Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Alemtuzumab mag alleen ingezet worden bij geselecteerde patiënten in gespecialiseerde centra waar voldoende MS-expertise aanwezig is: bij ernstige, actieve 'relapsing remitting' multiple sclerose, én als zowel patiënt als behandelaar zich vastlegt in een follow-up traject waarin o.a. gedurende minstens vier jaar na de laatste infusie, maandelijkse controles zijn gegarandeerd. Alemtuzumab mag niet voorgeschreven worden bij een eerste relaps.

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

• ZIN-rapport 2021 ponesimod Ponvory® bij volwassenen met recidiverende vormen van MS met actieve ziekte

Indicaties

Volwassenen met zeer actieve 'relapsing remitting' multiple sclerose (RRMS):

• ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel, of
• bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende exacerbaties én met 1 of meer gadolinium-aankleurende laesies op hersen-MRI, of een significante toename van de lading van T2-laesies vergeleken met een eerdere hersen-MRI).

Gerelateerde informatie

• multiple sclerose

Indicaties

• 'Relapsing' vormen van multiple sclerose (RMS) met actieve ziekte bij volwassenen, gedefinieerd door exacerbaties (relapsen, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken.

Gerelateerde informatie

• multiple sclerose

Doseringen

Premedicatie: geef op de eerste 3 dagen van elke kuur direct vooraf aan de infusie medicatie met een corticosteroïd; deze premedicatie bestond in de onderzoeken bij MS uit 1000 mg methylprednisolon. Overweeg verder premedicatie met een analgeticum (paracetamol) en/of een antihistaminicum. Vanaf de eerste dag van elke kuur en gedurende ten minste 1 maand na behandeling is orale profylaxe tegen herpes-infectie aangewezen; in de MS-onderzoeken gebruikte men aciclovir 200 mg 2×/dag.

Alleen toedienen in een ziekenhuis met directe toegang tot intensieve zorg, met specialisten en adequate medische apparatuur voor een tijdige diagnose, beheersing van bijwerkingen, met name myocardischemie en myocardinfarct, cerebrovasculaire bijwerkingen, auto-immuunziekten en infecties. Middelen voor de behandeling van cytokinevrijgavesyndroom, overgevoeligheids- en anafylactische reacties moeten beschikbaar zijn.

Verleng zo nodig de infusieduur bij aanhoudende acute infusiereacties.

Veiligheidsfollow-up van patiënten is nodig vanaf de eerste behandelkuur tot ten minste 48 maanden na de laatste infusie van de laatste gegeven behandelkuur; zie rubriek Waarschuwing en voorzorgen.

Doseringen

Vóór begin van de behandeling: 1) maak een ECG ter controle op een vooraf bestaande geleidingsstoornis; 2) overweeg vaccinatie tegen VZV van VZV-antilichaamnegatieve patiënten (ten minste 1 maand vóór begin behandeling); 3) bepaal een compleet bloedbeeld, transaminase- en bilirubinewaarden (< 6 maanden oud) ; 4) beoordeel de macula middels een fundoscopie; 5) Houdt bij de eerste dosis rekening met faciliteiten voor eerste dosismonitoring. Zie voor toelichting de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.

Houd bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar ponesimod rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren.

Bij onderbreken van de behandeling (incl. de 14 daagse dosistitratie): Na missen van < 4 opeenvolgende doses: hervat de behandeling met de eerste gemiste dosis. Na missen van > 4 opeenvolgende doses: begin opnieuw met dag 1 van de startbehandeling incl. de bij behorende monitoring.

Bij een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet nodig.

Bij een verminderde leverfunctie: is aanpassing van de dosering niet nodig bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6); zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is ponesimod gecontra-indiceerd.

Toediening: de tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie, herpesinfectie, leukopenie, lymfopenie, incl. neutropenie, ziekte van Basedow, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, hoofdpijn, tachycardie, overmatig blozen, misselijkheid, urticaria, (gegeneraliseerde) huiduitslag, jeuk, koorts, vermoeidheid, rillingen.

Vaak (1-10%): herpes-zoster-infectie, infectie van de ondersteluchtwegen, gastro-enteritis, orale candidiase, vulvovaginale candidiase, influenza, oorinfectie, pneumonie, vaginale infectie, tandinfectie, huidpoliepen, lymfadenopathie, immuungemedieerde trombocytopenische purpura, trombocytopenie, anemie, hematocriet verlaagd, leukocytose, 'cytokine release syndrome', hypersensitiviteit (incl. anafylaxie), autoimmune thyroïditis (incl. subacute thyroïditis), struma, schildklierautoantistoffen-positief, slapeloosheid, angst, depressie, MS-relaps, duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, tremor, dysgeusie, migraine, conjunctivitis, endocriene oftalmopathie, wazig zien, vertigo, bradycardie, hartkloppingen, hypotensie, hypertensie, dyspneu, hoesten, bloedneus, hik, orofaryngeale pijn, astma, abdominale pijn, braken, diarree, dyspepsie, stomatitis, verhoogd ASAT, verhoogd ALAT, erytheem, ecchymose, alopecia, hyperhidrose, acne, huidlaesie, dermatitis, spierpijn, -zwakte, artralgie, rugpijn, pijn (in extremiteit), spierspasmen, nekpijn, skeletspierpijn, proteïnurie, hematurie, menorragie, onregelmatige menstruatie, pijn op de borst, perifeer oedeem, asthenie, influenza-achtige ziekte, malaise, pijn op infusieplaats, verhoogd creatinine in bloed, kneuzing, ernstige infusiegerelateerde reacties (als hoofdpijn, koorts, uitslag, tachycardie, atriumfibrillatie, misselijkheid, pijn op de borst en hypotensie).

Soms (0,1-1%): onychomycose, huidschimmelinfectie, tonsillitis, acute sinusitis, cellulitis, pneumonitis, tuberculose, infectie met cytomegalievirus, pancytopenie, hemolytische anemie, verworven hemofilie A, sarcoïdose, afgenomen eetlust, hyperesthesie, spanningshoofdpijn, auto-immuunencefalitis, dubbelzien, oorpijn, atriumfibrillatie, keelirritatie, pneumonitis, obstipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, gingiva-bloeding, droge mond, dysfagie, gastro-intestinale ziekte, rectaal bloedverlies, cholecystitis (incl. acalculeuze cholecystitis en acute acalculeuze cholecystitis), blaar, gezwollen gezicht, eczeem, vitiligo, skeletspierstijfheid, nierstenen, ketonurie, neuropathieën (incl anti-GBM-ziekte), cervixdysplasie, amenorroe, gewichtsverandering, afname rode bloedcellen, positief op bacteriële test, toename bloedglucose, toename gemiddeld celvolume.

Zelden (0,01-0,1%): hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), trombotische trombocytopenische purpura (TTP).

Verder zijn gemeld: listeriosis of Listeria-meningitis, Epstein-Barrvirus (EBV)-infectie (waaronder reactivering). Infusiegerelateerde reacties als atriumfibrilleren en anafylaxie. Pericarditis, pericardiale effusie en andere pericardiale voorvallen, zowel als onderdeel van een acute infusiereactie als later optredend. Hemorragische beroerte, cervicocefale arteriële dissectie, myocardischemie, myocardinfarct, alveolaire bloeding zijn meestal gemeld 1–3 dagen na infusie. Autoimmuunhepatitis. (EBV-gerelateerde) hepatitis. Ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD= adult onset Still's disease).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie. ALAT verhoogd.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, bronchitis, influenza, rinitis, (virale) luchtweginfectie, faryngitis, sinusitis, virale infectie, herpes zoster, laryngitis, pneumonie. Lymfopenie, verlaagd aantal lymfocyten. Depressie, langdurige slapeloosheid, angst, duizeligheid, hypo-esthesie, slaperigheid, migraine, insult. Macula-oedeem. Vertigo, hypertensie. Dyspneu, hoest, dyspepsie, rugpijn, artralgie, pijn in extremiteit, ligamentverstuiking, vermoeidheid, koorts, oedeem perifeer, borstongemak. Transaminasewaarden (ALAT, ASAT) verhoogd, hypercholesterolemie, cholesterol in bloed verhoogd leverenzymwaarden verhoogd, C-reactief proteïne verhoogd.

Soms (0,1-1%): bradycardie. Droge mond. Gewrichtszwelling. Hyperkaliëmie.

Bij langdurig gebruik met een S1P-receptormodulator: huidkanker, waaronder melanoom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met of na anti-neoplastische of andere immunosuppressieve therapie vanwege kans op immuniteitsonderdrukking.

Tijdens en kort na behandeling geen levende virale vaccins toedienen; patiënten ten minste 6 weken vóór de start van de behandeling immuniseren.

Interactie-onderzoek bij MS ontbreekt. In de klinische studies moest 4 weken voor de start van de behandeling eventueel gebruik van interferon-β of glatirameer zijn gestaakt.

Interacties

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie en in de weken na toediening vanwege additieve immuuneffecten. Hou tot 1 week na de laatste dosis ponesimod rekening met een additief effect met immunosuppressiva.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met een β-blokker vanwege de kans op extra verlaging van de hartfrequentie en atrioventriculaire geleiding. Het kan nodig zijn de behandeling met een β-blokker te onderbreken als de hartfrequentie in rust 55 slagen/min of lager is bij starten met ponesimod. Gelijktijdig gebruik van andere antiaritmica is niet onderzocht.

Tijdens en tot 1 week na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin tijdens en tot 1 week na behandeling vermijden vanwege kans op infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Zwangerschap

Alemtuzumab passeert waarschijnlijk, evenals IgG, de placenta.

Teratogenese: Bij dieren, schadelijk gebleken. Bij de mens, onvoldoende gegevens.

Advies: Alleen op zeer strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en ten minste 4 maanden na de kuur.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens van ponesimod; van een andere S1P-receptormodulator is een verdubbeld risico op aangeboren afwijkingen gemeld. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief foetale sterfte, misvormingen van skelet en organen (bloedvaten).

Farmacologisch effect: De S1P-receptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, ponesimod staken, informatie geven over de schadelijke effecten voor de foetus en zorgen voor echografisch onderzoek.

Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens). Ja (bij dieren).

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens en gedurende ten minsten 4 maanden na de laatste infusie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• HIV (humaan immunodeficiëntievirus)-infectie;
• een actieve infectie (tot compleet herstel);
• niet onder controle gebrachte hypertensie;
• voorgeschiedenis van dissectie van cervicocefale arteriën;
• voorgeschiedenis van beroerte;
• voorgeschiedenis van myocardinfarct of angina pectoris;
• bekende coagulopathie, bij gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia;
• andere auto-immuunziekten naast MS.

Contra-indicaties

• immunodeficiëntie;
• deze hart-gerelateerde aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereiste), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen;
• voorgeschiedenis zonder pacemaker van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok of sicksinussyndroom;
• ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties;
• actieve maligniteiten;
• matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15);
• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Stel bij patiënten met een actieve infectie de behandeling uit totdat de infectie volledig onder controle is. Onderzoek vóór start van de therapie alle patiënten volgens lokale richtlijnen op zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infecties. Infecties met cytomegalievirus (CMV) incl. reactivatie van CMV zijn gemeld, meestal binnen 2 maanden na toediening. Ook soms fatale gevallen van Epstein-Barrvirus (EBV)-infectie (waaronder reactivering) zijn gemeld. Screen vrouwelijke patiënten jaarlijkse op het humaan papillomavirus. Overweeg screening voor aanvang van behandeling bij patiënten met veel kans op een HBV- en/of HCV-infectie. Wees voorzichtig bij dragers van het HBV en/of HCV, vanwege de kans op onomkeerbare leverschade door een mogelijke virusreactivatie. Test voor aanvang van de behandeling patiënten die geen waterpokken hebben gehad en die niet zijn gevaccineerd tegen het varicella-zostervirus (VZV), op antilichamen tegen VZV; overweeg VZV-vaccinatie bij antilichaamnegatieve patiënten; stel vervolgens het begin van de behandeling tot 6 weken na de vaccinatie uit. Om de kans op listeriosis (listeria meningitis) te verminderen gedurende 2 weken voor de behandeling tot ten minste 1 maand erna het eten van rauw of ongaar vlees, niet-gepasteuriseerde melkproducten als zachte kazen vermijden. Adviseer patiënten symptomen van een infectie te melden en van pneumonitis, zoals dyspneu, hoest, piepende ademhaling, pijn of beklemd gevoel op de borst en ophoesten van bloed.

PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) incl. fatale gevallen, is gemeld. Maak voor elke toediening een MRI-scan ter controle op tekenen van PML omdat MRI bevindingen vooraf kunnen gaan aan klinische symptomen. Voer indien nodig verdere evaluatie uit, waaronder testen op JC-virus in hersenvocht en herhaalde neurologische beoordelingen. Wees alert op symptomen van PML (bv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Adviseer om familieleden en verzorgers te informeren zodat die mogelijke PML-symptomen opmerken, waarvan de patiënt zich niet bewust is. Overweeg bij neurologische symptomen en/of nieuw hersenletsel op de MRI, PML als een differentiaaldiagnose. Na een diagnose van PML, alemtuzumab niet (opnieuw) starten.

Niet gebruiken bij inactieve ziekte of bij patiënten stabiel op de huidige behandeling. Patiënten vooraf informeren over de voordelen en risico's en laten instemmen met een follow-up van ten minste 48 maanden na de laatste infusie van de laatst gegeven behandelkuur.

Wees voorzichtig bij auto-immuunziekten anders dan MS en bij een vooraf bestaande en/of actieve maligniteit.

Veiligheidsfollow-up: voer vóór start van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand gedurende ten minste 48 maanden na de laatste infusie, een volledige bloedtelling met differentiële telling uit, een microscopische urineanalyse en serumcreatininespiegel-bepaling. Doe deze testen vervolgens op basis van klinische bevindingen die wijzen op immuungemedieerde trombocytopenische purpura (ITP), verworven hemofilie A of nefropathieën. Start bij klinisch significante wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde van serumcreatinine, onverklaarde hematurie en/of proteïnurie, onderzoek naar nefropathieën en verwijs onmiddellijk door naar een gespecialiseerde arts. Vroege detectie en behandeling van nefropathieën en van ITP kunnen het risico op een slechte uitkomst verkleinen. De patiënt dient bij symptomen van ITP als snelle vorming van blauwe plekken, petechiën, spontane mucocutane bloeding (bv. bloedneus, haemoptysis), heviger dan normale of onregelmatige menstruele bloeding medische hulp te vragen. ITP kan ook na de laatste infusie ontwikkelen en vereist onmiddellijke behandeling. Haemoptysis kan ook een indicatie zijn voor het Goodpasture-syndroom of verworven hemofilie A. Bij verdenking van ITP een volledige bloedtelling uitvoeren. Gebruik de volledige bloedtelling ook voor controle op cytopenie, waaronder neutropenie.

Na behandeling kunnen patiënten meerdere auto-immuunziekten ontwikkelen, zowel ernstige als levensbedreigende, naast MS; denk aan schildklieraandoeningen, ITP, TTP, nefropathieën, auto-immuunhepatitis en verworven hemofilie A, sarcoïdose. Bij optreden van auto-immuniteit, patiënt ook beoordelen op andere auto-immuungerelateerde aandoeningen. Wees ervan bewust dat auto-immuunziekten mogelijk ook na de controleperiode van 48 maanden kunnen optreden.

Bepaal bij patiënten met symptomen van verworven hemofilie A (anti-factor VIII-antistoffen) het coagulathopathiebeeld, incl. aPTT. Instrueer patiënten over de symptomen van hemofilie, zoals subcutane hematomen, uitgebreide blauwe plekken, hematurie, bloedneus, maag-darmbloeding of een andere bloeding. Adviseer om bij optreden van een van deze symptomen, medische hulp te zoeken.

Auto-immuunencefalitis is gemeld, gekenmerkt door snelle progressie van geheugenstoornissen, veranderde geestelijke toestand of psychiatrische klachten meestal in combinatie met nieuw beginnende focale neurologische afwijkingen en convulsies. Start bij vermoeden van auto-immuunencefalitis onderzoek om de diagnose te bevestigen of uit te sluiten.

Voer een schildklierfunctietest uit vóór aanvang van de behandeling en vervolgens om de 3 maanden tot 48 maanden na de laatste infusie. Doe na deze periode deze test op basis van aanwijzingen voor schildklierdisfunctie of bij zwangerschap.

Auto-immuunhepatitis: controleer de leverfunctie vóór de behandeling en maandelijks tot ten minste 48 maanden na de laatste infusie. Informeer patiënten over het risico op auto-immuunhepatitis, leverschade en verwante symptomen.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is een levensbedreigend syndroom van pathologische immuunactivering met extreme systemische ontsteking, met als symptomen koorts, hepatomegalie en cytopenieën. Informeer patiënten over de symptomen van HLH en dat het enkele maanden tot 4 jaar na behandeling kan optreden.

Infusiegerelateerde reacties treden vaker op tijdens de eerste kuur dan tijdens de volgende kuren. Premedicatie kan de effecten van infusiegerelateerde reacties verminderen; zie ook de rubriek Dosering. Observeer patiënten tijdens en gedurende ten minste 2 uur na infusie op infusiegerelateerde reacties. Bij ernstige infusiegerelateerde reacties de intraveneuze infusie onmiddellijk staken. Hulpmiddelen voor behandeling van anafylaxie of ernstige reacties moeten beschikbaar zijn.

Ziekte van Still op volwassen leeftijd (AOSD) is gemeld. Deze zeldzame ontstekingsaandoening wordt gekenmerkt door een combinatie van de volgende symptomen: koorts, artritis, huiduitslag en leukocytose bij afwezigheid van infecties, maligniteiten en andere reumatische aandoeningen. Overweeg onderbreken of stoppen van de behandeling bij optreden van deze combinatie van symptomen als er geen alternatieve oorzaak voor is.

Informeer patiënten over tekenen en de tijd tot aanvang van de voorvallen van andere ernstige bijwerkingen die meestal 1–3 dagen na de infusie optraden, maar soms ook later kunnen optreden: hemorragische beroerte (gemeld ook bij patiënten < 50 jaar en zonder voorgeschiedenis van hypertensie of bloedingsstoornissen), myocardinfarct, -ischemie (ook gemeld bij < 40 jaar en zonder cardiovasculaire risicofactoren), cervicocefale arteriële dissectie, pulmonale alveolaire bloeding.

Controleer vitale functies, incl. hartslag en bloeddruk, vóór en tijdens de infusie. Stop de infusie bij ernstige bijwerkingen of bij symptomen die wijzen op ontwikkeling van een ernstige bijwerking (myocardischemie, hemorragische beroerte, cervicocefale arteriële dissectie, pulmonale alveolaire bloeding).

Pneumonitis treedt meestal de eerste maand na behandeling op; adviseer patiënten om symptomen waaronder dyspneu, hoest, piepende ademhaling, pijn of beklemd gevoel op de borst en hemoptoë te melden.

Acute acalculeuze cholecystitis, een aandoening die gepaard kan gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit, is gemeld binnen 24 uur tot 2 maanden na de infusie met alemtuzumab. Bij vermoeden van acute acalculeuze cholecystitis (met symptomen buikpijn koorts, misselijkheid en braken) evalueer en behandel onmiddellijk.

Er zijn geen onderzoeksgegevens bij patiënten ouder dan 61 jaar. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) en bij mensen met een lever- en nierfunctiestoornis is niet onderzocht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire effecten:

Voer vóór het begin van de behandeling bij alle patiënten een ECG uit ter controle op een vooraf bestaande geleidingsstoornis. Zorg bij een vooraf bestaande hartaandoening voor eerste-dosis-monitoring.

Ponesimod geeft binnen 2-4 uur na start van de behandeling een afname van de hartslag die zich gewoonlijk binnen 4-5 uur weer herstelt; bouw daarom de dosis de eerste veertien dagen via titratie op. De daling is op dag 1 van het titratieschema gem. 6 slagen/min). Na dag 3 is geen klinisch relevante daling waargenomen.

Controles: eerste-dosis-monitoring: Controleer patiënten met de hartaandoeningen: sinusbradycardie (hartslag < 55 slagen/min), eerstegraads AV-blok, tweedegraads AV-blok type Mobitz-I, voorgeschiedenis van myocardinfarct, of hartfalen dat > 6 maanden voor het instellen van de behandeling is opgetreden en stabiel is. Controleer bij deze patiënten na de eerste dosis gedurende een periode van vier uur op klachten en verschijnselen van bradycardie, met elk uur meting van pols en bloeddruk. Herhaal de ECG meting na 4 uur. Ga door met de monitoring als na 4 uur de hartslag < 45 slagen/min is of er aanwijzingen zijn dat de maximale hartslagverlaging nog niet is bereikt, of als het ECG vier uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat zien.

Start met een geschikte behandeling bij optreden van

• symptomatische bradycardie;
• bradyaritmie;
• geleidingsgerelateerde symptomen;
• een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok, zichtbaar op het ecg 4 uur na toediening;
• een QT_c ≥ 500 ms.

Begin continue ECGmonitoring en zet deze voort totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een medische behandeling nodig is, vervolg de monitoring dan gedurende de nacht en hervat de controleperiode van 4 uur na de tweede dosis.

Overleg met cardioloog: Vraag vóór het begin van de behandeling in de volgende situaties eerst advies van een cardioloog (voor de meest geschikte controlestrategie): bij een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie, terugkerende syncope, of bij significante QT-verlenging (> 500 ms), gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met 'torsade de pointes'; bij patiënten die langer dan 6 maanden geleden vóór het instellen van de behandeling een ischemische hartziekte, gedecompenseerd hartfalen, hartstilstand, beroerte, TIA hebben doorgemaakt en hypertensie die niet onder controle is; een voorgeschiedenis (met pacemaker) van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok of sicksinussyndroom of bij gebruik van antiaritmica klasse Ia (zoals kinidine en disopyramide) en III (amiodaron, sotalol) bij patiënten met aritmieën. Bij gebruik van andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen geven (bv. β-blokkers of calciumantagonisten, digoxine) kan het nodig zijn om over te stappen op alternatieve geneesmiddelen die de hartfrequentie niet verlagen.

Infecties:

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties. Voorafgaand aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden of na stopzetten van een eerdere behandeling) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Bepaal tijdens de behandeling periodiek het CBC. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l de behandeling onderbreken totdat herstel (> 0,8 × 10⁹/l) is opgetreden.

Bij een actieve infectie de behandeling uitstellen. Tot 1-2 weken na staken van de behandeling is controle op infecties nodig. Patiënten dienen symptomen van infectie gelijk aan de arts te melden. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie onderbreking van de behandeling. Bij symptomen van een cryptokokkeninfectie de behandeling onderbreken totdat de cryptokokkeninfectie is uitgesloten.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) of PML-IRIS (immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom) is gemeld na behandeling met andere MS-therapieën (incl. een sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator). De symptomen van PML lijken op die van multiple sclerose (o.a. progressieve zwakte aan 1 kant van het lichaam, veranderingen in zicht en/of denken, soms karakterveranderingen). Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten. Na stoppen met een S1P-receptormodulator vanwege PML is monitoren op PML-IRIS nodig, omdat (in het algemeen binnen 4 maanden na stoppen) IRIS is gemeld. IRIS is een (snelle) klinische achteruitgang in de toestand van de patiënt met mogelijk ernstige neurologische complicaties of overlijden; vaak zijn er bij IRIS karakteristieke veranderingen in MRI-beelden waarneembaar.

