Secundaire preventie na een TIA/CVA

Toelichting

Clopidogrel is even effectief in het voorkomen van een herseninfarct en het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit door een vasculaire oorzaak als de combinatietherapie acetylsalicylzuur met dipyridamol 3.

Clopidogrel heeft als voordelen boven acetylsalicylzuur en dipyridamol het gebruiksgemak (1 i.p.v. 3 tabl./dag), het minder frequent optreden van bijwerkingen (met name hoofdpijn), waarschijnlijk minder ernstige bloedingscomplicaties en waarschijnlijk minder kans op hersenbloedingen. De therapietrouw is hoger bij patiënten die starten met clopidogrel als trombocytenaggregatieremming. Voor patiënten die reeds succesvol worden behandeld met acetylsalicylzuur en dipyridamol is er geen reden om over te stappen naar clopidogrel monotherapie 1 3.

Een nadeel van clopidogrel is dat de eventuele meerwaarde ten opzichte van acetylsalicylzuur minder overtuigend is aangetoond dan de meerwaarde van de combinatiebehandeling acetylsalicylzuur en dipyridamol boven monotherapie met acetylsalicylzuur. Mogelijk is bij een deel van de patiënten clopidogrel niet, of minder, effectief. Clopidogrel is een prodrug, die voor zijn werkzaamheid afhankelijk is van omzetting door voornamelijk CYP2C19. De NVN-richtlijn ontraadt routinematige controle van plaatjesfunctie of genotypering, omdat het niet wordt ondersteund door het beschikbare wetenschappelijk bewijs 1. Het NHG geeft aan dat de neuroloog degene is die bepaalt of farmacogenetisch onderzoek nodig is 3. De KNMP-werkgroep bestempelt genotypering van CYP2C19 bij behandeling met clopidogrel o.a. bij beroerte en TIA als ‘essentieel’ 8.

De NVN geeft de voorkeur aan clopidogrel, gezien de niet-inferieure effectiviteit van clopidogrel en de voordelen ten aanzien van bijwerkingen, therapietrouw en kosten 1.

Het NHG geeft aan dat monotherapie met dagelijks clopidogrel een gelijkwaardig alternatief is voor de combinatiebehandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol bij patiënten die een TIA of herseninfarct (zonder cardiale emboliebron) hebben doorgemaakt; voor beide behandelingen zijn volgens het NHG zowel voordelen als nadelen te benoemen. Indien er geen bijwerkingen zijn en geen problemen met de therapietrouw, is er geen reden om de combinatie dipyridamol en acetylsalicylzuur om te zetten naar clopidogrel monotherapie 3.

Volgens Ephor is bij ouderen clopidogrel het voorkeursmiddel voor de secundaire preventie van atherotrombotische complicaties na een doorgemaakt TIA/herseninfarct vanwege aangetoonde effectiviteit, een kleinere kans op bloedingen, minder tabletten per dag en een betere therapietrouw dan bij gebruik van acetylsalicylzuur met dipyridamol 6.

Pantoprazol heeft bij gebruik van een protonpompremmer op theoretische gronden de voorkeur bij keuze voor clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur, omdat het CYP2C19 niet remt 1 3 9. De protonpompremmers omeprazol en esomeprazol remmen de CYP2C19-activiteit, waardoor de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel mogelijk verlaagd wordt.

Toelichting

Gebruik van acetylsalicylzuur na een TIA of herseninfarct vermindert de kans op een niet-dodelijk herseninfarct met ongeveer 25% en zorgt voor een relatieve reductie van de kans op sterfte met ongeveer 10%. De absolute reductie van de kans op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit door gebruik van acetylsalicylzuur is ruim 1% per jaar 3.

Toevoeging van dipyridamol mga aan de standaardbehandeling met acetylsalicylzuur bij een herseninfarct of TIA zonder cardiale emboliebron, leidt tot een geringe, maar klinisch relevante relatieve risicoreductie voor het ontwikkelen van een herseninfarct en cardiovasculaire complicaties. Behandeling met dipyridamol gaat niet gepaard met een groter risico op bloedingen. De frequent voorkomende, maar over het algemeen voorbijgaande hoofdpijn door dipyridamol lijkt deels te worden voorkomen door geleidelijke dosisverhoging. Indien clopidogrel en dipyridamol beide niet worden verdragen, kan het in overleg met de patiënt worden gestaakt en kan worden volstaan met monotherapie acetylsalicylzuur (zie stap 2c) 1 3.

De NVN geeft de voorkeur aan clopidogrel en adviseert acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol bij bijwerkingen van of een contra-indicatie voor clopidogrel 1. Volgens het NHG is de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol met gereguleerde afgifte, een gelijkwaardig alternatief van clopidogrel bij patiënten die een herseninfarct (onafhankelijk van de ernst) of TIA (zonder cardiale emboliebron) hebben doorgemaakt. Indien er geen bijwerkingen zijn en geen problemen met de therapietrouw is er geen reden om de combinatie dipyridamol en acetylsalicylzuur om te zetten naar clopidogrel monotherapie 3. Volgens Ephor is acetylsalicylzuur (in combinatie met dipyridamol) een mogelijk middel voor de secundaire preventie van atherotrombotische complicaties na een doorgemaakt TIA/herseninfarct, wegens bewijs voor effectiviteit en ruime ervaring in de praktijk. De voorkeur bij ouderen gaat uit naar clopidogrel 6.

Toelichting

De NVN noemt acetylsalicylzuur monotherapie als derde optie, bij intolerantie of contra-indicatie voor clopidogrel en dipyridamol 1.

Gebruik van acetylsalicylzuur-monotherapie blijkt net zo effectief te zijn als clopidogrel, als secundaire preventie bij patiënten met een doorgemaakt herseninfarct of TIA. De toegevoegde waarde van dipyridamol in een combinatietherapie met acetylsalicylzuur wordt echter wel als klinisch relevant beschouwd 1 3.

Toelichting

Duale therapie met acetylsalicylzuur en clopidogrel, gestart binnen 24 uur na het optreden van de verschijnselen en toegepast gedurende maximaal 3 weken, verlaagt het risico op een recidief herseninfarct bij patiënten met een licht herseninfarct of een TIA met een hoge recidiefkans, vergeleken met monotherapie met alleen acetylsalicylzuur. Daar staat tegenover dat duale therapie het risico op een ernstige bloeding waarschijnlijk verhoogt. Het absolute aantal bloedingen dat optreedt is echter klein 3.

Clopidogrel is een prodrug, die voor zijn werkzaamheid afhankelijk is van omzetting door voornamelijk CYP2C19. De NVN-richtlijn ontraadt routinematige controle van plaatjesfunctie of genotypering, omdat het niet wordt ondersteund door het beschikbare wetenschappelijk bewijs 1. Het NHG geeft aan dat de neuroloog degene is die bepaalt of farmacogenetisch onderzoek nodig is 3. De KNMP-werkgroep bestempelt genotypering van CYP2C19 bij behandeling met clopidogrel o.a. bij beroerte en TIA als ‘essentieel’ 8. Pantoprazol heeft bij gebruik van een protonpompremmer op theoretische gronden de voorkeur bij keuze voor clopidogrel in combinatie met acetylsalicylzuur, omdat het CYP2C19 niet remt 1 3 9. De protonpompremmers omeprazol en esomeprazol remmen de CYP2C19-activiteit, waardoor de plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel mogelijk verlaagd wordt.

Toelichting

Voor de indicatie niet-valvulair atriumfibrilleren is de gelijkwaardige effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van VKA’s voldoende aangetoond (zie ook de Toelichting van VKA). Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van DOAC’s gepaard gaat met meer bloedingen dan gebruik van VKA’s, hoewel dit niet geheel kan worden uitgesloten. Verder zijn er duidelijke aanwijzingen dat DOAC-gebruik gepaard gaat met minder intracraniële bloedingen. Wel blijft enige zorg gerechtvaardigd over eventuele extra gastro-intestinale bloedingen bij ouderen > 75 jaar 3.

Praktisch voordeel van DOAC-gebruik is de vaste dosering: titreren door periodieke bloedafname en bepaling van de INR door de trombosedienst zijn niet nodig. Dit verhoogt het gebruiksgemak, wat kan bijdragen aan een betere therapietrouw. Een ander voordeel is dat DOAC’s minder vaak interacties lijken aan te gaan met andere geneesmiddelen. Nadelen zijn dat de voorschrijvend arts de therapietrouw bij DOAC-gebruik minder goed kan monitoren dan bij VKA’s. Verder geven DOAC’s vaker dan VKA’s aanleiding tot gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid en/of diarree), waardoor patiënten soms stoppen met de medicatie. Tot slot gaat DOAC-gebruik gepaard met hogere kosten 3.

De NVN geeft bij een TIA of CVA als gevolg van een cardiale emboliebron de voorkeur aan een DOAC en adviseert om ook bij alle patiënten die reeds een VKA gebruiken een switch naar een DOAC te bespreken op basis van voor- en nadelen 1. Volgens het NHG zijn DOAC’s en VKA’s een gelijkwaardige keuze bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt 3. Er bestaat geen voorkeur voor een van de DOAC’s 1 3.

Oudere patiënten: In verschillende systematische reviews en meta-analyses is gevonden dat DOAC's effectiever zijn dan VKA's en een lager bloedingsrisico geven bij ouderen 10. Ephor geeft bij oudere patiënten de voorkeur aan apixaban ten opzichte van VKA's en de andere DOAC's. Apixaban heeft een gunstiger veiligheidsprofiel dan de VKA's en andere DOAC's. Verder heeft apixaban een gunstiger interactieprofiel dan de VKA's en is het gebruiksgemak groter omdat er geen controles noodzakelijk zijn door de trombosedienst. Bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren die ingesteld zijn op een VKA is echter uit een randomized controlled trial gebleken dat bij omzetting naar een DOAC de kans op een klinisch relevante bloeding toeneemt, bij een vergelijkbaar antitrombotisch effect. Daarom adviseert Ephor kwetsbare ouderen indien goed ingesteld op een VKA niet zonder meer om te zetten naar apixaban. Zie Ephor voor meer informatie 10.

Toelichting

Bij patiënten die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt en bij wie sprake is van een cardiale emboliebron, zoals (paroxismaal) atriumfibrilleren, biedt behandeling met een vitamine K-antagonist betere bescherming tegen een recidief infarct dan acetylsalicylzuur, en reduceert het herhalingsrisico met 65% in vergelijking met een placebo. De reductie van het risico op vasculaire complicaties is significant. Een toename in ernstige extracraniale bloedingscomplicaties werd bij behandeling met een vitamine K-antagonist echter wel gezien. Er was geen significant verschil in het aantal intracraniale bloedingen 1 3.

De NVN geeft bij een TIA of CVA als gevolg van een cardiale emboliebron de voorkeur aan een DOAC en adviseert om ook bij alle patiënten die reeds een VKA gebruiken een switch naar een DOAC te bespreken op basis van voor- en nadelen 1. Volgens het NHG zijn DOAC’s en VKA’s een gelijkwaardige keuze bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt 3.

Oudere patiënten: In verschillende systematische reviews en meta-analyses is gevonden dat DOAC's effectiever zijn dan VKA's en een lager bloedingsrisico geven bij ouderen. Ephor geeft bij oudere patiënten de voorkeur aan apixaban ten opzichte van VKA's en de andere DOAC's. Apixaban heeft een gunstiger veiligheidsprofiel dan de VKA's en andere DOAC's. Verder heeft apixaban een gunstiger interactieprofiel dan de VKA's en is het gebruiksgemak groter omdat er geen controles noodzakelijk zijn door de trombosedienst. Bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren die ingesteld zijn op een VKA is echter uit een randomized controlled trial gebleken dat bij omzetting naar een DOAC de kans op een klinisch relevante bloeding toeneemt, bij een vergelijkbaar antitrombotisch effect. Daarom adviseert Ephor kwetsbare ouderen indien goed ingesteld op een VKA niet zonder meer om te zetten naar apixaban. Zie Ephor voor meer informatie 10.