filgrastim

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Accofil (= recombinant-methionyl humaan granulocyten-koloniestimulerende factor) XGVS Accord Healthcare bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '12'
Sterkte: 600 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,2 ml (=12 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '30'
Sterkte: 600 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 30 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '48'
Sterkte: 960 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 48 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '70'
Sterkte: 960 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,73 ml (=70 × 10⁶ E)

Neupogen (= recombinant-methionyl humaan granulocyten-koloniestimulerende factor) XGVS Amgen bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '30'
Sterkte: 300 microg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 1 ml (= 30 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '30'
Sterkte: 600 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml ('Singleject') (= 30 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '48'
Sterkte: 960 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml ('Singleject') (= 48 × 10⁶ E)

Nivestim (= recombinant-methionyl humaan granulocyten-koloniestimulerende factor) XGVS Pfizer bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '30'
Sterkte: 600 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 30 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '48'
Sterkte: 960 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 48 × 10⁶ E)

Tevagrastim (= recombinant-methionyl humaan granulocyten-koloniestimulerende factor) XGVS Pharmachemie bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '30'
Sterkte: 600 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 30 × 10⁶ E)

Zarzio (= recombinant-methionyl humaan granulocyten-koloniestimulerende factor) Sandoz bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '30'
Sterkte: 600 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 30 × 10⁶ E)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof '48'
Sterkte: 960 microg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,5 ml (= 48 × 10⁶ E)

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

filgrastim vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Zie voor de toepassing van filgrastim de behandelrichtlijnen op hematologienederland.nl.

Indicaties

Ter reductie van de duur van neutropenie en van de incidentie van febriele neutropenie bij behandeling met gangbare cytotoxische chemotherapeutica voor maligniteiten (m.u.v. chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom).
Ter reductie van de duur van neutropenie bij myeloablatieve behandeling gevolgd door beenmergtransplantatie, indien rekening wordt gehouden met een toenemende kans op langdurige, ernstige neutropenie.
Langdurige toepassing bij ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≤ 0,5 × 10⁹/l en met ernstige of recidiverende infecties in de voorgeschiedenis, om het aantal neutrofielen te doen stijgen en de incidentie en duur van gebeurtenissen die verband houden met infecties te beperken.
Mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC).
Behandeling van aanhoudende neutropenie (ANC ≤ 1 × 10⁹/l) bij HIV-infectie in een vergevorderd stadium, indien andere opties om neutropenie te behandelen ongeschikt zijn.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Bij chemotherapie

Ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie: 5 microg (= 0,5 × 10 ⁶E)/kg per dag via i.v.-infusie (infusietijd 30 minuten) of s.c.-injectie (s.c. heeft meestal de voorkeur). Dagelijkse toediening voortzetten totdat de verwachte neutrofielnadir is gepasseerd en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt; bij gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemie zal de behandeling meestal maximaal 14 dagen duren, bij inductie- en consolidatiebehandeling bij acute myeloïde leukemie kan behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen).

Congenitale neutropenie

Begindosering 12 microg (= 1,2 × 10 ⁶E)/kg lichaamsgewicht per dag via s.c.-injectie. Afhankelijk van de respons de begindosis na 1–2 weken verdubbelen of halveren; vervolgens kan de dosering iedere 1–2 weken individueel worden bijgesteld teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 × 10 ⁹/l en 10 × 10 ⁹/l te handhaven. Bij ernstige infecties kan de dosering eventueel sneller worden verhoogd. De dagelijkse dosering gedurende langere tijd voortzetten teneinde een voldoende aantal neutrofielen te kunnen handhaven. Max. dosering bij langdurige toediening: 24 microg (= 2,4 × 10 ⁶E)/kg per dag.

Idiopathische of cyclische neutropenie

Begindosering 5 microg (= 0,5 × 10 ⁶E)/kg per dag via s.c.-injectie, in 1 of meerdere doses. Afhankelijk van de respons de begindosis na 1–2 weken verdubbelen of halveren; vervolgens kan de dosering iedere 1–2 weken individueel worden bijgesteld teneinde het gemiddelde aantal neutrofielen tussen 1,5 × 10 ⁹/l en 10 × 10 ⁹/l te handhaven. Bij ernstige infecties kan de dosering eventueel sneller worden verhoogd. De dagelijkse dosering gedurende langere tijd voortzetten teneinde een voldoende aantal neutrofielen te kunnen handhaven. Max. dosering bij langdurige toediening: 24 microg (= 2,4 × 10 ⁶E)/kg per dag.

