Toxicologie

Inleiding en begrippen

Voor acute vragen: NVIC, tel 0887558000 (24 uur bereikbaar, alleen voor hulpverleners).

Een vergiftiging, met een ander woord intoxicatie, kan worden gedefinieerd als het ziektebeeld dat ontstaat door een te grote hoeveelheid van een bepaalde verbinding in het lichaam. De concentratie van deze verbinding op receptor- of orgaanniveau is hoger dan therapeutisch beoogd. Daarmee geeft dit direct het verschil aan tussen een vergiftiging en een bijwerking of allergische reactie. Bij de toediening van een geneesmiddel streeft men naar een wenselijke plasma- of serumconcentratie en daardoor een therapeutisch effect.

Chronische intoxicatie

De oorzaak van een verhoogde concentratie in het lichaam kan velerlei zijn. Bij geneesmiddelintoxicaties, waarbij niet direct sprake lijkt te zijn van inname van een hogere dan voorgeschreven doses, dient rekening gehouden te worden met mogelijke orgaanfunctiestoornissen, waardoor de biotransformatie en/of eliminatie gestoord kan zijn. Mogelijk spelen ook geneesmiddeleninteracties een rol, of genetische interindividuele variaties. In het algemeen ontwikkelen deze intoxicaties zich langzaam, en spreekt men van een chronische intoxicatie. Dit valt te definiëren als een herhaalde blootstelling gedurende langere tijd die de eliminatiecapaciteit overschrijdt.

Acute vergiftiging

Er kan ook sprake zijn van overdosering. De hierdoor verhoogde concentraties en het ontstaan van klachten en symptomen kunnen vervolgens beschouwd worden als een geneesmiddelenintoxicatie. Vaak leidt dit scenario tot een acute vergiftiging. Deze wordt gekenmerkt door een kortdurende blootstelling aan een grote hoeveelheid en/of hoge concentratie van een geneesmiddel of verbinding. Dit is vaak eenmalig of enkele malen binnen een tijdsbestek van hooguit 24 uur.

Bij een vergiftiging is het van belang te weten of de betrokken patiënt het betreffende geneesmiddel al enige tijd gebruikt. Bij een chronisch gebruiker zijn de weefselconcentraties hoger, dus kan een daarbovenop komende acute overdosering het beloop en het klinisch beeld anders zijn dan bij een – eenmalige – acute overdosering bij een niet-gebruiker.

Acute vergiftigingen zijn  ingedeeld in:
• accidentele (per ongeluk) en
• intentionele, (opzettelijke) vergiftigingen.

Geneesmiddelintoxicaties bij jonge kinderen betreffen vaak accidentele auto-intoxicaties, voor een groot deel veroorzaakt door het onderzoekende gedrag van kinderen met veel hand-mond contact. Het merendeel van deze kinder-intoxicaties doet zich voor met geneesmiddelen die thuis voorhanden zijn en niet veilig zijn opgeborgen. Een andere potentieel risicovolle situatie is bijvoorbeeld de handtas met daarin medicijnen, meegebracht door bezoek.

Bij zowel kinderen als volwassenen komen accidentele intoxicaties voor als gevolg van medicatiefouten. Dat wil zeggen door een fout in het voorschrijven, afleveren of toedienen van een geneesmiddel. Bij kinderen gaat het dan meestal om vergissingen bij de toediening van medicatie door ouders en/of verzorgers; een te hoge dosis, een verkeerd geneesmiddel.

Bij intentionele auto-intoxicaties gaat het vaak om volwassenen, voor een belangrijk deel met hun eigen medicatie. Bij kinderen vanaf een jaar of 10 neemt het aantal accidentele vergiftigingen sterk af en gaat het vaker om intentionele vergiftigingen door het kind zelf.

Intentionele vergiftigingen toegebracht door een ander komen eveneens voor, maar worden lang niet altijd op dat moment herkend. Een bijzondere vorm hiervan bij kinderen is het Münchhausen-'by-proxy'-syndroom. Daarbij wordt het kind vergiftigd, meestal door de moeder, waarna het kind met zogenaamd onbegrepen klachten en symptomen en misleidende informatie wordt gepresenteerd in het medische circuit.

De blootstellingsroute is van belang voor het maken van een correcte risicoschatting van de ernst van de intoxicatie. Bij geneesmiddelen gaat het vaak om ingestie, zowel bij kinderen als volwassenen. Overdoseringen via andere routes komen ook voor, zoals rectaal, sublinguaal, intramusculaire overdoseringen met i.m.-depotpreparaten en intraveneuze overdoseringen met daarbij soms optredende extravasatie. Er kunnen fouten in de toedieningsroute zijn gemaakt, bijvoorbeeld een vernevelvloeistof die intraveneus is toegediend, of oogdruppels die zijn ingenomen. Bij geneesmiddelen in oplossing kan het oplosmiddel eveneens een rol kan spelen bij de intoxicatie.

Toxicokinetiek versus farmacokinetiek

Bij een overdosering is de farmacokinetiek van veel geneesmiddelen anders dan bij therapeutische toediening. Goede toxicokinetische gegevens ten aanzien van absorptie, distributie, biotransformatie en eliminatie bij overdosering zijn betrekkelijk schaars. De gegevens zijn vooral afkomstig van casuïstiek van humane overdoseringen of afgeleid van dierexperimentele gegevens. Wanneer deze processen anders verlopen, beïnvloedt dit het klinisch beeld. De toxicodynamiek, dit zijn de effecten van het geneesmiddel op het lichaam bij overdosering, ziet er anders uit dan de farmacodynamiek. Bij een overdosering is de specificiteit voor bepaalde receptoren vaak aanzienlijk verminderd. Bijvoorbeeld: een geneesmiddel met in therapeutische dosering weinig anticholinerge activiteit, kan in overdosering sterk anticholinergische effecten hebben.

Een aantal specifieke aandachtspunten zijn:

• absorptie:
  De mate van absorptie wordt in belangrijke mate bepaald door de fysische eigenschappen van een middel; bij een overdosering kan de snelheid van absorptie verminderen en kunnen piekplasma- of -serumconcentraties later worden waargenomen dan bij een therapeutische dosering. Vooral bij intoxicaties met middelen met een vertraagde afgifte in het maag-darmkanaal kunnen de effecten langer aanhouden dan verwacht. De absorptie kan langer gaande zijn door de grotere hoeveelheid geneesmiddel in het maag-darmkanaal, maar ook door specifieke eigenschappen van het betreffende middel. Bijvoorbeeld een vermindering van de motiliteit van het maag-darmkanaal door parasympathicolytische eigenschappen. In geval van ernstige intoxicaties met paralyse van het maag-darmkanaal kan het erg verraderlijk zijn dat bij herstel van de patiënt en het weer op gang komen van de peristaltiek, geneesmiddel dat nog in het darmkanaal aanwezig is, alsnog wordt opgenomen waardoor een hernieuwde intoxicatie optreedt. Dit betekent dat men in dergelijke situaties langduriger gebruik moet maken van absorptie-verminderende maatregelen en (nogmaals) geactiveerde kool toedient bij het weer op gang komen van de peristaltiek.
• distributie:
  De verdeling van een geneesmiddel kan worden beïnvloed door afname van de aan eiwitten gebonden fractie, waardoor een grotere vrije fractie ontstaat en het klinisch beeld ernstiger wordt. Wanneer als gevolg van een intoxicatie verstoringen in het zuur-base evenwicht optreden kan dit eveneens resulteren in veranderingen in de vrije fractie.
• biotransformatie en eliminatie:
  De meeste geneesmiddelen ondergaan biotransformatie in de lever. Verstoring van de leverfunctie kan leiden tot een verandering van de snelheid van biotransformatie. Overigens is de capaciteit van de lever in het algemeen zo groot, dat de leverfunctie ernstig moet zijn verstoord voordat dit belangrijke consequenties heeft voor de mate van biotransformatie. Pre-existente aandoeningen van de lever kunnen uiteraard van belang zijn. Bij de verzadiging van enzymsystemen kan er een vertraagde metabolisering ontstaan, waarbij er afhankelijk van het al dan niet vormen van actieve en toxische metabolieten een ander klinisch beeld met een ander tijdsbeloop kan ontstaan dan bij therapeutische dosering. Soms ontstaat verzadiging van de preferente metaboliserings-route van een verbinding en wordt in geval van een overdosering een andere route (met andere metabolieten) belangrijker.
  
  Bij uitputting van bijvoorbeeld de voorraad conjugerende verbindingen kan vertraging in de eliminatie ontstaan. Metabolieten van geneesmiddelen kunnen normaliteral eerder toxisch zijn en een langere eliminatiehalfwaardetijd hebben dan de oorspronkelijke verbinding;bij overdosering komt dit nog duidelijker tot uiting. Ook is een goede nierfunctie van belang voor de uiteindelijke eliminatie van veel verbindingen, maar ook deze kan door de aard van de intoxicatie zelf, verminderd zijn.

Behandeling van de vergiftigde patiënt

Algemene handvatten bij de beoordeling van de patiënt:

• Wees je bewust dat de (hetero)anamnese erg onbetrouwbaar kan zijn, zeker in het geval van opzettelijke auto-intoxicaties bij volwassenen. Maar ook bij kinderen die “snoepen uit potjes” is het vaak totaal onduidelijk hoeveel van een geneesmiddel zij ingenomen hebben.
• Breng de omstandigheden van de blootstelling in kaart. Voorbeeld: heeft iemand een overdosering van eigen medicatie ingenomen? Welke toedieningsroute had het middel?; Bij een verkeerde toedieningsroute: wordt het middel opgenomen?, wat is de invloed op het first-pass–effect?; Op welk tijdstip vond de overdosering plaats?.
• Breng de medische voorgeschiedenis in kaart. Is er een relevante pre-existente aandoening?
• Beoordeel en stabiliseer zo nodig de vitale functies; dat is de eerst aangewezen stap. Dezelfde procedures als bij andere acute ziektebeelden gelden ook voor de diagnostiek bij vergiftigde patiënten. Naast ademhaling, bewustzijn en circulatie zijn afwijkingen in de lichaamstemperatuur (zowel hypo- als hyperthermie) en pupilgrootte (miosis en mydriase) van belang voor een snelle beoordeling van de toestand van de patiënt.
• Noteer het tijdsbeloop van alle symptomen want een vergiftiging is een dynamisch proces. Dit noopt tot een zorgvuldig en herhaald lichamelijk onderzoek. De klinische presentatie kan in de tijd variëren van asymptomatisch tot ernstig ziek. Ook al is het precieze moment van het ontstaan van de eerste klachten en symptomen niet duidelijk, het verdere beloop in de tijd naar aard, volgorde en ernst van de symptomen kan duiding geven welk middel de vergiftiging heeft veroorzaakt.
• Vraag jezelf steeds af of een symptoom primair door een intoxicerende stof kan zijn veroorzaakt, of door een secundaire complicatie; bijvoorbeeld een val met letsel bij iemand met een primair gedaald bewustzijn door intoxicatie. Alle orgaansystemen kunnen betrokken zijn bij een vergiftiging, met een grote verscheidenheid aan symptomen.
• Let op symmetrie: vergiftigingen uiten zich voor wat betreft de systemische effecten, symmetrisch. Halfzijdig krachtsverlies of een afwijkende pupilgrootte van één oog maakt –indien geen pre-existente pathologie aanwezig is – een intoxicatie veel minder waarschijnlijk.
• Bekijk of er een complex aan symptomen bestaat die gezamenlijk een syndroom vormen, in dit kader toxidroom genoemd. Een toxidroom kan een aanwijzing vormen voor de oorzaak van de intoxicatie. Bedenk ook dat als verschillende soorten middelen een rol spelen bij de intoxicatie, een ‘klassiek’ toxidroom kan ontbreken.
• Wens je raadpleging en berekening van de ernst van de intoxicatie door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC), noteer van het geneesmiddel dan het volgende:
  • naam
  • sterkte
  • hoeveelheid of concentratie die is ingenomen (evt. schatting)
  • en van de patiënt het (geschatte) lichaamsgewicht in kg

Toelichting bij het raadplegen van het Nationaal Vergiftingen Informatie Centrum

Het NVIC voorziet artsen en andere hulpverleners van informatie over de mogelijke gezondheidseffecten en behandeling van acute vergiftigingen. Het NVIC is onderdeel van de Divisie Vitale Functies van het UMC Utrecht en is te raadplegen via de 24-uurs informatietelefoon (0887558000) en via de website vergiftigingen.info . Professionele hulpverleners kunnen zelfstandig de toxicologische informatie raadplegen via deze website. Deze toxicologische informatie is door het NVIC samengesteld en aanwezig in een geavanceerde digitale database.

Belangrijk: Is een geneesmiddel niet te vinden via de website, overleg dan telefonisch met het NVIC. Niet alle geneesmiddelen zijn in de database opgenomen. Dit betreft vooral middelen waarover het NVIC weinig geconsulteerd wordt, maar waarover vanuit andere bronnen wel informatie voorhanden is. Een arts die gebruik maakt van de 24-uurs dienst per telefoon, spreekt een medewerker van het NVIC die is gespecialiseerd in het beantwoorden van vragen op klinisch toxicologisch gebied. Indien nodig is er nader overleg met de medisch specialisten van het NVIC.

Of een blootstelling aan een geneesmiddel wel of niet leidt tot vergiftigingsverschijnselen, is afhankelijk van de dosis. Soms is die dosis zo laag dat er geen vergiftiging optreedt. Treden vergiftigingsverschijnselen op, dan zijn die te onderscheiden in lokale en systemische effecten.

• Lokale effecten ontstaan op de plaats van het eerste contact met het middel;
• Systemische effecten ontstaan na opname van de verbinding in het lichaam.

Bij raadpleging van het NVIC wordt een inschatting gemaakt van de mogelijke ernst van de vergiftiging op basis van de ingenomen hoeveelheid geneesmiddel en het lichaamsgewicht van de patiënt. De NVIC-database berekent de systemische dosis van het geneesmiddel dat de betreffende patiënt heeft binnengekregen in mg geneesmiddel per kg lichaamsgewicht. Deze systemische dosis wordt vergeleken met grenswaarden voor de toxiciteit van de stof. Daarbij wordt gewerkt met de klassen van ernst ‘Niet’, ‘Licht’, ‘Matig’, ‘Ernstig’ en ‘Worst Case’.

Bij een lichte intoxicatie is in principe geen behandeling nodig. De symptomen die kunnen optreden zullen mild van aard zijn en vanzelf verdwijnen.

Bij een matige of ernstige vergiftiging worden symptomen verwacht die wel behandeling behoeven en wordt de patiënt doorgaans verwezen naar een ziekenhuis voor observatie en behandeling.

Bij ‘Worst Case’ kan geen inschatting gemaakt worden van de ernst, omdat bijvoorbeeld de ingenomen dosis niet bekend is. Ook wanneer de blootstellingsroute anders is dan via ingestie, wordt de mogelijke intoxicatie als ‘Worst Case’ gepresenteerd, omdat dan andere aspecten beoordeeld moeten worden (bv. of het betreffende middel wel via de in het geding zijnde route in het lichaam wordt opgenomen).

Op grond van de ernst-classificatie worden vanuit de database die symptomen vermeld die bij de zojuist berekende mate van ernst kunnen worden verwacht. Daarnaast worden suggesties voor diagnostiek en behandelopties voor de patiënt gepresenteerd.

Belangrijk: Ongeacht de ingeschatte ernst door het NVIC moet altijd kritisch naar de individuele patiënt gekeken worden om te beoordelen of er andere relevante factoren zijn die het klinisch beeld kunnen beïnvloeden en of de algehele setting van de patiënt hoe dan ook  maakt dat opname in een ziekenhuis gewenst is.

Aanbevolen literatuur

• Meulenbelt J, Vries I de. Klinische Toxicologie, in Farmacologie, redactie Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL et al. 4^e druk 2009 Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen
• De Vries I. Ververs FFt, Uges DRA, Putte EM van de. Vergiftigingen, in Medisch handboek kindermishandeling, redactie Putte EM van de, Lukkassen IMA, Russel IMB, Teeuw AH. 2013, Bohn Stafleu Van Loghum, Houten.
• Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, eds Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA et al. 10^e druk 2015 McGraw-Hill Education New York.
• Olsen KR, Pentel PR, Kelley MT. Physical assessment and differential diagnosis of the poisoned patient. Medical Toxicology 1987;2:52-81
• Vries I de, Zoelen GA van, Riel AJHP van, Meulenbelt J. Absorptieverminderende maatregelen bij de behandeling van vergiftigingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2965-8
• Mulder-Spijkerboer HN, Kan AA, Velzen AG van, Riel AJHP van, Vries I de. Acute vergiftigingen bij mens en dier. Jaaroverzicht 2015. Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum, UMC Utrecht, Utrecht 2016