directwerkende orale anticoagulantia

Werking

Werkingsmechanisme

De directwerkende orale anticoagulantia (DOAC's) apixaban, edoxaban en rivaroxaban:

• remmen reversibel, krachtig, direct en selectief, de geactiveerde stollingsfactor Xa. Hierdoor wordt zowel de intrinsieke als de extrinsieke route van de bloedstollingscascade onderbroken.

Het DOAC dabigatran:

• remt direct, krachtig, competitief en reversibel, de geactiveerde stollingsfactor IIa (trombine). Hierdoor worden het vrije en fibrinegebonden trombine geremd en neemt de omzetting van fibrinogeen in fibrine af. Hierdoor remt het de door trombine teweeggebrachte plaatjesaggregatie.

Effect

Remming van de vorming van trombine en stolsels veroorzaakt:

• een snel antistollingseffect;
• bloedverdunning.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

• bloedingen: met name gastro-intestinaal, nasaal, vaginaal en urethraal;
• anemie;
• gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en/of diarree.

Toepasbaarheid

Ouderen

Volgens Ephor 5 6 heeft apixaban bij ouderen de voorkeur als preventie of behandeling van embolie of als anticoagulans bij atriumfibrilleren, ten opzichte van VKA's en de andere DOAC's. Apixaban heeft een gunstiger veiligheidsprofiel dan de VKA's en andere DOAC's. Verder heeft apixaban een gunstiger interactieprofiel dan de VKA's en is het gebruiksgemak groter omdat er geen controles noodzakelijk zijn door de trombosedienst. Rivaroxaban heeft volgens Ephor een vergelijkbare effectiviteit als apixaban, maar binnen de DOAC's het minst gunstige bijwerkingenprofiel, Daarom wordt rivaroxaban als mogelijk middel gezien, maar heeft apixaban de voorkeur.

Bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren die ingesteld zijn op een VKA is echter uit een 'randomized controlled trial' gebleken dat bij omzetting naar een DOAC de kans op een klinisch relevante bloeding toeneemt, bij een vergelijkbaar antitrombotisch effect. Daarom adviseert Ephor kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren indien goed ingesteld op een VKA niet zonder meer om te zetten naar een DOAC 7.

De NHG-Standaarden Atriumfibrilleren 1 en Diepveneuze trombose en longembolie 2 geven ook bij ouderen een voorkeur aan voor DOAC’s ten opzichte van VKA’s behalve bij contra-indicaties of andere goede redenen om toch voor een VKA te kiezen. Het NHG adviseert bij kwetsbare ouderen de voor- en nadelen van DOAC's ten opzichte van VKA’s af te wegen en op basis hiervan een keuze te maken. Er is minder onderzoek gedaan bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren. De onderzoeken bij deze specifieke groep geven ongeveer dezelfde conclusies als bij de patiënten > 65 jaar 1.

Volgens de NHG-Standaard Beroerte (2022) zijn DOAC’s en VKA’s een gelijkwaardige keuze bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt.

Volgens de productinformatie van de fabrikanten van apixaban, edoxaban en rivaroxaban is bij ouderen geen dosisaanpassing nodig. De productinformatie van dabigatran vermeldt een mogelijke dosisaanpassing voor ouderen > 75 jaar, omdat een verminderde nierfunctie vaak voorkomt bij deze patiëntengroep; zie de rubriek Nierfunctiestoornis.

Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een VKA bij de verschillende indicaties:

• Atriumfibrilleren
• Secundaire preventie na een TIA/CVA
• Trombo-embolie, behandeling

Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) bij een totale heup- of knievervangende operatieve ingreep:

• Preventie van een veneuze trombo-embolie bij orthopedische ingrepen

Nierfunctiestoornis

Volgens de productinformatie:

• is bij een licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 50 ml/min), bij geen van de DOAC’s een dosisaanpassing nodig;
• is bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–49 ml/min), bij apixaban en rivaroxaban (bij toepassing voor de preventie van atherotrombotische complicaties na een acuut coronair syndroom, coronaire hartziekte of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden) geen dosisaanpassing nodig. Voor dabigatran, edoxaban en rivaroxaban geeft de productinformatie een dosisverlaging aan (bij toepassing voor de preventie en behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en ter preventie van een trombo-embolie bij atriumfibrilleren). Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een creatinineklaring < 50 ml/min bij kinderen;
• is er bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 15–29 ml/min), voorzichtigheid geboden bij gebruik van apixaban (bij toepassing voor preventie en behandeling van DVT en PE en postoperatief na een electieve heup- of knievervangende operatie) en rivaroxaban, vanwege een mogelijk significant verhoogde plasmaconcentratie, met een toegenomen kans op bloedingen. Bij apixaban (bij toepassing ter preventie van trombo-embolie bij atriumfibrilleren) en bij edoxaban staat in de productinformatie dat de dosis verlaagd moet worden bij een ernstig verminderde nierfunctie, eveneens vanwege het bloedingsrisico. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een ernstig verminderde nierfunctie bij volwassenen;
• van apixaban, edoxaban en rivaroxaban wordt bij een terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min) of dialyse, het gebruik ontraden.

Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Leverfunctiestoornis

Volgens Health Base 8 is er bij Child-Pughscore 5–6 levercirrose geen dosisaanpassing van de DOAC's nodig (geen nadelige effecten bekend). Bij Child-Pughscore 7–9 levercirrose is bij dabigatran geen dosisaanpassing nodig en bij apixaban en edoxaban geen doseeradvies mogelijk vanwege onbekende veiligheid. Rivaroxaban is onveilig vanaf Child-Pughscore 7–9 levercirrose. Bij Child-Pughscore 10–15 levercirrose is bij apixaban, dabigatran en edoxaban geen doseeradvies mogelijk vanwege onbekende veiligheid.

Volgens de productinformatie:

• is bij een licht verminderde leverfunctie bij voorzichtige toepassing van apixaban en edoxaban geen dosisaanpassing nodig;
• is bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9, maar niet gepaard gaand met coagulopathie) bij voorzichtige toepassing van apixaban, edoxaban en rivaroxaban geen dosisaanpassing nodig;
• is bij gestegen leverenzymwaarden van ALAT/ASAT > 2× ULN ('upper limit of normal') of totaal bilirubine ≥ 1,5× ULN bij voorzichtige toepassing van apixaban en edoxaban geen dosisaanpassing nodig. In de productinformatie van apixaban staat wel dat nauwkeurige controle van deze waarden voorafgaand en tijdens de behandeling noodzakelijk is, vanwege het ontbreken van ervaring met het gebruik ervan bij deze patiënten;
• is gebruik van apixaban en edoxaban bij een ernstig verminderde leverfunctie, ontraden. Volgens de productinformatie van dabigatran: niet toepassen bij leverenzymwaarden > 2× ULN;
• zijn apixaban, edoxaban en rivaroxaban gecontra-indiceerd bij een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie én een klinisch relevant bloedingsrisico (bv. aanwezigheid van oesofagusvarices) en rivaroxaban ook bij levercirrose bij Child-Pughscores 7–15. Dabigatran is gecontra-indiceerd bij een leverfunctiestoornis of leverziekte met een afgenomen levensverwachting.

Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Zwangerschap

Volgens Lareb 9 zijn er onvoldoende gegevens bekend over toepassing van DOAC’s tijdens de zwangerschap voor een risico-inschatting. Een risico-inschatting van de veiligheid tijdens de zwangerschap is daardoor niet goed mogelijk. In de praktijk worden vrouwen die een DOAC gebruiken bij voorkeur al voor de zwangerschap overgezet op een ander antistollingsmiddel.

Volgens de productinformatie:

• zijn er, in lijn met de informatie van Lareb, in het algemeen weinig tot geen gegevens over toepassing van DOAC’s tijdens de zwangerschap;
• is in het algemeen het inherente risico op bloedingen, reden om therapie met een DOAC tijdens de zwangerschap af te raden;
• wordt apixaban ontraden tijdens de zwangerschap;
• is dabigatran uitsluitend toe te passen als het gebruik noodzakelijk is. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar over de toepassing tijdens zwangerschap;
• zijn edoxaban en rivaroxaban gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap;
• dienen, bij gebruik van dabigatran, edoxaban en rivaroxaban vrouwen die zwanger kunnen worden, een zwangerschap tijdens de behandeling te voorkomen.

Zie voor meer informatie de geneesmiddelteksten.

Lactatie

Volgens Lareb 10 zijn onvoldoende gegevens bekend van DOAC’s over toepassing tijdens lactatie voor een risico-inschatting. Apixaban en edoxaban gaan waarschijnlijk over in de moedermelk.

In de productinformatie staat in het algemeen het advies om borstvoeding te staken, of de behandeling met een DOAC te staken/niet te starten. De toepassing van edoxaban of rivaroxaban tijdens de lactatieperiode is gecontra-indiceerd. Voor meer informatie zie de geneesmiddelteksten.

Kinderen

Het Kinderformularium 11 geeft doseringen voor de volgende middelen bij onderstaande indicaties:

• Behandeling van veneuze trombo-embolie en preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie: dabigatran, rivaroxaban.
• Tromboprofylaxe bij aangeboren hartaandoeningen na de Fontan-procedure: rivaroxaban.

De productinformatie van dabigatran en rivaroxaban geven dezelfde dosering als het Kinderformularium voor de behandeling van veneuze trombo-embolie en preventie van recidiverende veneuze trombo-embolie bij kinderen.

Volgens de productinformatie van apixaban en edoxaban zijn de effectiviteit en veiligheid van deze middelen bij kinderen < 18 jaar niet onderzocht; toepassing bij kinderen wordt daarom ontraden.

Kosten

Zie ook

Indicaties

• atriumfibrilleren
• coronairlijden
• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• perifeer arterieel vaatlijden
• preventie van een veneuze trombo-embolie bij orthopedische ingrepen
• secundaire preventie na een TIA/CVA
• trombo-embolie, behandeling