PBPC-mobilisatie bij myelosuppressieve of myeloablatieve behandeling, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC

Aanbevolen dosering indien filgrastim als enige therapie wordt ingezet voor PBPC-mobilisatie: 10 microg (= 1 × 10 ⁶E)/kg per dag gedurende 5–7 opeenvolgende dagen via continue s.c. infusie gedurende 24 uur of eenmaal per dag een s.c. injectie tot aan de laatste leukaferese. Voor infusie verdunnen met 20 ml van een 5% glucoseoplossing. Tijdstippen van leukaferese: een of twee leukaferesen op dag 5 en 6 is meestal voldoende. Aanbevolen dosering: indien PBPC-mobilisatie ná chemotherapie plaatsvindt: 5 microg (= 0,5 × 10 ⁶E)/kg per dag via s.c.-injectie, te beginnen op eerste dag na beëindiging van de chemotherapie totdat de verwachte neutrofielnadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer op een normaal peil is. Tijdstip van leukaferese: in periode dat het absolute neutrofielgehalte stijgt van < 0,5 × 10 ⁹/l tot > 5,0 × 10 ⁹/l. Bij niet-intensieve chemotherapie is één leukaferese vaak voldoende, anders wordt vaker leukaferese aanbevolen.

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren voorafgaand aan transplantatie van allogene PBPC

10 microg (= 1 × 10 ⁶E)/kg per dag via s.c.-injectie gedurende 4–5 opeenvolgende dagen. Leukaferese starten op dag 5, en zo nodig voortzetten tot en met dag 6 om 4 × 10 ⁶ CD34 ⁺-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.

Myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie

Ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie of de beenmerginfusie. Begindosering: 10 microg (= 1 × 10 ⁶E)/kg per dag via i.v.-infusie gedurende 30 min of 24 uur; òf 10 microg/kg per dag als continue s.c.-infusie van 24 uur. Voor infusie verdunnen met 20 ml van een 5% glucoseoplossing.

Na passeren van de neutrofielnadir de dagelijkse dosering titreren in functie van de neutrofielrespons: ANC (absoluut aantal neutrofielen) > 1,0 × 10 ⁹/l gedurende drie opeenvolgende dagen: dosering reduceren tot 5 microg/kg per dag. Indien ANC > 1,0 × 10 ⁹/l blijft gedurende 3 daarop volgende dagen, de toediening van filgrastim onderbreken; indien ANC < 1,0 × 10 ⁹/l komt gedurende de behandelperiode de dosering weer verhogen.

Bij HIV-infectie

Begindosering 1 microg (= 0,1 × 10 ⁶E)/kg per dag via s.c.-injectie, te titreren tot een maximum van 4 microg (= 0,4 × 10 ⁶E)/kg per dag via s.c.-injectie totdat normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 × 10 ⁹/l). Bij < 10% van de patiënten zijn doses tot 10 microg (= 1 × 10 ⁶E)/kg per dag nodig om correctie van neutropenie te bereiken. Vervolgens overgaan op minimale effectieve dosis waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd: beginnen met 300 microg (= 30 × 10 ⁶E) via s.c.-injectie om de dag.

Toediening: Voor i.v.-infusie filgrastim oplossen in 5% glucoseoplossing; een eindconcentratie < 2 microg/ml vermijden. Bij concentraties tot 15 microg/ml filgrastim, humaan serumalbumine toevoegen aan de oplossing, tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, anemie. Hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree. Alopecia. Spier-, bot-en gewrichtspijn. Vermoeidheid, slijmvliesontsteking, koorts.

Vaak (1-10%): splenomegalie. Verlaagd hemoglobinegehalte. Verminderde eetlust, bloedlactaatdehydrogenase verhoogd. Duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie. Bloeddrukverandering. Slapeloosheid. Hemoptoë, dyspneu, hoesten, orofaryngeale pijn, epistaxis. Obstipatie. Huiduitslag, erytheem. Spierspasmen. Dysurie, hematurie. Asthenie, pijn (op de borst). Perifeer oedeem, malaise. Sepsis, bronchitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie. Transfusiereactie. Hepatomegalie, bloedalkalinefosfatase verhoogd.

Soms (0,1-1%): leukocytose. Graft-versus-host-ziekte (ook met dodelijke afloop). (Geneesmiddel)overgevoeligheid (o.a huiduitslag, angio-oedeem, dyspneu). Veno-occlusieve ziekte. Longoedeem, hypoxie, interstitiële longziekte, longinfiltraten, longbloeding soms met respiratoir falen en 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS). Maculopapuleuze uitslag. Osteoporose. Reactie op de injectieplaats. Verhoogde waarden van γ-GT of aspartaataminotransferase. Proteïnurie. Hyperurikemie, bloedurinezuur verhoogd.

Zelden (0,01-0,1%): sikkelcelcrisis (bij sikkelcelanemie), (fatale) miltruptuur, extramedullaire hematopoëse. Anafylactische reactie. Capillaire-leksyndroom. Aortitis, meestal reversibel na staken (met o.a. koorts, buikpijn, malaise, rugpijn, verhoogde ontstekingsmarkers). Sweet-syndroom, cutane vasculitis. Verergering reumatoïde artritis. Urine-afwijkingen, glomerulonefritis. Pseudojicht, verstoring van de vochtbalans, bloedglucose verlaagd.

Interacties

Er zijn aanwijzingen dat bij gecombineerd gebruik met 5-fluoro-uracil de ernst van de neutropenie kan toenemen.

Zwangerschap

Filgrastim passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (bij zeer hoge doses).

Farmacologisch effect: Meer kans op embryoverlies, verminderde gemiddelde nestgrootte en foetaal gewicht bij konijnen bij gebruik van zeer hoge doses tijdens de organogenese. Bij toediening van zeer hoge doses aan konijnen in de perinatale periode werd groeiretardatie en een lagere overleving waargenomen.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij klinisch significante overgevoeligheid voor (peg)filgrastim de behandeling permanent staken.

Over gebruik bij myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie is onvoldoende bekend.

Bij secundaire acute myeloïde leukemie (AML) is voorzichtigheid geboden wegens te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij de novo AML-patiënten, jonger dan 55 jaar met goede cytogenese zijn niet vastgesteld.

De spier- en botpijn die kan optreden wordt gewoonlijk met de gebruikelijke analgetica bestreden.

Controleer de grootte van de milt regelmatig en overweeg de diagnose miltruptuur bij pijn linksboven in buik of schouderpijn. Het is gebleken dat dosisverlaging bij ernstige chronische neutropenie de progressie van splenomegalie vertraagt of stopt; bij 3% van de patiënten was een splenectomie noodzakelijk.

Bij onderliggende osteoporotische aandoeningen bij gebruik langer dan zes maanden kan het nodig zijn de botdichtheid te controleren.

Behandeling met alleen filgrastim sluit optreden van trombocytopenie en anemie ten gevolge van myelosuppressieve medicatie niet uit.

Omdat trombocytopenie vaak voorkomt tijdens filgrastim-gebruik met name gedurende de eerste weken regelmatig het trombocytenaantal controleren. Bij trombocytopenie (trombocytenaantal < 100 × 10⁹/l) het gebruik tijdelijk staken of de dosering verlagen.

Wees voorzichtig bij dragers van het sikkelcel-gen en bij sikkelcelanemie, vanwege (soms fatale) sikkelcelcrises. Wees met name bedacht op miltvergroting of een veno-occlusieve crisis.

Pulmonale symptomen zoals hoest, koorts en benauwdheid, gepaard gaande met radiologische kenmerken van longinfiltraten en achteruitgang van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van het ARDS. Bij optreden van deze symptomen de toediening staken en een passende behandeling geven.

Vanwege de kans op glomerulonefritis bij gebruik van (peg)filgrastim regelmatig urineonderzoek uitvoeren. Glomerulonefritis verdwijnt in het algemeen na dosisverlaging of staken van de behandeling.

Bij het optreden van symptomen van capillaire-leksyndroom (CLS), zoals bijvoorbeeld algehele zwelling van het lichaam, opgezette buik (minder frequent urineren), ademhalingsproblemen, vermoeidheid direct contact opnemen met de voorschrijver.

Voor toepassing bij kankerpatiënten: tijdens behandeling regelmatig standaard hematologisch onderzoek uitvoeren en het aantal leukocyten controleren; indien dit aantal stijgt boven 50 × 10⁹/l de toediening direct beëindigen. Filgrastim niet gebruiken met als doel de dosis cytotoxische chemotherapeutica te verhogen tot boven de gangbare dosis. Bij patiënten bij wie het aantal directe voorlopercellen is afgenomen (bv. door uitgebreide chemo- of radiotherapie of met beenmerginfiltratie door een tumor), kan de neutrofiele respons verminderd zijn. Gezien de gevoeligheid van snel delende myeloïde cellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie filgrastim niet gebruiken vanaf 24 uur vóór tot 24 uur ná de chemotherapie. Voor ouderen kan geen specifiek doseringsadvies worden gegeven. Controleer bij borst-/longkanker op symptomen van myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML). MDS en AML zijn gemeld tijdens gebruik van pegfilgrastim in combinatie met chemo-/radiotherapie bij deze patiënten; een vergelijkbaar verband is voor filgrastim niet aangetoond.

Voor toepassing bij ernstige chronische neutropenie: Bij ernstige congenitale neutropenie elke 12 maanden morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uitvoeren wegens een mogelijke predispositie voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemie. Bij circa 12% van de patiënten met ernstige congenitale neutropenie zonder cytogenetische afwijkingen bij het begin van de behandeling werden later bij controle afwijkingen (incl. monosomie 7) waargenomen. Filgrastim niet gebruiken bij ernstige congenitale neutropenie met (aanwijzingen voor) leukemie. Regelmatige controle van de milt via abdominale palpatie is noodzakelijk, met name bij pijn linksboven in de buik of schouderpijn; progressie van een eventuele miltvergroting kan door dosisreductie worden vertraagd of tot staan gebracht. Veiligheid en werkzaamheid bij pasgeborenen en auto-immuunneutropenie zijn niet vastgesteld.

Voor toepassing bij mobilisatie van autologe PBPC: indien het aantal leukocyten stijgt boven 70 × 10⁹/l de dosering verlagen of toediening staken. Door gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC is het risico van bloedingscomplicaties van korte duur en kan de diepte en duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of -ablatieve chemotherapie afnemen. Sommige cytostatica bezitten cytotoxische eigenschappen voor hematopoëtische groeifactoren; indien ze gedurende langere tijd voorafgaand aan de mobilisatieprocedure zijn toegediend (bv. melfalan, carmustine, carboplatine), kunnen ze een lagere opbrengst van PBPC tot gevolg hebben. Toediening van filgrastim tezamen met melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine heeft juist een gunstig effect op de mobilisatie van PBPC. Indien transplantatie wordt overwogen, is het raadzaam de mobilisatieprocedure in een vroeg stadium van de behandeling te doen plaatsvinden òf alleen òf in aansluiting op een chemotherapie ten behoeve van deze mobilisatie. De PBPC worden na de behandeling met intensieve chemotherapie terug geïnfuseerd. De aanbevolen minimale opbrengst van PBPC is 2,0 × 10⁶ CD34⁺ cellen/kg. De veiligheid en werkzaamheid bij PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren < 16 jaar of > 60 jaar is niet vastgesteld. PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren uitsluitend toepassen bij normale klinische en laboratoriumvereisten voor donatie van stamcellen, met bijzondere aandacht voor de hematologische waarden en voor infectieziekten, en met als doel transplantatie van allogene stamcellen. Trombocytenaantallen nauwlettend controleren vanwege het zeer vaak optreden van trombocytopenie tijdens gebruik van filgrastim. Indien ≥ 1 leukaferese is vereist, is extra controle nodig bij donoren met trombocyten < 100 × 10⁹/l voorafgaand aan de leukaferese. Indien trombocyten < 75 × 10⁹/l en bij gebruik van anticoagulantia of stollingsstoornissen in de voorgeschiedenis geen aferese uitvoeren. De donoren controleren totdat hematologische parameters normaliseren. Immunologische interacties tussen de allogene PBPC-graft en de ontvanger kan samengaan met meer kans op acute en chronische graft-versus-host-ziekte in vergelijking met beenmergtransplantatie.

Bij toepassing bij HIV-infectie het bloedbeeld regelmatig controleren; het aantal neutrofielen gedurende de eerste 2–3 dagen dagelijks controleren, daarna gedurende de eerste twee weken minimaal tweemaal per week en gedurende de onderhoudsbehandeling eenmaal per week of iedere twee weken. De effecten van filgrastim op neutropenie door beenmerginfiltratie door infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld. Er is geen bewijs dat HIV-replicatie toeneemt in HIV-geïnfecteerde patiënten.

Overdosering

Neem voor informatie over een filgrastim-vergiftiging contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cytokine, vervaardigd door recombinant-DNA-techniek. Filgrastim reguleert de productie en afgifte van functionele neutrofiele granulocyten door het beenmerg; kan tevens autologe perifere bloedvoorlopercellen ('peripheral blood progenitor cells' = PBPC) mobiliseren uit beenmerg naar het perifere bloed. Er treedt een dosis-afhankelijke stijging van het aantal neutrofielen (met normale of verhoogde functionele activiteit) in het perifere bloed op. Het aantal monocyten stijgt nauwelijks. Bij ernstige chronische neutropenie kan een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofiele en basofiele granulocyten optreden. Na staken van de toediening daalt het aantal circulerende neutrofielen binnen 1–2 dagen met 50% en is binnen 1–7 dagen weer op normaal niveau. Werking: binnen 24 uur stijgt dosis-afhankelijk het aantal neutrofielen (met normale of verhoogde functionele activiteit) in het perifere bloed.

Accofil, Nivestim, Tevagrastim en Zarzio zijn biosimilars van Neupogen, en zijn hiermee in hoge mate vergelijkbaar. Voor meer informatie over biosimilars, zie Biosimilars in de EU - Informatie voor zorgverleners (europa.eu).

Kinetische gegevens

V _d	150 ml/kg
T _1/2el	i.v./s.c. ca. 3½ uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd