sofosbuvir
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Sovaldi Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 400 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Indicaties
- Behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar, in combinatie met andere geneesmiddelen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur en combinaties zijn afkomstig van de fabrikant van sofosbuvir. Zie voor volwassenen ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
Behandeling van chronische hepatitis C
Volwassenen (incl. ouderen)
In combinatie met andere geneesmiddelen: 400 mg 1×/dag. Een verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen.
De behandelduur voor de therapie met sofosbuvir + ribavirine is: 12 weken (CHC genotype 2), 24 weken (CHC genotype 3); bij genotype 1, 4, 5 of 6, dit regime (24 weken) alleen gebruiken bij patiënten die niet in aanmerking komen of intolerant zijn voor peginterferon α) of tot aan een levertransplantatie (bij patiënten met CHC die wachten op een levertransplantatie).
De behandelduur voor de therapie met sofosbuvir + ribavirine + peginterferon α is: 12 weken (CHC genotype 1, 3, 4, 5 of 6).
In alle bovenstaande gevallen waar de behandelduur 12 weken is kan de behandeling na 12 weken eventueel verlengd worden tot maximaal 24 weken, vooral bij aanwezigheid van 1 of meer risicofactoren voor een lagere respons op interferon-gebaseerde behandelingen (bv. gevorderde fibrose of cirrose, hoge virusconcentratie bij aanvang, zwart ras, eerdere afwezigheid van respons op ribavirine + peginterferon α, genotype IL28B non-CC).
Ná het ontvangen van een levertransplantaat is de behandelduur 24 weken, in combinatie met een aanvangsdosis ribavirine van 400 mg verdeeld over 2 doses per dag. Indien dit goed wordt verdragen de dosering ribavirine geleidelijk ophogen tot 1000 mg (< 75 kg lichaamsgewicht) of 1200 mg (≥ 75 kg). Indien de aanvangsdosis niet goed wordt verdragen de dosis verlagen op geleide van de hemoglobinespiegel. In klinisch onderzoek werd de dosering bij goed verdragen opgehoogd na 2 en na 4 weken, vervolgens niet eerder dan eens per 4 weken.
Kinderen vanaf 12 jaar
In combinatie met andere geneesmiddelen: 400 mg 1×/dag. Een verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen.
De behandelduur voor de therapie met sofosbuvir + ribavirine is: 12 weken (CHC genotype 2), 24 weken (CHC genotype 3).
Bij genotype 2, waar de behandelduur 12 weken is kan de behandeling ná 12 weken eventueel verlengd worden tot maximaal 24 weken, vooral bij aanwezigheid van 1 of meer risicofactoren voor een lagere respons op interferon-gebaseerde behandelingen (bv. gevorderde fibrose of cirrose, hoge virusconcentratie bij aanvang, zwart ras, eerdere afwezigheid van respons op ribavirine + peginterferon α, genotype IL28B non-CC).
De dosering van ribavirine bij kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht, bij < 47 kg: 15 mg/kg/dag; 47–49 kg: 600 mg/dag; 50–65 kg: 800 mg/dag; 66–80 kg: 1000 mg/dag; > 81 kg: 1200 mg/dag.
Bij ernstige bijwerkingen: dosisverlaging van sofosbuvir wordt niet aanbevolen. In de officiële productinformatie CBG/EMA staat globaal wanneer van welk ander geneesmiddel de dosis verlaagd moet worden en in detail informatie met betrekking tot ribavirine (rubriek 4.2, tabel 2). De doseringsinformatie (incl. dosisaanpassingen) van de andere geneesmiddelen staan in de betreffende geneesmiddelteksten. Als tijdens de therapie deze geneesmiddelen definitief moeten worden gestaakt, moet óók sofosbuvir worden gestaakt:
Co-infectie met HIV: de hier beschreven aanbevolen doseringen gelden ook voor patiënten met een HIV co-infectie.
Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, zie voor toepassing bij kinderen echter ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens en ervaring.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn relatief weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73m²) of bij een terminale nierziekte waarbij hemodialyse wordt toegepast. Sofosbuvir kan bij deze patiënten worden toegepast zonder dosisaanpassing als er geen andere relevante behandelopties beschikbaar zijn.
Bij braken binnen 2 uur na inname van de tablet een extra tablet innemen. Indien > 2 uur zijn verstreken, dan is géén extra dosis nodig.
Vergeten dosis: deze alsnog zo snel mogelijk innemen indien dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt. Indien > 18 uren zijn verstreken de gemiste dosis niet meer inhalen.
Toediening: de tablet heel innemen (vanwege de bittere smaak van de werkzame stof) en met voedsel (voor een betere absorptie).
Bijwerkingen
Van de combinatietherapie met ribavirine
Zeer vaak (> 10%): vermoeidheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid, hoofdpijn. Misselijkheid. Verhoogd bilirubine in bloed. Verlaagd hemoglobine.
Vaak (1-10%): concentratiestoornis. Depressie. Dyspepsie, obstipatie. (Inspannings)dyspneu, hoesten. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierspasmen. Koorts, asthenie. Nasofaryngitis. Droge huid, jeuk, alopecia. Anemie.
Van de combinatietherapie met ribavirine + peginterferon α
Zeer vaak (> 10%): koorts, koude rillingen, influenza-achtig beeld, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Duizeligheid, hoofdpijn. Slapeloosheid. Verminderde eetlust. Misselijkheid, braken, diarree. Dyspneu, hoesten. Spierpijn, gewrichtspijn. Huiduitslag, jeuk. Verhoogd bilirubine in het bloed. Anemie, neutropenie, afname van lymfocyten- en trombocytenaantal.
Vaak (1-10%): concentratiestoornis, geheugenstoornis, migraine. Depressie, angst, agitatie. Pijn op de borst, asthenie. Inspanningsdyspneu. Wazig zien. Gewichtsverlies. Droge mond, gastro-oesofageale reflux, obstipatie. Droge huid, alopecia. Rugpijn, spierspasmen.
In het algemeen
In combinatie met amiodaron zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen, soms in combinatie met het gebruik van andere geneesmiddelen die de hartslag verlagen, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verder is bij gebruik van sofosbuvir gemeld: het Stevens-Johnson-syndroom (SJS).
Het veiligheidsprofiel bij personen die een levertransplantaat hebben ontvangen, is hetzelfde als hierboven vermeld. Wel komt een daling van de hemoglobinespiegel < 6,2 mmol/l bij ca. 33% voor; in klinisch onderzoek kreeg ca. 20% epoëtine en/of een bloedproduct.
Ook bij kinderen 12–18 jaar is het veiligheidsprofiel hetzelfde als hierboven vermeld.
Meer bijwerkingen van de combinatietherapie zijn mogelijk, zie ook:
Interacties
Sofosbuvir is een substraat voor P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Vanwege een verminderd therapeutisch effect is comedicatie met krachtige inductoren van Pgp of BCRP zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid gecontra-indiceerd. Het effect van een inductor kan nog tot ten minste 2 weken na het staken van het gebruik ervan aanhouden. Comedicatie met matig-sterke Pgp-inductoren zoals modafinil, oxcarbazepine en rifabutine wordt niet aanbevolen.
Comedicatie met amiodaron wordt sterk ontraden, vanwege het optreden van ernstige (levensbedreigende) bradycardie en AV-blokkade (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Controleer bij gebruik van vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend in verband met eventuele verandering in de leverfunctie die ontstaat tijdens de behandeling. Ook kan de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd veranderen, gerelateerd aan de klaring van HCV. Daarom is bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine of tacrolimus nauwlettende controle en mogelijk ook dosisaanpassing van deze middelen nodig; bij de aanvang van de gelijktijdige toediening is echter geen dosisaanpassing nodig.
Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.
Sofosbuvir kan wél gelijktijdig worden toegediend met middelen die Pgp of BCRP remmen en met diverse antivirale geneesmiddelen tegen HIV (efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil, rilpivirine, darunavir+ritonavir en raltegravir).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Sofosbuvir wordt echter gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen (waaronder in selecte gevallen ribavirine en/of peginterferon α).
Advies: Gebruik van sofosbuvir, alleen of in combinatie met peginterferon α, wordt ontraden. In combinatie met (andere) direct werkende middelen tegen hepatitis C: raadpleeg de geneesmiddeltekst van het betreffende middel. Combinatie met ribavirine: het gebruik van ribavirine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap in verband met de significante teratogene en embryocide effecten van ribavirine.
Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing, ook gedurende een periode na de beëindiging van de behandeling.
Meer informatie over toepassing tijdens de zwangerschap:
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met ribavirine óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd. In combinatie met (alleen) peginterferon α wordt het geven van borstvoeding ontraden, raadpleeg bij gebruik van (andere) direct werkende middelen tegen hepatitis C de betreffende geneesmiddeltekst. Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Co-infectie hepatitis B: controleer vóór aanvang van de behandeling op co-infectie met het hepatitis B-virus (HBV) omdat gevallen van reactivatie van HBV, waaronder enkele met fatale afloop, gemeld zijn na behandeling met directwerkende antivirale middelen (DAA's). Controleer bij een vastgestelde co-infectie zorgvuldig en behandel volgens de geldende behandelrichtlijnen.
Bij gebruik van sofosbuvir én amiodaron zijn gevallen van levensbedreigende bradycardie en AV-blokkade gemeld. Bradycardie treedt meestal op binnen een aantal uren of dagen na gebruik, maar kan tot ca. 2 weken na aanvang van de HCV-behandeling optreden. Daarom de combinatie van sofosbuvir en amiodaron bij voorkeur vermijden; pas het alléén toe als alternatieve anti-aritmica niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als de combinatie noodzakelijk is, bij het starten van sofosbuvir de patiënt minimaal 48 uur continu monitoren in een passende klinische setting. Daarna de hartslag dagelijks, gedurende ten minste de eerste 2 weken van de behandeling, monitoren in een poliklinische setting, of de patiënt instrueren dit zelf te doen. Omdat amiodaron een extreem lange halfwaardetijd heeft (20–100 dagen) deze observaties ook doen bij een patiënt die in de afgelopen maanden is gestopt met amiodaron en nu met sofosbuvir start. Instrueer de patiënt die deze combinatie gebruikt om direct contact op te nemen als symptomen van bradycardie of hartblok optreden.
Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.
Onderzoeksgegevens en ervaring: De klinische onderzoeken met sofosbuvir zijn vooral uitgevoerd in combinatie met ribavirine óf met ribavirine + peginterferon α. Daarnaast zijn er een aantal combinatiepreparaten met sofosbuvir op de markt gekomen: ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Dit zijn dan ook vooralsnog de aanbevolen combinaties. Er zijn relatief weinig veiligheidsgegevens over toepassing bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73m²) of een terminale nieraandoening (ESRD) die hemodialyse vereist. De werkzaamheid en veiligheid van sofosbuvir zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen jonger dan 12 jaar;
- kinderen met levercirrose;
- kinderen met genotype 1, 4, 5 of 6.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met sofosbuvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Sofosbuvir is een remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie, en werkt tegen alle genotypen van het hepatitis C-virus (=pan-genotypisch). Het is een nucleotide prodrug: bij intracellulair metabolisme in de lever wordt het omgezet in het farmacologisch actieve uridine-analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in HCV-RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.
Kinetische gegevens
| Resorptie | het grootste gedeelte < 2 uur na inname. |
| T max | ½–2 uur. |
| Metabolisering | in hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (een uridineanalogon-trifosfaat, aangeduid als GS-461203) en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. |
| Eliminatie | vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels als inactieve metaboliet, ca. 3,5% als sofosbuvir. Ongeveer 14% wordt uitgescheiden met de feces en ca. 2,5% met de uitgeademde lucht. Door hemodialyse: na een enkelvoudige dosis sofosbuvir van 400 mg verwijdert een hemodialysesessie van 4 uur, ca. 18% van de toegediende dosis. |
| T 1/2el | ca. 0,4 uur (sofosbuvir). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
sofosbuvir hoort bij de groep HCV-polymeraseremmers.