Geneesmiddelenoverzicht vitamine K-antagonisten

Deze hoofdrubriek bevat 4 rubrieken:

vitamine K-antagonisten

Werking

Werkingsmechanisme

Vitamine K-antagonisten, ook wel cumarinederivaten genoemd:

  • remmen het enzym vitamine K-epoxide-reductase waardoor de vitamine K-cyclus onderbroken wordt. Dit leidt tot een onvoldoende toevoer van vitamine K voor de productie van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (II, VII, IX en X) en proteïne-C en -S in de lever.
  • hebben geen invloed op de reeds gevormde stollingsfactoren II, VII, IX en X. Daarom duurt het na starten van de behandeling 2–3 dagen voordat het niveau van de stollingsfactoren voldoende is gedaald om het gewenste antistollingsniveau te bereiken.

De twee beschikbare vitamine K-antagonisten verschillen onderling in snelheid en duur van werking. De werking van acenocoumarol houdt enkele dagen aan, de werking van fenprocoumon tot twee weken.

Effect

  • Indirecte remming van de bloedstolling.

Typerende bijwerkingen

Relatief frequent

  • bloedingen.

Minder frequent

  • hemorragische huidnecrose;
  • calciphylaxis.

Meer informatie

De belangrijkste bijwerkingen van orale anticoagulantia zijn bloedingen (meestal in huid, spieren, maag-darmstelsel, tractus urogenitalis, hersenen, baarmoeder, lever, galblaas of oog). De kans op en de ernst van bloedingscomplicaties neemt toe met de leeftijd, bij een hogere dosering of langere duur van de behandeling, bij onderliggende ziekte (o.a. hypertensie, nierinsufficiëntie, cerebrovasculaire ziekte, leverziekte, maligniteiten), bij gebruik van andere medicamenten die interfereren met de hemostase en bij een reeds aanwezige potentiële bloedingsbron 1. De meeste bloedingen zijn klinisch niet relevant, zoals kleine hematomen, kortdurende neusbloedingen en geringe hematurie. Vitamine K1 (fytomenadion) is het natuurlijk antidotum. Het effect van vitamine K1 is vertraagd; herstel van de protrombinetijd duurt circa 8–10 uur. Bij levensbedreigende bloedingen worden stollingsfactoren in de vorm van plasmaconcentraat (protrombinecomplex) toegediend 2.

Huidnecrose komt in zeer zeldzame gevallen voor, als gevolg van trombose in de huidvaten. De huidlaesies ontstaan binnen 3–10 dagen na aanvang van de therapie en bevinden zich voornamelijk op de extremiteiten. Maar ook het vetweefsel, de penis en de borsten van de vrouw kunnen zijn aangedaan. De laesies kunnen zich snel verspreiden en worden soms necrotisch 1. De vermoedelijke oorzaak van coumarine-gerelateerde huidnecrose is een relatief tekort aan proteïne C, kort na start van de therapie. Tijdens deze initiële fase van de behandeling vindt er, door de aanzienlijk kortere halfwaardetijd van proteïne C, een snellere daling plaats van de plasmaconcentratie van de stollingsremmende factor proteïne C in vergelijking met de plasmaconcentraties van de stollingsfactoren II, IX en X. Hierdoor ontstaat er aanvankelijk een disbalans richting een verhoogde stollingsneiging, totdat een evenwicht is bereikt. Huidnecrose wordt meestal gezien in relatie tot een deficiëntie van proteine C of S 2.

Calciphylaxis is gemeld bij gebruik van vitamine K-antagonisten, hoofdzakelijk bij dialysepatiënten in het eindstadium van de nierziekte of bij risicofactoren, zoals proteïne C- of S-deficiëntie, hyperfosfatemie, hypercalciëmie of hypoalbuminemie. Bij vaststellen van calciphylaxis een passende behandeling instellen en overwegen de behandeling te staken.

Toepasbaarheid

Ouderen

Volgens Ephor 3 4:

  • zijn acenocoumarol en fenprocoumon bij ouderen mogelijke middelen ter preventie of behandeling van trombo-embolische aandoeningen;
  • heeft apixaban de voorkeur ten opzichte van de VKA's en andere DOAC's;
  • bestaat er bij ouderen binnen de groep VKA's geen voorkeur voor acenocoumarol of fenprocoumon.

De NHG-Standaarden Atriumfibrilleren 5 en Diepveneuze trombose en longembolie 6 geven ook bij ouderen een voorkeur aan voor DOAC’s ten opzichte van VKA’s, behalve bij contra-indicaties of andere goede redenen om toch voor een VKA te kiezen. Het NHG adviseert bij kwetsbare ouderen de voor- en nadelen van DOAC's ten opzichte van VKA’s af te wegen en op basis hiervan een keuze te maken. Er is minder onderzoek gedaan bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren. De onderzoeken bij deze specifieke groep geven ongeveer dezelfde conclusies als bij de patiënten > 65 jaar 5. Bij kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren die ingesteld zijn op een VKA is echter uit een randomized controlled trial gebleken dat bij omzetting naar een DOAC de kans op een klinisch relevante bloeding toeneemt, bij een vergelijkbaar antitrombotisch effect. Daarom adviseert Ephor kwetsbare ouderen met atriumfibrilleren indien goed ingesteld op een VKA niet zonder meer om te zetten naar een DOAC 7.

Volgens de NHG-Standaard Beroerte 8 zijn DOAC’s en VKA’s een gelijkwaardige keuze bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die een TIA of herseninfarct hebben doorgemaakt.

Meer informatie over de keuze tussen een DOAC of een VKA bij de verschillende indicaties:

De keus tussen de 2 VKA’s wordt volgens het NHG gemaakt op basis van afspraken met lokale trombosediensten en individuele wensen en kenmerken van de patiënt 5 6.

Volgens de Federatie van Nederlandse trombosediensten (FNT) 9 heeft bij wisselende INR-waarden ondanks goede therapietrouw fenprocoumon de voorkeur. Dit is vanwege de lange halfwaardetijd, hoewel met acenocoumarol meer praktijkervaring bestaat.

De FNT adviseert voor zowel acenocoumarol als voor fenprocoumon bij een leeftijd ≥ 70 jaar een verlaging van de startdosering, zie de geneesmiddelteksten.

Nierfunctiestoornis

Volgens de productinformatie van de fabrikanten kunnen de VKA’s in het algemeen gebruikt worden bij een verminderde nierfunctie, zonder aanpassing van de startdosering. Alleen bij een verminderde nierfunctie in combinatie met een leeftijd ≥ 70 jaar, ziekte of algemeen slechte conditie is een dosisaanpassing wel noodzakelijk. Zie de geneesmiddelteksten. De dosering van een VKA wordt gebaseerd op INR-metingen door de trombosedienst. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan frequentere controle van de INR nodig zijn: zij hebben een hoger bloedingsrisico, waarschijnlijk gerelateerd aan een abnormale plaatjesfunctie.

Leverfunctiestoornis

Health Base 10 geeft de voorkeur aan acenocoumarol, vanwege de kortere halfwaardetijd. Health Base vermeldt verder dat bij een verminderde leverfunctie de startdosering van een VKA verlaagd moet worden; dit is conform het advies van de trombosediensten en de productinformatie van de fabrikanten, zie ook de geneesmiddelteksten. Vervolgens kan de INR gebruikt worden om de therapie te monitoren.

Toelichting

De lever speelt een grote rol bij de synthese van eiwitten, waaronder de stollingsfactoren. Aandoeningen van de lever verstoren de synthese van de stollingseiwitten, waardoor de concentratie van deze eiwitten zal dalen. Als de dosering van de VKA hetzelfde blijft, stijgt dus de INR-waarde.

Zwangerschap

Lareb 11 adviseert het gebruik van VKA’s tijdens de zwangerschap te vermijden, in ieder geval tussen het begin van de 6e t/m de 12e zwangerschapsweek, vanwege een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, en vanaf week 36 vanwege meer kans op bloedingen bij de moeder en de foetus. Lareb geeft verder nog de volgende adviezen:

  • Gebruik bij een kinderwens acenocoumarol, omdat het een kortere halfwaardetijd heeft dan fenprocoumon;
  • Vervang bij het vaststellen van een zwangerschap het VKA door een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) of eventueel heparine, in ieder geval vóór het begin van de 6e zwangerschapsweek. Ook na het einde van de 12e zwangerschapsweek heeft een LMWH of heparine de voorkeur; pas een VKA (bij voorkeur acenocoumarol) alleen toe op strikte indicatie, bijvoorbeeld bij een hartklepprothese. Controleer vaker de INR, vanwege de kans op ernstige bloedingen bij de foetus;
  • Vervang vanaf de 36e zwangerschapsweek de VKA (indien hervat na de 12e zwangerschapsweek) weer door een LMWH of eventueel heparine, vanwege meer kans op bloedingen bij de moeder en de foetus.

Volgens de productinformatie is het gebruik van fenprocoumon gedurende de gehele zwangerschap gecontra-indiceerd en moet een vruchtbare vrouw tijdens en tot minimaal 3 maanden na het stoppen van de behandeling adequate anticonceptie gebruiken. Volgens de productinformatie wordt gebruik van acenocoumarol, net als volgens Lareb, ontraden vanaf de 6e t/m de 12e zwangerschapsweek en vanaf zwangerschapsweek 36; in de tussenliggende periode (week 13–36) acenocoumarol alleen op strikte indicatie gebruiken.

Toelichting

Gebruik van VKA’s tijdens week 6 t/m 12 van de zwangerschap geeft een verhoogd risico op een spontane abortus en structurele afwijkingen bij de foetus. Gebruik van VKA’s tijdens de zwangerschap, óók na het eerste trimester, kan tevens leiden tot afwijkingen van het centraal zenuwstelsel, oogafwijkingen en gehoorschade. Daarnaast is er meer kans op groeivertraging, foetale bloedingen en mentale retardatie. De afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel, waaronder atrofie van de nervus opticus, worden waarschijnlijk veroorzaakt door intracerebrale bloedingen gevolgd door littekenvorming. Dit kan gedurende de hele zwangerschap optreden, het risico hierop is onbekend.

Lactatie

Volgens Lareb 12 heeft acenocoumarol de voorkeur vanwege de kortere halfwaardetijd. Acenocoumarol en fenprocoumon komen niet of nauwelijks in de borstvoeding terecht. Bovendien krijgen borstgevoede kinderen al standaard vitamine K om bloedingen te voorkomen, waardoor er weinig kans op problemen is.

De productinformatie van zowel acenocoumarol als fenprocoumon geven net als Lareb aan dat deze middelen tijdens lactatie gebruikt kunnen worden.

Kinderen

Het Kinderformularium 13 geeft doseringen voor beide VKA’s.

Volgens de productinformatie van de fabikanten moet de INR vaker gecontroleerd worden bij het voorschrijven van een VKA aan kinderen. Van fenprocoumon is een suspensie beschikbaar als magistrale bereiding.

De behandeling met een VKA van zuigelingen en kinderen is vaak gecompliceerd door bijkomende ziekten, comedicatie, voedingsproblemen en noodzakelijke dosisaanpassingen vanwege de groei van het kind 9. Zie voor meer informatie De richtlijn 'de Kunst van het doseren' van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT).

Kosten

Kosten laden…

Vergelijken

vitamine K-antagonisten vergelijken met een andere geneesmiddelgroep.

Zie ook

Indicaties

Bronnen

  1. 1 Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
  2. 2 Brunton LL, et al. (eds). Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 2017.
  3. 3 Ephor. Antistolling VKAs en DOACs (atriumfibrilleren). Geraadpleegd mei 2024, via ephorapp.nl.
  4. 4 Ephor. Antistolling VKAs en DOACs (preventie en behandeling van trombo-embolie). Geraadpleegd mei 2024, via ephorapp.nl.
  5. 5 NHG-Standaard Atriumfibrilleren. 2023 . Via richtlijnen.nhg.org.
  6. 6 NHG-Standaard Diepveneuze trombose en longembolie. 2023. Via richtlijnen.nhg.org.
  7. 7 Ephor. Switchen van antistolling? Hoger risico op bloedingen. Oktober 2023 via ephor.nl.
  8. 8 NHG-Standaard Beroerte, 2022. Via richtlijnen.nhg.org.
  9. 9 Federatie van Nederlandse Trombosediensten. De Kunst van het doseren. 2023. Geraadpleegd mei 2024, via fnt.nl
  10. 10 Stichting Health Base. Geneesmiddelen bij levercirrose Cumarines. Geraadpleegd mei 2024, via geneesmiddelenbijlevercirrose.nl.
  11. 11 Lareb. Vitamine K-remmers (cumarines) tijdens de zwangerschap. Geraadpleegd mei 2024, via lareb.nl.
  12. 12 Lareb. Vitamine K-remmers (cumarines) tijdens de borstvoedingsperiode. Geraadpleegd mei 2024, via lareb.nl.
  13. 13 NKFK. Kinderformularium. Geraadpleegd mei 2024, via kinderformularium.nl.