irinotecan

Samenstelling

irinotecan vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor de behandeling van colorectaal carcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van irinotecan daarbij.

Indicaties

Gevorderd colorectaal carcinoom bij volwassenen

• Als monotherapie indien eerder onvoldoende effect is gezien op een behandelschema met 5-fluoro-uracil (systemisch);
• In combinatie met 5-fluoro-uracil (systemisch) en folinezuur (calciumzout, systemisch) (FOLFIRI) indien niet eerder chemotherapie is gegeven;
• In combinatie met 5-fluoro-uracil (systemisch), folinezuur (calciumzout, systemisch) en bevacizumab (intraveneus) (FOLFIRI-B) als eerstelijnsbehandeling;
• In combinatie met capecitabine, met of zonder bevacizumab (i.v.) als eerstelijnsbehandeling;
• In combinatie met cetuximab, indien sprake is van expressie van de epidermale groeifactor receptor (EGFR) en van een RAS wild-type tumor, en waarbij geen eerdere behandeling is gegeven óf na falen van cytotoxische therapie met inbegrip van irinotecan.

Doseringen

Preventief gebruik van een anti-emeticum voorafgaande aan elke toediening wordt aangeraden.

Verminderde leverfunctie: monotherapie: bij een bilirubinegehalte 1,5–3,0 × ULN een dosering hanteren van 200 mg/m² oppervlak, bij > 3,0 × ULN is behandeling gecontra–indiceerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over combinatietherapie.

Verminderde nierfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Pas bij UGT1A1-polymorfisme (met name bij irinotecan doses > 180 mg/m² of bij kwetsbare patiënten) zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Ernstige bijwerkingen: de behandeling met 1–2 weken uitstellen, indien herstel van bijwerkingen nog onvoldoende is. Herstarten als diarree volledig over is en andere bijwerkingen zijn verminderd tot CTCAE-graad 0–1. Bij optreden van de volgende bijwerkingen bij het herstarten de dosering van irinotecan en/of 5–fluoro-uracil met 15–20% verlagen: neutropenie graad 4, febriele neutropenie graad 3–4, koorts graad 2–4, trombocytopenie en leukopenie graad 4 óf niet–hematologische toxiciteit (waaronder diarree) graad 3–4. Verder zijn nog aanbevelingen van toepassing bij combinatietherapie van de middelen waarmee gecombineerd wordt, zie daarvoor de afzonderlijke geneesmiddelteksten.

Toediening: ná verdunning met NaCl 0,9% of glucose 0,5% toedienen als intraveneus infuus in een perifere of centrale vene over een periode van 30–90 minuten.

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): hevige diarree (na gem. 5 dagen bij ca. 20%), ernstige misselijkheid en braken ondanks behandeling met anti-emetica, buikpijn. Koorts. Mucositis. Asthenie. Reversibele alopecia. Verminderde eetlust. Acuut cholinergisch syndroom (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Neutropenie (bij ca. 79%, ernstig bij ca. 23%, totaal herstel wordt meestal op dag 22 bereikt), anemie (bij ca. 59%).

Vaak (1-10%): obstipatie. Infectie. Anorexie. Toename serumcreatinine, toename ASAT, ALAT, AF of bilirubine. Trombocytopenie, febriele neutropenie.

Verder zijn gemeld: pseudomembraneuze colitis, sepsis, schimmelinfectie, virale infectie. Trombocytopenie met antilichamen tegen trombocyten. Overgevoeligheidsreactie, anafylactische reactie. Dehydratie, hypovolemie. Reversibele spraakstoornis, paresthesie, onwillekeurige spiercontracties. Hypertensie (tijdens of na de infusie), cardiocirculair falen. Hypotensie. Interstitiële longziekte, dyspneu, hik. Darmobstructie, ileus, megacolon, gastro-intestinale bloeding, (ischemische) colitis, tyflitis, symptomatische of asymptomatische stijging pancreasenzymen, darmperforatie. Steatohepatitis, leversteatose. Huidreactie. Spierkramp. Verminderde nierfunctie, acuut nierfalen. Infusieplaatsreactie. Stijging ASAT, ALAT, amylase, lipase in het bloed. Hypokaliëmie, hyponatriëmie.

Zie voor de bijwerkingen van de andere oncologische middelen:

• 5-fluoro-uracil#bijwerkingen
• bevacizumab#bijwerkingen
• capecitabine#bijwerkingen
• cetuximab#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Vaccinatie met het gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infectie. Vaccinatie met andere levende vaccins is tevens gecontra-indiceerd, gedurende en tot ten minste 6 maanden ná de therapie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Gelijktijdig gebruik van sint–janskruid is gecontra–indiceerd. Vermijd gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A-inductoren (o.a. apalutamide, barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine), omdat gebleken is dat de blootstelling aan irinotecan en ook aan de actieve metaboliet met ≥ 50% kan afnemen.

Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (o.a. claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol), omdat de blootstelling aan de actieve metaboliet met ca. 109% kan toenemen.

Atazanavir is een CYP3A4-remmer én UGT1A1-remmer en verhoogt eveneens significant de blootstelling aan de actieve metaboliet.

De werkzaamheid van fenytoïne kan verminderen met als gevolg meer kans op convulsies.

Combinatie met koloniestimulerende factoren (zoals filgrastim) vergroot de kans op een interstitiële longaandoening.

Weeg het gebruik van immunosuppressiva (bv. ciclosporine, tacrolimus) zorgvuldig af; bij overmatige immunosuppressie is er kans op lymfoproliferatie.

Cholinesteraseremmers zoals irinotecan kunnen de neuromusculaire blokkade door suxamethonium verlengen en de neuromusculaire blokkade van niet-depolariserende relaxantia antagoneren.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, ook bij subtherapeutische doses schadelijk gebleken (teratogeen en embryotoxisch).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: bij dieren aanwijzingen voor afname van de vruchtbaarheid. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren; bij de mens onbekend. Op grond van het werkingsmechanisme van irinotecan zijn schadelijke effecten bij de zuigeling niet onwaarschijnlijk.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

• darmobstructie en/of chronische darmontsteking;
• ernstige beenmergdepressie;
• bilirubinegehalte > 3× ULN;
• WHO performance status > 2.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties. Raadpleeg bij combinatietherapie tevens de teksten van de betreffende middelen voor additionele contra-indicaties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Patiënten met een verminderde activiteit van UGT1A1, zoals bij het syndroom van Gilbert (bv. homozygoot voor het UGT1A1*28- of *6-allel) hebben meer kans op ernstige bijwerkingen, zoals ernstige neutropenie en diarree, door accumulatie van SN-38. De kans hierop neemt toe bij een hogere dosis irinotecan. Overweeg een verlaagde startdosis bij poor metabolizers van UGT1A1, zie ook de rubriek Dosering.

De leverfunctie bij aanvang van de therapie en vóór elke toedieningscyclus controleren. Bij een verminderde leverfunctie (bilirubinespiegel 1,5–3 × ULN) is er meer kans op hematologische toxiciteit; gebruik bij een bilirubinespiegel > 3 × ULN is gecontra-indiceerd.

Het bloedbeeld voorafgaand aan en wekelijks tijdens de behandeling controleren; in geval van koorts met neutropenie (> 38°C én ≤ 1 × 10⁹ cellen/l) is klinische behandeling met i.v. breedspectrum antibiotica aangewezen. Bij ernstige diarree is er meer kans op infecties en hematologische toxiciteit, in dat geval het bloedbeeld volledig controleren. Er is meer kans op ernstige neutropenie (CTCAE graad 3–4) bij eerdere bestraling van het bekken/abdomen en bij een verminderde leverfunctie (bilirubinespiegel 1,5–3 × ULN).

Maag-darmtoxiciteit: deze uit zich in ernstige misselijkheid en braken en ernstige diarree. Preventief gebruik van een anti-emeticum voorafgaande aan elke toediening wordt aangeraden. Bij gebruik van irinotecan kan vroege of late diarree optreden, dat wil zeggen diarree die > 24 uur na toediening optreedt op een willekeurig tijdstip vóór de volgende cyclus. Vroege diarree kan onderdeel uitmaken van het acuut cholinergisch syndroom (zie onder de betreffende subkop in deze rubriek). De late diarree kan ernstig zijn en onbehandeld levensbedreigend. Laat de patiënt zich daarom bij eerste tekenen van diarree melden voor behandeling. Bij monotherapie treedt late diarree doorgaans 5 dagen na infusie op (mediaan). Risicofactoren voor het optreden van late diarree zijn een geschiedenis van radiotherapie van buik of bekken, hyperleukocytose, het vrouwelijk geslacht en WHO performance status 2 (> 2 is een contra-indicatie). Direct bij optreden van de eerste dunne ontlasting bij late diarree dient de patiënt te beginnen met drinken van grote hoeveelheden elektrolytenhoudende dranken en een behandeling met loperamide (4 mg als startdosis, vervolgens 2 mg elke 2 uur); deze zonder wijzigingen voortzetten tot 12 uur na de laatste vloeibare ontlasting, maar maximaal 48 uur achtereen vanwege de kans op paralytische ileus. Loperamide niet als profylactische behandeling geven. Ziekenhuisopname is noodzakelijk als de diarree ondanks de therapie niet verbetert, bij ernstige diarree waarbij intraveneuze rehydratie aangewezen is en wanneer de diarree gepaard gaat met braken en/of koorts. Bij diarree met ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 0,5 × 10⁹ cellen/l) is tevens profylactisch een breedspectrum antibioticum noodzakelijk. Dehydratie door misselijkheid, braken en diarree is een risicofactor voor het optreden van nierinsufficiëntie, hypotensie of cardiocirculatoir falen.

Myocardischemie kan optreden, voornamelijk bij patiënten met onderliggende hartziekte, andere cardiovasculaire risicofactoren of eerdere cytotoxische chemotherapie.

Interstitiële longaandoeningen (zich uitend als longinfiltraties) kunnen voorkomen tijdens behandeling met irinotecan; risicofactoren hiervoor zijn o.a. pneumotoxische geneesmiddelen, radiotherapie en koloniestimulerende factoren. Laat de patiënt zich bij aanwezigheid van risicofactoren melden bij verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen.

Acuut cholinergisch syndroom: symptomen als vroege diarree, buikkramp, hyperhidrose, hypotensie, tranenvloed, miose en speekselvloed kunnen een uiting zijn van het acuut cholinergisch syndroom; dit kan tijdens of vlak na de infusie optreden, waarschijnlijk door de moederverbinding (irinotecan zelf). De kans hierop is mogelijk groter bij hogere doses irinotecan. Bij optreden hiervan zo mogelijk atropinesulfaat (s.c. 0,25 mg) toedienen; bij volgende toedieningen wordt profylactisch gebruik van atropinesulfaat aanbevolen.

Bij extravasatie de toedieningsplaats spoelen en koelen met ijs.

Voor vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap.

Niet onderzocht: de werkzaamheid en veiligheid bij een verminderde nierfunctie en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Overdosering

Symptomen

Ernstige diarree, ernstige neutropenie.

Neem voor informatie over een vergiftiging met irinotecan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Topo-isomerase-I-remmer. Irinotecan (en de werkzame metaboliet SN-38) remt specifiek DNA-topo-isomerase-I, waardoor éénstrengs DNA-laesies worden veroorzaakt die de replicatievork van het DNA blokkeren en die verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. De cytotoxiciteit is specifiek voor de S-fase van de celdeling. In vitro heeft irinotecan (en de werkzame metaboliet) ook nog werkzaamheid tegen cellijnen die resistent zijn voor doxorubicine en vinblastine. Irinotecan remt tevens acetylcholinesterase.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

irinotecan hoort bij de groep topo-isomerase I-remmers.

• irinotecan in gepegyleerde liposomen (L01CE02) Vergelijk
• topotecan (L01CE01) Vergelijk

• irinotecan vergelijken met een ander geneesmiddel.
• Vergelijk de kosten van bovenstaande middelen onderling.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• topo-isomerase I-remmers

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten