rosuvastatine
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Crestor (als calciumzout) Grünenthal bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
Rosuvastatine (als calciumzout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.
Indicaties
- Aanvulling op dieet bij volwassenen en kinderen > 6 jaar met primaire hypercholesterolemie, waaronder familiaire hypercholesterolemie (incl. de heterozygote variant), gecombineerde hyperlipidemie, indien dieet en andere maatregelen alléén niet voldoende zijn.
- Bij volwassenen en kinderen > 6 jaar met homozygote familiaire hypercholesterolemie als aanvulling bij andere lipidenverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese) of alleen als andere lipidenverlagende behandelingen niet zijn aangewezen.
- Preventie van ernstige cardiovasculaire aandoeningen bij veel kans op een eerste cardiovasculaire aandoening, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Hypercholesterolemie
Volwassenen
Begindosering 5–10 mg 1×/dag, zo nodig na 4 weken verdubbelen. Een dosering van 40 mg alleen toepassen bij ernstige hypercholesterolemie met een vergroot cardiovasculair risico (met name bij familiaire hypercholesterolemie) bij onvoldoende effect van 20 mg. Indien met 40 mg begonnen wordt, wordt controle door een gespecialiseerde arts geadviseerd.
Bij ouderen > 70 jaar, patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–60 ml/min), Aziatische patiënten en bij patiënten met predisponerende factoren voor myopathie is de startdosering 5 mg, waarna de dosering indien nodig na 4 weken kan worden aangepast. Bij Aziatische patiënten, matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–60 ml/min) en sommige patiënten met een predispositie voor myopathie is de maximale dosering 20 mg 1×/dag. De toepassing bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd (zie ook Contra-indicaties).
Kinderen
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie: Bij kinderen van 6–9 jaar: begindosering 5 mg 1×/dag. Zo nodig verhogen tot maximaal 10 mg 1×/dag. Bij kinderen van 10–17 jaar: begindosering 5 mg 1×/dag. Zo nodig verhogen tot maximaal 20 mg 1×/dag.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie: Bij kinderen van 6–17 jaar begindosering 5-10 mg 1×/dag afhankelijk van gewicht, leeftijd en eerder gebruik van statinen. Zo nodig verhogen tot maximaal 20 mg 1×/dag.
Preventie van cardiovasculaire aandoeningen
Volwassenen
20 mg 1×/dag.
Bij combinatie met vadadustat is de maximaal aanbevolen dagdosis rosuvastatine 10 mg.
Bij genetisch polymorfisme van de transporteiwitten OATP1B1 of BCRP: bij SLCO1B1 c.521CC of ABCG2 c.421AA-genotype de aanbevolen dosering rosuvastatine halveren, max. 20 mg 1×/dag.
Bij combinatie met OATP1B1- of BCRP-remmers (darolutamide, bepaalde HIV-proteaseremmers zoals atazanavir, ritonavir, lopinavir, darunavir) een lagere dosering van rosuvastatine overwegen, zie ook de rubriek Interacties.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ontwikkeling diabetes mellitus (bij aanwezigheid van risicofactoren voor diabetes). Spierpijn, gevoel van zwakte. Obstipatie, misselijkheid, buikpijn.
Soms (0,1-1%): jeuk, huiduitslag, urticaria.
Zelden (0,01-0,1%): myopathie, spierscheur. lupusachtig syndroom, rabdomyolyse met en zonder acuut nierfalen. Pancreatitis. Ernstige overgevoeligheidsreacties zoals angio–oedeem. Trombocytopenie. Verhoging van de levertransaminasen.
Zeer zelden (< 0,01%): polyneuropathie, geheugenverlies. Geelzucht, hepatitis. Gewrichtspijn. Hematurie. Gynaecomastie.
Verder zijn gemeld: (meestal voorbijgaande) proteïnurie, een dosisafhankelijke verhoging van CK-waarden. Depressie, slaapstoornissen (incl. slapeloosheid en nachtmerries), perifere neuropathie, myasthenia gravis. Hoest, dyspneu. Diarree. Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnsonsyndroom. Immuun–gemedieerde necrotiserende myopathie (gedurende of na de behandeling), zich uitend in persisterende proximale spierzwakte en een verhoogde creatinekinasewaarde in serum. Oedeem. Peesaandoeningen (soms gecompliceerd door ruptuur). Oculaire myasthenie.
Bij het gebruik van sommige andere statinen zijn nog gemeld: seksuele disfunctie en uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte (dyspneu, niet-productieve hoest, achteruitgang van de algehele gezondheid).
Interacties
Gelijktijdig gebruik met ciclosporine kan leiden tot een zevenmaal hogere blootstelling (AUC) aan rosuvastatine en geeft ook een verhoogde AUC van ciclosporine; deze combinatie is gecontra-indiceerd. Ook comedicatie met sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir is gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk 7-voudige verhoging van de AUC van rosuvastatine.
Co–medicatie met gemfibrozil, andere fibraten of ezetimib vermeerdert de kans op myopathie; fibraten zijn gecontra–indiceerd bij de dosering van 40 mg rosuvastatine.
Combinatie met ticagrelor kan de excretie van rosuvastatine beïnvloeden met risico op accumulatie. Combinatie kan leiden tot een verminderde nierfunctie, verhoogde waarden creatininekinase en rabdomyolyse.
Combinatie met velpatasvir kan leiden tot driemaal hogere AUC's van rosuvastatine.
Rosuvastatine wordt getransporteerd door OATP1B1 en BCRP; combinatie met middelen die deze transporteiwitten remmen, kan resulteren in een verhoogde rosuvastatinespiegel en meer kans op myopathie. Zo kan combinatie met regorafenib, een BCRP-remmer, leiden tot een viermaal hogere blootstelling (AUC) aan rosuvastatine. Comedicatie met darolutamide (een BCRP-remmer en OATP1B1-remmer) kan resulteren in een 5-voudige verhoging van de AUC van rosuvastatine. Combinatie met vadadustat kan de AUC en de Cmax van rosuvastatine 2–3× verhogen. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, een lagere dosering rosuvastatine overwegen, zie ook de rubriek Dosering.
Gelijktijdige toediening met HIV-proteaseremmers (o.a. geneesmiddelen met atazanavir, darunavir, glecaprevir, grazoprevir, lopinavir en/of ritonavir) kan de blootstelling aan rosuvastatine aanzienlijk verhogen; gelijktijdige toediening met dergelijke proteaseremmers wordt afgeraden.
Combinatie met clopidogrel kan de AUC van rosuvastatine verhogen.
Combinatie met teriflunomide, elbasvir/grazoprevir, fostamatinib, febuxostat, tafamidis of roxadustat kan eveneens de AUC van rosuvastatine verhogen.
Door combinatie met colchicine neemt de kans op myopathie toe.
Combinatie met itraconazol of eltrombopag kan de plasmaspiegel van rosuvastatine verhogen. Wees voorzichtig met een begindosering > 20 mg.
De plasmaconcentratie wordt ca. 50% verlaagd door antacida die aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide bevatten; het antacidum 2 uur na rosuvastatine toedienen.
Een mogelijke versterking van het antistollingseffect kan optreden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten; bij starten of staken met rosuvastatine of bij dosisverandering de INR frequenter controleren.
Bij combinatie met een oraal anticonceptivum of met hormoonsubstitutietherapie rekening houden met verhoogde hormoonspiegels.
Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de rosuvastatine-behandeling bij voorkeur tijdelijk staken gedurende de fusidinezuurbehandeling; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur, rosuvastatine herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur toepassen; dan onder strikt medisch toezicht.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in doseringen toxisch voor het moederdier, aanwijzingen voor schadelijkheid.
Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk, omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te treffen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Ja (beperkte gegevens).
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling is niet uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- actieve leverziekte, incl. onverklaarbare, persisterende verhoging van serumtransaminasen;
- elke verhoging van serumtransaminasen hoger dan driemaal de ULN;
- myopathie;
- ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min);
- De 40 mg dosering is tevens gecontra-indiceerd bij predisponerende factoren voor myopathie of rabdomyolyse, zoals:
- matig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/min);
- hypothyroïdie;
- erfelijke spierziekten in de persoonlijke of familiaire anamnese;
- musculaire toxiciteit door geneesmiddelen in de anamnese;
- alcoholmisbruik;
- Aziatische afkomst.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Spierklachten: Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de anamnese, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen, kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase-waarden (CK) vóór start van de statine alléén bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese óf bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of een bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alléén in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering of eventueel een andere statine (fluvastatine ≤ 40 mg/dag of pravastatine ≤ 80 mg/dag) geven. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling onderbreken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine.
Bij genetische afwijkingen van het transporteiwit OATP1B1 of BCRP is er meer kans op myopathie; overweeg een lagere dosering.
Levertoxiciteit: Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.
Ernstige cutane bijwerkingen: Staak de behandeling bij tekenen en symptomen van ernstige huidreacties en overweeg een alternatieve behandeling, omdat Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en een geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gemeld bij gebruik van rosuvastatine. Deze bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn. Rosuvastatine niet opnieuw inzetten bij patiënten die zijn gestopt vanwege ernstige huidreacties.
Behandel bij secundaire hypercholesterolemie, veroorzaakt door hypothyroïdie of nefrotisch syndroom, eerst de onderliggende aandoening alvorens met rosuvastatine te starten.
Bij Aziatische patiënten is een tweevoudige toename van de mediane AUC waargenomen in vergelijking met westerse Kaukasiërs.
Statinen kunnen de zenuwstelselaandoeningen myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergeren of 'de novo' induceren. Staak de behandeling bij verergering van de symptomen. Recidieven kunnen optreden bij opnieuw starten van de behandeling met een (andere) statine.
Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.
Er zijn aanwijzingen dat statinen het nuchtere bloedglucosegehalte kunnen verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine–behandeling te staken.
Onderzoeksgegevens: Omdat gegevens over de veiligheid en de effectiviteit bij een leeftijd < 6 jaar ontbreken, wordt geadviseerd rosuvastatine niet toe te passen bij kinderen < 6 jaar. De effecten van rosuvastatine op de lichamelijke en seksuele ontwikkeling bij kinderen en adolescenten bij een gebruik langer dan 2 jaar zijn onbekend. De behandeling bij kinderen (6–17 jaar; puberale status jongens: Tanner-stadium ≥ 2, meisjes: ≥1 jaar postmenarche) dient ingesteld te worden door een gespecialiseerde arts.
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling de stofmonografie op vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Statine (cholesterolsyntheseremmer). Rosuvastatine is een specifieke competitieve remmer van hydroxymethylglutarylco-enzym A-(HMG-CoA-)reductase, een enzym dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg, dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast tevens apolipoproteïne B en triglyceriden en verhoogt het HDL-cholesterol en apolipoproteïne A. Werking: binnen twee weken wordt gewoonlijk 90% van de maximale respons bereikt; maximaal binnen vier weken.
Kinetische gegevens
| F | 20% door groot 'first pass'-effect in de lever. |
| T max | ca. 5 uur. |
| Overig | Bij Aziatische patiënten (Japanse, Chinese, Filippijnse, Vietnamese en Koreaanse) zijn de AUC en de Cmax ca. 2× verhoogd in vergelijking met Kaukasische patiënten. Bij Aziatisch–Indiase patiënten zijn de AUC en de Cmax ca. 1,3× verhoogd. |
| V d | 1,9 l/kg. Rosuvastatine wordt vooral door het leverweefsel opgenomen via het membraantransporteiwit OATP1B1. |
| Overig | De plasmaconcentratie kan bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) tot driemaal toenemen, bij ernstige leverinsufficiëntie minstens tweemaal. |
| Eiwitbinding | ca. 90%. |
| Metabolisering | ca. 10% wordt gemetaboliseerd (o.a. door CYP2C9), vooral tot de N-desmethylmetaboliet, die ca. 50% minder actief is dan rosuvastatine, en de inactieve lactonmetaboliet. |
| Eliminatie | ca. 90% onveranderd met de feces en de rest met de urine. |
| T 1/2el | ca. 19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
rosuvastatine hoort bij de groep statinen.