metformine
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Glucient (hydrochloride) Allgen Pharmaceuticals en Generics B.V.
- Toedieningsvorm
- Tablet met gereguleerde afgifte 'SR'
- Sterkte
- 500 mg, 750 mg, 1000 mg
Metformine (hydrochloride) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg, 850 mg, 1000 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 1000 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komt bloedglucoseverlagende medicatie in aanmerking, indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met het aanpassen van de leefstijl. Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is metformine eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist. Bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, blijkend uit een voorgeschiedenis van hart- of vaatziekte, chronische nierschade en/of systolisch hartfalen, is een SGLT2-remmer eerste keus (alternatief GLP1-agonist). Voeg bij onvoldoende effect eerst metformine toe en vervolgens een GLP1-agonist.
Er is geen reden om het gebruik van metformine tabletten met gereguleerde afgifte te verkiezen boven de gewone metforminetabletten. Er lijken net zo vaak gastro-intestinale bijwerkingen op te treden als met de gewone metforminetabletten.
Off-label indicatie: zie voor de plaats van metformine in de behandeling van polycysteus ovarium syndroom, de NVOG-richtlijn PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn).
Indicaties
- Diabetes mellitus type 2, met name bij overgewicht, indien met dieet en lichaamsbeweging alléén onvoldoende resultaat wordt verkregen:
- Bij volwassenen: als monotherapie of in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen of insuline;
- Bij kinderen ≥ 10 jaar en adolescenten: als monotherapie of in combinatie met insuline.
- Offlabel: polycysteus ovarium syndroom (PCOS), in combinatie met leefstijladviezen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Diabetes mellitus type 2
Volwassenen
Gewone tablet: als monotherapie of in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen: Begindosering 500 mg of 850 mg 2–3×/dag tijdens of na de maaltijden. Na 10–15 dagen op basis van de bloedglucosespiegel de dosering aanpassen tot maximaal 3000 mg/dag, verdeeld over 3 doses. Bij een hoge dagdosis van metformine (2000–3000 mg/dag) kunnen 2 tabletten à 500 mg worden vervangen door 1 tablet à 1000 mg.
Tablet met gereguleerde afgifte: als monotherapie of in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen: Begindosering 500 mg 1×/dag bij de avondmaaltijd. Na 10–15 dagen op basis van de bloedglucosespiegel de dosering in stappen van 500 mg verhogen tot max. 2000 mg 1×/dag bij de avondmaaltijd. Indien met 2000 mg 1×/dag geen adequate glykemische controle wordt bereikt, overweeg een dosering van 1000 mg 2×/dag (bij de ochtend- en avondmaaltijd). Stap bij onvoldoende effect over naar de gewone tabletten tot een max. dosering van 3000 mg/dag.
Van de gewone, naar de tablet mga overstappen: de dagdosering dient gelijk te zijn aan de huidige dagdosering van de gewone metforminetabletten; deze dosis toedienen 1×/dag bij de avondmaaltijd, max. 2000 mg/dag.
Van een ander oraal bloedglucoseverlagend middel overstappen: de toediening van het andere middel staken en starten met de genoemde begindosering van metformine.
Bij combinatie met insuline: geef metformine in de gebruikelijke begindosering en pas de insulinedosering op basis van de bloedglucosespiegel aan.
Verminderde nierfunctie: Let op! Beoordeel vóór en tijdens de behandeling risicofactoren voor lactaatacidose (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Bij verhoogde kans op dehydratie of andere reden met kans op plotselinge achteruitgang van de nierfunctie, dosering niet verder verhogen.
Volgens de Werkgroep Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie van KNMP: bij een creatinineklaring 30–50 ml/min: begindosering 500 mg 2×/dag (gewone tablet) óf 1000 mg 1×/dag (tablet met gereguleerde afgifte), vervolgens geleidelijk verhogen tot de standaardonderhoudsdosering. Bij een creatinineklaring 10–30 ml/min: max. 500 mg/dag.
Kinderen ≥ 10 jaar
Gewone tablet: begindosering 500 mg of 850 mg 1×/dag. Na 10–15 dagen op basis van de bloedglucosespiegel de dosering aanpassen tot maximaal 2000 mg/dag in twee of drie giften.
