabilisatie van de INR binnen de streefwaarden (meestal na 5 dagen) danaparoïde staken. Bij i.v.-toediening van danaparoïde: Een VKA kan worden toegevoegd wanneer infusie met danaparoïde wordt toegepast (max. snelheid dan 300 AXa-E/uur), het infuus dient dan gestaakt te worden wanneer de INR binnen de beoogde grenzen is. Bij een groot bloedingsrisico zijn er twee opties:
- de infusie staken en 750 AXa-E danaparoïde s.c. 2–3×/dag geven en 24 uur later de VKA starten. Na stabilisatie van de INR binnen de streefwaarden het (subcutane) gebruik van danaparoïde staken;
- de infusie staken, geen danaparoïde meer geven en de VKA 12 uur later starten.
Monitor de spiegel van danaparoïde niet routinematig; een spiegelbepaling, middels een anti-factor Xa-spiegel, kan echter overwogen worden bij obesitas, creatinineklaring < 30 ml/min, zwangerschap, neonaten en kinderen. Zie voor meer informatie over het testen van het effect van LMWH’s met een antifactor Xa-activiteitsmeting de richtlijn Antitrombotisch beleid (2020). Volgens de fabrikant kan anti-factor Xa-bepaling ook worden overwogen bij een laag lichaamsgewicht (< 55 kg) en bij klinisch instabiele patiënten (cave IC-patiënten).
Toediening: danaparoïde kan subcutaan als injectie óf intraveneus als een (bolus-)injectie of als infusie worden toegediend. Voor de i.v.-infusie: 3 ampullen danaparoïde toevoegen aan 250 ml infusievloeistof (fysiologisch zout, glucose-fysiologisch zout, glucose-oplossing, Ringer of Ringer-lactaat infusievloeistof) voor een concentratie van 9 E/ml. De gewenste infusiesnelheid is 200–400 E/uur (tenzij binnen de indicatie anders aangegeven), overeenkomend met respectievelijk 22,2–44,4 ml/uur.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): trombocytopenie, heparine geïnduceerde trombocytopenie. Huiduitslag. Bloedingen in het operatiegebied of op de injectieplaats.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Purpura, jeuk, urticaria, huiduitslag (o.a. maculopapuleus/erythemateus). Reactie op de injectieplaats. Hematoom na verrichting, operatieve hemorragie.
Zelden (0,01-0,1%): immuun trombocytopenische purpura.
Interacties
Voorzichtig bij gelijktijdige toediening van stoffen die de bloedstolling kunnen beïnvloeden, zoals vitamine K-antagonisten, trombocytenaggregatieremmers, NSAID's en dextranen, alsmede van stoffen met ulcerogene werking zoals corticosteroïden.
Zwangerschap
Danaparoïde passeert de placenta niet.
Teratogenese: Bij de mens geen aanwijzingen voor schadelijkheid (echter op basis van een beperkte hoeveelheid gegevens). Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt als alternatief bij heparine-intolerantie. Overweeg het monitoren van de anti-Xa-activiteit tijdens de behandeling met danaparoïde. Staak het gebruik zo mogelijk voor de bevalling vanwege meer kans op bloedingen bij de moeder.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onwaarschijnlijk vanwege de molecuulgrootte.
Farmacologisch effect: Onwaarschijnlijk, ook vanwege de lage orale biologische beschikbaarheid (inactivering in het maag-darmkanaal).
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt als alternatief bij heparine-intolerantie.
Contra-indicaties
- hemorragisch CVA in de afgelopen 3 maanden;
- ernstige ongecontroleerde hypertensie;
- retinopathie door diabetes mellitus;
- actief ulcus in het maag-darmkanaal, tenzij dit de reden voor operatie is;
- de toepassing van loco-regionale, epidurale of spinale anesthesie na gebruik van danaparoïde in de voorgaande 24 uur.
De onderstaande contra-indicaties zijn óók van toepassing, tenzij de patiënt een HIT heeft en er géén alternatieve antitrombotische behandeling mogelijk is:
- ernstige hemorragische diathese, zoals hemofilie en idiopathische trombocytopenische purpura;
- recente (< 1 week geleden) of thans actieve bloeding (bv. intracraniaal, gastro-intestinaal, intra-oculair, pulmonaal);
- ernstige lever- of nierinsufficiëntie;
- beschadiging aan het centraal zenuwstelsel, operaties aan ruggenmerg en ogen;
- acute bacteriële endocarditis.
Waarschuwingen en voorzorgen
De antifactor Xa-activiteit van danaparoïde vertoont een ander verband met de klinische effectiviteit dan die van (laagmoleculaire) heparine(n). Zie voor meer informatie over het testen van het effect van danaparoïde met een antifactor Xa-activiteitsmeting de richtlijn Antitrombotisch beleid (2020).
Voorzichtig toepassen bij een matige nier- en/of leverfunctiestoornis met verminderde bloedstolling, bij ulcera van het maag-darmkanaal of andere ziekten die kunnen leiden tot verhoogd gevaar van bloedingen in een vitaal orgaan of gebied.
Bij toepassing van spinale/epidurale anesthesie of lumbale punctie tijdens behandeling kan het optreden van epidurale of spinale hematomen, met het risico van langdurige of permanente paralyse niet worden uitgesloten. Er is meer kans op deze complicaties bij gebruik van een post-operatieve epidurale verblijfskatheter, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zoals NSAID's, anticoagulantia), traumatische of herhaalde neuraxiale puncties of bij misvorming van de wervelkolom of een ruggenmergoperatie in de voorgeschiedenis. Deze complicaties zijn niet gemeld bij gebruik van danaparoïde 750 AXa-E 2×/dag of minder. Overweeg met het gebruik van danaparoïde te wachten tot minimaal 4 uur na de spinale/epidurale punctie of verwijdering van de katheter. Spinale/epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie mag niet worden uitgevoerd binnen 24 uur na toediening van danaparoïde in een therapeutische dosering. Bij een creatinineklaring van 15–30 ml/min overwegen de tijd tussen het plaatsen of verwijderen van een katheter te verlengen, vanwege de langzamere eliminatie van danaparoïde. Instrueer patiënten na spinale/epidurale anesthesie of een lumbaalpunctie direct contact op te nemen bij verschijnselen van een neurologische stoornis, zoals pijn in het midden van de rug, sensorische of motorische uitvalsverschijnselen, disfunctie van darmen en/of blaas. Bij vermoeden van een spinaal hematoom decompressie van het ruggenmerg overwegen.
Danaparoïde heeft een lage incidentie van trombocyten-kruisreactiviteit (< 10%) met plasma van patiënten die gesensibiliseerd zijn voor heparine; vóór toepassing bij deze patiënten kruisreactiviteit met een in-vitro-test uitsluiten. Vóór behandeling treedt bij ca. 5%, tijdens behandeling bij ca. 3% kruisreactie van danaparoïde met het heparine-geïnduceerde antilichaam op. Eén van de hoofdoorzaken van de kruisreactiviteit vóór de behandeling lijkt echter te worden gevormd door in de circulatie achtergebleven heparine, na eerdere toediening ervan. Tijdens de eerste week van de behandeling de trombocytenaantallen dagelijks controleren, tijdens de tweede en derde week om de dag en daarna wekelijks tot maandelijks. Wanneer danaparoïde toch gestart wordt bij een positieve kruisreactietest, het aantal trombocyten dagelijks controleren. Bij optreden van antilichaamgeïnduceerde trombocytopenie de behandeling staken.
Gedurende 5 uur na toediening is de bepaling van de protrombinetijd en de Trombotest onbetrouwbaar.
Er is geen ervaring met de omzetting van danaparoïde naar een DOAC.
Hulpstof: Natriumsulfiet kan bij daarvoor gevoelige personen (m.n. asthmatici) bronchospasmen en/of anafylactische shock veroorzaken.
Overdosering
Neem voor informatie over een overdosering met danaparoïde contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Antitromboticum. Mengsel van laagmoleculaire gesulfateerde glycosaminoglycuronanen, voornamelijk bestaand uit heparansulfaat en dermatansulfaat. Danaparoïde heeft bij therapeutische doseringen geen of slechts een gering effect op de hemostatische plugvorming, de bloedplaatjesfunctie en -aggregatie en geen duidelijk effect op de bloedingstijd. Het heeft een hoge ratio in antifactor Xa/antitrombine-activiteit, resulterend in remming van de trombine- en trombusvorming.
Kinetische gegevens
| F | s.c. ca. 100% . |
| T max | s.c. 4–5 uur. |
| Eliminatie | vnl. met de urine. |
| T 1/2el | ca. 25 uur (plasma-anti-Xa activiteit), ca. 7 uur (trombinevorming-remmende activiteit), onafhankelijk van dosering en toedieningsweg; verlengd bij (sterk) verminderde nierfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
danaparoïde hoort bij de groep heparinen, overige.