cefalosporinen

Werking

Werkingsmechanisme

Cefalosporinen:

• zijn β-lactamantibiotica, ze binden zich aan penicilline-bindende eiwitten (PBP’s) in de celwand van bacteriën. Hierdoor remmen zij de synthese van peptidoglycaan, met als gevolg een remming van de celwandsynthese, waardoor autolyse en celdood optreedt;
• maken autolytische enzymen in de bacterie vrij, wat bacteriële autolyse bevordert;
• werken bactericide bij snelgroeiende bacteriën, in een mate die afhangt van de duur waarin de serumspiegel hoger is dan de minimale remmende concentratie (MIC) van de betreffende bacteriën (m.a.w. cefalosporinen hebben een tijdsafhankelijk effect).

Avibactam en tazobactam:

• remmen β-lactamasen en beschermen hierdoor respectievelijk ceftazidim en ceftolozaan tegen afbraak door diverse (niet alle) bacteriële β-lactamasen, die vaak resistentie tegen penicillinen en cefalosporinen veroorzaken.

Effect

• klaring van een bacteriële infectie;
• preventie van een bacteriële infectie.

Legenda en disclaimer tabel 1

• Legenda gebruikte symbolen: + = gevoelig, +/- = matig gevoelig, - = niet gevoelig, # = resistentie kan een probleem zijn, % = de ESBL-producerende stammen hiervan zijn altijd resistent; bij gebruikmaking van de combinatie ceftazidim/avibactam heft avibactam de resistentie door ESBL echter op, ? = het is niet duidelijk of dit micro-organisme gevoelig is.
• kolom 1: cefaclor, cefalexine; zijn oraal toepasbaar en hebben beperkte β-lactamaseresistentie
• kolom 2: cefazoline; is parenteraal toepasbaar en heeft beperkte β-lactamaseresistentie
• kolom 3: cefuroxim; is parenteraal toepasbaar en heeft een brede β-lactamaseresistentie
• kolom 4: cefotaxim, ceftriaxon; zijn parenteraal toepasbaar en hebben een zeer brede β-lactamaseresistentie
• kolom 5: ceftazidim is parenteraal toepasbaar en heeft een zeer brede β-lactamaseresistentie
• kolom 6: ceftolozaan/tazobactam en cefiderocol; zijn intraveneus toepasbaar en hebben een zeer brede β-lactamaseresistentie
• kolom 7: cefepim; is intraveneus toepasbaar en heeft een zeer brede β-lactamaseresistentie
• kolom 8: ceftarolinefosamil; is intraveneus toepasbaar en heeft een bredere β-lactamaseresistentie dan cefepim
• kolom 9: benzylpenicilline; is parenteraal toepasbaar en ter referentie opgenomen
• kolom 10: imipenem, meropenem; zijn intraveneus toepasbaar en ter referentie opgenomen
• ^a: indien niet β-lactamasevormend
• ^b: resistentie voor cefaclor kan een probleem zijn
• ^c: geen informatie over gevoeligheid voor cefaclor
• ^d: (meestal) resistent voor cefaclor
• ^e: resistentie voor cefazoline kan een probleem zijn
• ^f: geen informatie over gevoeligheid voor cefazoline
• ^g: resistentie voor cefuroxim kan een probleem zijn
• ^h: als intermediair gevoelig/resistent voor benzylpenicilline, dan waarschijnlijk verminderd gevoelig voor ceftazidim
• ^j: resistentie kan een probleem zijn; combinatie met aminoglycoside noodzakelijk, of gebruik de combinatie ceftazidim/avibactam
• ^k: doorgaans wel gevoelig voor ceftriaxon
• ^m: klinische werkzaamheid niet vastgesteld, in vitro onderzoek geeft aan dat deze bacterie gevoelig kan zijn
• ⁿ: groep F is gevoelig voor ceftozolaan/tazobactam, de klinische werkzaamheid is vastgesteld bij de indicaties intra-abdominale infecties en nosocomiale pneumonie (incl. VAP); waarschijnlijk is deze groep niet gevoelig voor cefiderocol.
• ^p: de werkzaamheid van ceftozolaan/tazobactam is vastgesteld bij de indicatie nosocomiale pneumonie, voor cefiderocol geldt dit niet.
• ^q: de werkzaamheid van ceftozolaan/tazobactam is vastgesteld bij de indicaties intra-abdominale infecties, nosocomiale pneumonie en gecompliceerde urineweginfecties
• ^r: P. vulgaris is gevoelig
• ^s: de werkzaamheid van ceftozolaan/tazobactam is vastgesteld bij de indicaties intra-abdominale infecties en nosocomiale pneumonie
• ^t: S. pyogenes is gevoelig
• ^u: de werkzaamheid is vastgesteld bij de indicatie huid- en wekedeleninfecties, nadat uit in vitro onderzoek bleek dat MRSA gevoelig was voor ceftarolinefosamil
• ^v: de werkzaamheid is vastgesteld bij de indicatie community-acquired pneumonie, nadat uit in vitro onderzoek bleek dat deze micro-organismen gevoelig waren voor ceftarolinefosamil
• ^w: de werkzaamheid is vastgesteld bij de indicatie gecompliceerde infecties van huid en weke delen bij de volgende verwekkers, nadat uit in vitro onderzoek bleek dat zij gevoelig waren voor ceftarolinefosfamil: S. agalactiae, S. anginosus-groep, S. dysgalactiae, S. pyogenes.

Disclaimer: Tabel 1 is afgeleid van de tabel in het laatste boek van het Farmacotherapeutisch Kompas (2012). Sindsdien zijn wijzigingen aangebracht op basis van mutaties in de officiële productinformatie van de fabrikanten van deze middelen. Dit houdt in dat de resistentiepatronen afgeleid zijn van de wereldwijde dan wel Europese situatie; dit geeft niet altijd een representatief beeld van de situatie in Nederland. Ook geeft de tabel niet weer, of de werkzame stof in voldoende concentratie de infectiehaard bereikt of in het doelorgaan terecht komt. De tabel is daarmee geen vervanging voor het raadplegen en volgen van (behandel)richtlijnen (zoals die van SWAB en de NHG-Standaarden) en derhalve vooral bedoeld ter illustratie.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

• diarree, misselijkheid; met name bij de orale toediening, maar komt ook zeker bij parenterale cefalosporinen nog regelmatig voor;
• hypersensitiviteitsreacties (bv. maculopapuleuze huiduitslag, met of zonder koorts en eosinofilie, minder vaak komen de meer onmiddellijke reacties voor zoals anafylaxie, bronchospasmen en urticaria 2);
• positieve Coombs-test; m.n. bij hoge doses cefalosporinen, hemolyse is echter zeldzaam 2.

Minder frequent

• kruisovergevoeligheid ten opzichte van penicillinen (zie boven, vlak boven de tabel met de gevoeligheid van de verwekkers);
• neurologische verschijnselen, met name convulsies zijn gemeld bij (relatief te) hoge doseringen van cefazoline, cefepim en cefotaxim bij een verminderde nierfunctie. De incidentie bij ceftazidim, ceftriaxon en cefuroxim is niet goed bekend, maar er is casuïstiek van;
• nefrotoxische verschijnselen komen voor bij cefotaxim en cefaclor;
• daarnaast zijn nog ernstige bloedingen gerelateerd aan hypoprotrombinemie, trombocytopenie en/of bloedplaatjesdisfunctie gemeld;
• beenmergdepressie gekenmerkt door granulocytopenie 2;
• bij parenterale toediening: tromboflebitis, pijn bij injectie.

Disclaimer en legenda tabel 2

• De frequentie van de incidentie van een bepaalde bijwerking is gebaseerd op de geneesmiddelteksten (en daarmee m.n. op de productinformatie van de fabrikanten).
• +++ = zeer vaak (> 10%);
• ++ = vaak (1-10%);
• + = soms (0,1-1%);
• 0 = zelden of zeer zelden (tot 0,1%);
• ? = frequentie niet goed bekend/wel beschreven/casuïstiek
• ^a = in het kader van een interstitiële nefritis
• ^b = gemeld in situaties waarin ook (vele) andere geneesmiddelen werden gebruikt
• ^c = eosinofilie komt vaak voor, overgevoeligheid minder vaak.

Toepasbaarheid

Ouderen

Volgens de productinformatie van de fabrikanten kunnen cefalosporinen over het algemeen in ongewijzigde dosering bij ouderen worden toegepast. De fabrikant van ceftazidim adviseert bij ouderen > 80 jaar een lagere maximale dagdosis; raadpleeg voor details de geneesmiddeltekst.

Volgens de fabrikanten van cefotaxim en cefuroxim dient men bij ouderen de nierfunctie regelmatig te controleren.

Volgens de productinformatie van ceftriaxon is encefalopathie gemeld, met name bij ouderen met een ernstig verminderde nierfunctie of aandoeningen van het CZS.

Nierfunctiestoornis

Cefalosporinen worden voor het grootste deel door de nieren geëlimineerd. Afhankelijk van de ernst van de nierfunctie kan dosisaanpassing nodig zijn (zie de geneesmiddelteksten), omdat accumulatie en daarmee neurotoxische bijwerkingen kunnen optreden. Het merendeel van de cefalosporinen behoeft dosisaanpassing bij een creatinineklaring < 50 ml/min; cefotaxim, ceftriaxon en cefuroxim daarentegen kunnen zonder dosisaanpassing bij een milde tot (matig) ernstige nierfunctiestoornis worden toegepast; zie voor meer details de geneesmiddelteksten.

Bij het merendeel van de cefalosporinen zijn de aanbevelingen van de fabrikanten in lijn met de aanbevelingen van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) 3. Voor een aantal cefalosporinen zijn er echter discrepanties, zoals bij cefaclor. In tegenspraak met de productinformatie van cefaclor is volgens de SWAB bij een milde tot (matig) ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 10 ml/min) geen dosisaanpassing nodig. Ook bij cefalexine, cefazoline, cefotaxim, ceftarolinefosamil, ceftazidim, ceftolozaan/tazobactam, ceftriaxon en cefuroxim (systemisch) zijn er verschillen aanwezig (soms kleine, bv. in de afkapwaarden van de creatinineklaring waarbij een bepaalde dosering wordt toegepast).

Volgens de fabrikant de nierfunctie regelmatig controleren bij:

• gelijktijdig gebruik met andere nefrotoxische geneesmiddelen;
• ouderen;
• langdurig gebruik;
• een al bestaande nierinsufficiëntie;
• gebruik van maximale doses van cefalexine bij ernstig zieke patiënten;
• toepassing van maximale doses van cefazoline;
• toepassing van cefepim. Er zijn ernstige neurotoxische bijwerkingen gemeld, die met name optraden bij een verminderde nierfunctie waarbij de aanbevolen dosering werd overschreden.

Leverfunctiestoornis

Health Base 4 geeft aan dat de veiligheid van de cefalosporinen bij levercirrose nog niet is beoordeeld. Volgens de productinformatie van de fabrikanten kunnen cefalosporinen over het algemeen in ongewijzigde dosering bij een verminderde leverfunctie worden toegepast. Volgens de productinformatie van cefazoline kunnen in uitzonderingsgevallen bloedstollingstoornissen optreden tijdens de behandeling. Het advies is daarom om bij risicofactoren voor het optreden van bloedstollingsstoornissen, zoals een gestoorde leverfunctie, de protrombinetijd (of INR) te monitoren.

Zwangerschap

Volgens Lareb 5 kunnen cefalosporinen worden gebruikt tijdens de zwangerschap. De voorkeur gaat uit naar cefuroxim(axetil), cefazoline, ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim, ceftazidim/avibactam, cefaclor of cefalexine, omdat hiermee de meeste ervaring is opgedaan. De ervaring met de nieuwere middelen (o.a. cefepim, cefiderocol, ceftarolinefosamil, ceftolozaan/tazobactam) is (zeer) beperkt.

In lijn met het advies van Lareb (Risico indeling 'Meest veilig') behoren cefotaxim en ceftriaxon volgens de SWAB-Richtlijn Urineweginfecties 6 tot de eerstekeusmiddelen bij de behandeling van een urineweginfectie met systemische symptomen tijdens de zwangerschap (bv. een pyelonefritis of urosepsis).

De adviezen van Lareb zijn over het algemeen in lijn met de adviezen in de productinformatie van de cefalosporinen.

Lactatie

Volgens Lareb 7 kunnen cefalosporinen tijdens lactatie worden gebruikt. De voorkeur gaat uit naar cefaclor, cefalexine, cefazoline, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon of cefuroxim(axetil). Cefiderocol, ceftarolinefosamil en ceftolozaan/tazobactam zijn niet onderzocht.

De adviezen van Lareb zijn in lijn met de adviezen in de productinformatie van de cefalosporinen.

Mogelijk kan bij de zuigeling verstoring van de darmflora optreden (met diarree en kolonisatie met gisten en schimmels).

Kinderen

Het Kinderformularium 8 geeft bij onderstaande indicaties voor de volgende cefalosporinen een dosering:

• (Ernstige) bacteriële infecties: cefaclor, cefazoline, cefepim, cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim/avibactam, cefuroxim;
• Bacteriële sinusitis: cefuroximaxetil;
• Bot- en gewrichtsinfecties: ceftazidim;
• Community-acquired pneumonie (CAP): ceftarolinefosamil;
• Faryngitis, acute tonsillitis: cefuroximaxetil;
• Febriele neutropenie: cefepim, ceftazidim;
• Infecties bij cystische fibrose: ceftazidim, cefuroxim (offlabel);
• Infecties van de huid en weke delen: cefalexine, ceftarolinefosamil, ceftazidim, cefuroximaxetil;
• Intra-abdominale infecties: ceftazidim, ceftazidim/avibactam;
• Luchtweginfecties: cefalexine (faryngitis, tonsillitis, pneumonie, acute bronchitis), ceftazidim;
• Meningitis: ceftazidim;
• Neonatale gonokokken-conjunctivitis: cefotaxim (offlabel);
• Nosocomiale pneumonie: ceftazidim/avibactam;
• Otitis media: cefaclor, cefuroximaxetil;
• Peri-operatieve profylaxe: cefazoline, ceftriaxon;
• Profylaxe van meningokokkeninfectie: ceftriaxon (offlabel);
• Pyelonefritis: cefuroxim(axetil);
• Sepsis: ceftazidim;
• Urineweginfecties: cefalexine en cefuroximaxetil (beide bij cystitis, cefuroximaxetil ook voor pyelonefritis), ceftazidim, ceftazidim/avibactam;
• Ziekte van Lyme: ceftriaxon (vroeg, stadium II en laat, stadium III gedissemineerde Lyme borreliose), cefuroximaxetil.

Van de orale cefalosporinen (cefaclor, cefalexine, cefuroximaxetil) is er alleen van cefuroximaxetil een drank op de markt die bedoeld is voor toepassing bij kinderen (≥ 3 maanden).

Volgens de productinformatie van ceftriaxon zijn vooral bij kinderen > 3 jaar reversibele neerslagen in de nieren en urinewegen gemeld, vooral bij hoge doses en in aanwezigheid van andere risicofactoren zoals vochtbeperking of bedlegerigheid. In sommige gevallen leidde dit tot ureter-obstructie, acute nierinsufficiëntie en/of anurie.

Bij neonaten < 28 dagen mag ceftriaxon niet worden toegediend bij gelijktijdige intraveneuze toediening van calciumbevattende oplossingen, vanwege het risico op neerslag van calciumceftriaxon in nieren en longen, mogelijk met een fataal verloop.

Kosten

Zie ook

Indicaties

• acute faryngotonsillitis
• acute rinosinusitis
• bacteriële huidinfecties
• community-acquired pneumonie (CAP)
• conjunctivitis
• cystitis bij gezonde, niet-zwangere vrouw
• cystitis bij risicogroepen ouder dan 12 jaar
• endocarditis
• otitis media acuta
• seksueel overdraagbare aandoeningen
• urineweginfectie bij kinderen jonger dan 12 jaar
• urineweginfectie met weefselinvasie (pyelonefritis, acute prostatitis)