Verminderde nierfunctie: Let op! Beoordeel vóór en tijdens de behandeling risicofactoren voor lactaatacidose (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Bij verhoogde kans op dehydratie of andere reden met kans op plotselinge achteruitgang van de nierfunctie, dosering niet verder verhogen.
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: bij een creatinineklaring 30–50 ml/min: start met 50% van normale keerdosis en het interval tussen twee doseringen niet aanpassen; vervolgens de dosering geleidelijk verhogen tot de maximaal getolereerde onderhoudsdosering. Bij een creatinineklaring 10–30 ml/min: een algemeen advies wordt niet gegeven.
Offlabel: PCOS
Volwassenen en adolescenten
Volgens de NVOG-richtlijn PCOS (adaptatietraject internationale richtlijn): begindosering 500 mg (of 850 mg) 1×/dag. Verhoog in stappen van 500 mg (of 850 mg) naar max. 1500 mg (of 2550 mg) per dag.
Een geleidelijke verhoging van de dosering kan de gastro-intestinale tolerantie verbeteren.
Toediening
- Innemen tijdens of na de maaltijd;
- Tablet met gereguleerde afgifte in zijn geheel doorslikken met een glas water.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): meestal in het begin van de behandeling: maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, diarree, buikpijn en verlies van eetlust.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid. Smaakstoornissen (metaalsmaak). Afname van of tekort aan vitamine B12.
Zeer zelden (< 0,01%): huidreacties zoals erytheem, jeuk, urticaria. Levensbedreigende lactaatacidose, met name bij verminderde nierfunctie, gekenmerkt door dyspneu, buikpijn en hypothermie gevolgd door een comateuze toestand.
Verder zijn gemeld: afwijkende leverfunctie of hepatitis (reversibel na staken van het gebruik).
Interacties
De volgende middelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, waardoor de kans op lactaatacidose toeneemt: NSAID's (incl. coxib's), ACE-remmers, ARB's en diuretica (m.n. lisdiuretica). Bij starten van deze middelen in combinatie met metformine, de nierfunctie zorgvuldig monitoren.
Vermijd overmatig alcoholgebruik tijdens de behandeling, vanwege meer kans op lactaatacidose.
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan, vooral bij een verminderde nierfunctie, tot contrastgeïnduceerde nefropathie leiden, met als gevolg meer kans op lactaatacidose door accumulatie van metformine. Volgens de NVvR-richtlijn Veilig gebruik van contrastmiddelen kan bij een creatinineklaring > 30 ml/min metformine gecontinueerd worden. Bij een creatinineklaring < 30 ml/min, metformine staken 48 uur vóór toediening van het contrastmiddel, en pas 48 uur daarna hervatten (mits de nierfunctie stabiel is).
Glucocorticoïden, sympathicomimetica en diuretica hebben een hyperglykemische werking. Pas zo nodig de dosis van het bloedglucoseverlagende middel aan tijdens de gelijktijdige behandeling en na staken ervan.
ACE-remmers kunnen bij diabetespatiënten de bloedglucosespiegel verlagen. Pas zo nodig de dosis van het bloedglucoseverlagende middel aan tijdens de gelijktijdige behandeling en na staken ervan.
Metformine is een substraat van organische kationtransporters (OCT1 en 2). Remmers van OCT2 (o.a. cimetidine, dolutegravir, isavuconazol, trimethoprim, vandetanib) kunnen de renale eliminatie van metformine verminderen en zo de metforminespiegel doen stijgen. Inductoren van OCT1 (o.a. rifampicine) verhogen mogelijk de werkzaamheid van metformine, terwijl remmers van OCT1 (o.a. verapamil) deze mogelijk verminderen. Remmers van zowel OCT1 als OCT2 (o.a. crizotinib, olaparib) kunnen de werkzaamheid van metformine veranderen. Overweeg zo nodig een dosisaanpassing van metformine.
Zwangerschap
Metformine passeert de placenta, met een concentratie die net zo hoog kan zijn als de maternale concentratie.
Teratogenese: Ruime ervaring met metformine tijdens de zwangerschap wijst niet op een toename van aangeboren afwijkingen of andere negatieve zwangerschapsuitkomsten.
Advies: Kan worden gebruikt.
Overig: Een goede regulatie van de bloedglucosespiegel vermindert de kans op aangeboren afwijkingen en zwangerschapscomplicaties.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: In geringe mate.
Farmacologisch effect: Er zijn geen nadelige effecten gezien op de bloedglucosespiegel en de ontwikkeling van de zuigeling.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Contra-indicaties
- acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
- precoma diabeticum;
- ernstig nierfalen met een creatinineklaring < 30 ml/min (NB: volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 creatinineklaring < 10 ml/min);
- acute aandoening die de nierfunctie kan veranderen, zoals dehydratie, ernstige infectie of shock;
- aandoening die weefselhypoxie kan veroorzaken (acute aandoening of verergering van een chronische aandoening), zoals gedecompenseerd hartfalen, respiratoir falen of recent myocardinfarct;
- leverinsufficiëntie;
- acute alcoholvergiftiging, alcoholisme.
Waarschuwingen en voorzorgen
Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine; gemelde gevallen zijn met name opgetreden bij acute afname van de nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. Staak gebruik van metformine tijdelijk bij dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname). Wees voorzichtig met starten van geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren, zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID's. Andere risicofactoren zijn o.a. slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en situaties die samenhangen met hypoxie. Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, asthenie en hypothermie, gevolgd door coma. Staak het gebruik bij verdenking op lactaatacidose en laat de patiënt direct opnemen in het ziekenhuis.
Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij meer kans op progressie van nierfunctiestoornis en bij ouderen minstens twee- tot viermaal per jaar. Staak de behandeling tijdelijk bij omstandigheden die de nierfunctie kunnen veranderen (zie rubriek Contra-indicaties).
Bij stabiel chronisch hartfalen kan metformine worden gebruikt met regelmatige controle van de hart- en nierfunctie. Bij acuut en onstabiel hartfalen is het gebruik gecontra-indiceerd.
Ten minste 48 uur vóór een operatie onder algehele, spinale of epidurale anesthesie, de behandeling onderbreken. Hervat de behandeling niet eerder dan 48 uur na de ingreep of na het hervatten van orale voeding en alleen bij een stabiele nierfunctie.
Vitamine B12-deficiëntie is een bijwerking van metformine; de kans hierop neemt toe met toenemende dosering en behandelduur en/of bij risicofactoren voor vitamine B12-deficiëntie. Bij symptomen van deze deficiëntie (zoals anemie of neuropathie), controleer de vitamine B12-serumspiegel. Periodieke vitamine B12-controle kan nodig zijn bij risicofactoren voor vitamine B12-deficiëntie. Zet het gebruik van metformine voort zolang als wordt verdragen en geef passende behandeling voor vitamine B12-tekort.
Controleer bij kinderen de effecten op de groei en de puberteit zorgvuldig, omdat langetermijngegevens over de effecten hierop ontbreken. Wees voorzichtig bij kinderen van 10–12 jaar, omdat er weinig gegevens beschikbaar zijn over de werkzaamheid en veiligheid. De tablet met gereguleerde afgifte is niet onderzocht bij kinderen.
Het omhulsel van de tablet met gereguleerde afgifte kan in de feces worden teruggevonden, dit is normaal.
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling de monografie op toxicologie.org/metformine en/of vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Oraal bloedglucoseverlagend middel, behorend tot de biguaniden. Het kan volgens drie mechanismen werken:
- vermindering van de glucoseproductie in de lever;
- toename van de insulinegevoeligheid van perifere weefsels (met name spieren, adipocyten), waardoor glucoseopname en -gebruik toeneemt;
- verandering van het glucosemetabolisme in de darm: verhoging van glucoseopname uit het bloed en afname van de absorptie uit voedsel. Metformine verhoogt de afgifte van GLP-1 en vermindert de resorptie van galzuur. Ook zijn er effecten op het darmmicrobioom.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase. Het activeert adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en verhoogt de transportactiviteit van alle typen van membraan glucose-transporters (GLUT). Verder heeft metformine met directe afgifte een gunstige invloed op de lipidenstofwisseling, onafhankelijk van de werking op de glykemie.
Kinetische gegevens
| F | 50–60%. |
| T max | ca. 2½ uur (gewone tablet); ca. 7 uur (tablet met gereguleerde afgifte). |
| V d | 0,9–3,9 l/kg. |
| Eliminatie | met de urine onveranderd. |
| T 1/2el | ca. 6½ uur. Bij nierinsufficiëntie is de halfwaardetijd verlengd. |
| Overig | kan worden verwijderd via hemodialyse. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
metformine hoort bij de groep biguaniden.