Vaccinaties kunnen tijdens behandeling minder effectief zijn. Test patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling op VZV-antilichamen. Vaccineer antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling tegen VZV, en stel vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uit voor een volledig effect van de vaccinatie. Vermijd gelijktijdige behandeling van levend verzwakte virusvaccins; indien vaccinatie met een levend verzwakt virus nodig is, de behandeling met ponesimod 1 week vóór tot 4 weken na de geplande vaccinatie onderbreken.

Overige waarschuwingen:

Het immunosuppressieve effect kan het risico op maligniteit, waaronder huidtumoren verhogen. Huidkanker waaronder melanoom is gemeld tijdens behandeling met S1P-receptormodulatoren. Patiënten dienen zich tijdens behandeling te beschermen tegen zonlicht en mogen geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Bij vermoeden van Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) (met symptomen als plotselinge ernstige hoofdpijn, verwardheid, insulten en verminderd gezichtsvermogen) de behandeling stopzetten.

Laat bij alle patiënten, vanwege de kans op macula-oedeem, vóór de start van de behandeling en vervolgens bij optreden van visusstoornissen tijdens de behandeling een fundoscopie uitvoeren. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling staken; na herstel de behandeling eventueel hervatten afhankelijk van de afweging van voordelen en risico.

Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, longfibrose en COPD; met ponesimod is dosisafhankelijke verlaging van het FEV₁ vooral in de eerste maand van de behandeling waargenomen.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van een significante leverfunctiestoornis. Voorafgaand aan de behandeling moeten recente (van de laatste zes maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Als klinische symptomen optreden (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine) de leverenzymwaarden controleren. Bij een significante leverbeschadiging (bv. ALAT > 3× ULN en totaalbilirubine waarde > 2× ULN) de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken van een S1P-receptormodulator ernstige exacerbaties van MS gemeld, waaronder rebound van de ziekte. Controleer daarom na staken van ponesimod op relevante klachten en symptomen van een mogelijk ernstige exacerbatie of terugkeer van ziekteactiviteit en stel indien nodig een geschikte behandeling in.

Vrouwen die zwanger kunnen worden: Zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen; er zijn relatief weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met alemtuzumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ponesimod contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Gehumaniseerd IgG1-κ monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen 21–28 kD oppervlakteglycoproteïne CD52, dat in hoge concentratie voorkomt op B-lymfocyten en T-lymfocyten en in lagere concentratie op natural killer-cellen, monocyten en macrofagen. Door binding van alemtuzumab aan CD52 ontstaat lysis van lymfocyten via complement-fixatie en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Het werkingsmechanisme bij MS, is nog niet geheel verklaard; immunomodulerende effecten via depletie en repopulatie van lymfocyten spelen waarschijnlijk een rol. Na elke behandelkuur is er depletie van circulerende T- en B-lymfocyten (laagste waarden die na 1 maand), waarna door repopulatie van lymfocyten de B-cellen meestal binnen 6 maanden zijn aangevuld, maar het aantal CD3+- en CD4+ -lymfocyten 12 maanden na behandeling nog niet terug op de referentiewaarde is. Bij circa 40% van de patiënten bereikte het totaal aantal lymfocyten 6 maanden na elke behandelkuur de ondergrens van de normaalwaarde (LLN); bij circa 80% 12 maanden na elke kuur.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Ponesimod bindt selectief aan één van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1. Als een functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt het ervoor dat lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Ponesimod zorgt voor een dosisafhankelijke afname van het aantal perifere lymfocyten tot 30-40% van de uitgangswaarden. Het precieze werkingsmechanisme is onbekend, maar kan te maken hebben met een verminderde migratie van lymfocyten naar het centraal zenuwstelsel. Na stoppen met de behandeling keert het aantal lymfocyten bij > 90 % binnen 1 week terug naar het normale bereik.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

alemtuzumab hoort bij de groep MS-middelen.

• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

ponesimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multiple sclerose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multiple sclerose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten