Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ambrisentan
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Volibris
Bijlage 2
GlaxoSmithKline bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adempas
Bijlage 2
Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van ambrisentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van riociguat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III bij volwassenen en kinderen vanaf 8 jaar, als monotherapie of in combinatietherapie.
Werkzaamheid is bij volwassenen en kinderen ≥ 8 jaar aangetoond bij idiopathische PAH en PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen, en bij kinderen ≥ 8 jaar ook bij familiaire, gecorrigeerde congenitale PAH. Ambrisentan mag niet worden gebruikt bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vanwege een mogelijke toename van ademhalingsproblemen en verslechtering van de longfunctie, leidend tot overlijden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Bij volwassenen met:
- Inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en persisterende of recidiverende CTEPH na operatieve behandeling, van WHO-functionele-klasse II of III, ter verbetering van het inspanningsvermogen;
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH), van WHO-functionele-klasse II of III, als monotherapie of in combinatie met endotheline-antagonisten. Werkzaamheid is aangetoond in idiopathische of erfelijke PAH en PAH die samenhangt met bindweefselaandoeningen.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg met:
- PAH van WHO-functionele-klasse II of III, in combinatie met endotheline-antagonisten.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)
Monotherapie: 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en verdraagbaarheid, zo nodig verhogen tot 10 mg 1×/dag.
Combinatietherapie met tadalafil: titreren tot 10 mg 1×/dag. Dosis eventueel op basis van de respons en of het te verdragen is, verlagen.
Kinderen ≥ 8 jaar
In monotherapie of combinatietherapie: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 10 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht van 35 tot < 50 kg 5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 7,5 mg 1×/dag; bij een lichaamsgewicht van 20 tot < 35 kg 2,5 mg 1×/dag, op geleide van respons en of het te verdragen is, zo nodig verhogen tot 5 mg 1×/dag. N.B.: De tablet bevat geen breukgleuf; een dosering < 5 mg is met de in Nederland beschikbare tablet daarom niet mogelijk.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. De ervaring bij een creatinineklaring < 30 ml/min is beperkt; wees extra voorzichtig met dosisverhoging naar 10 mg/dag.
In combinatie met ciclosporine (enzymremmer): volwassenen en kinderen ≥ 8 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg maximaal 5 mg 1×/dag; kinderen ≥ 8 jaar met een lichaamsgewicht van 20 tot < 50 kg max. 2,5 mg 1×/dag.
Toediening: De tablet zonder breken, kauwen of malen in zijn geheel doorslikken.
Doseringen
CTEPH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
PAH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 90 mmHg voor leeftijd 6-11 jaar of < 95 mmHg voor leeftijd 12-18 jaar de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Sterke CYP-, Pgp-/BCRP-remmers: Overweeg bij starten van riociguat bij gebruikers van stabiele doses van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp-/BCRP-remmers zoals azoolantimycotica (bv. itraconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) een startdosering van 0,5 mg 3×/dag. De bloeddruk extra controleren en een dosisverlaging overwegen bij symptomen van hypotensie bij een keerdosis ≥ 1 mg. Andersom: het starten van de hiervoor genoemde typen remmers bij een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling.
Rokers adviseren te stoppen met roken, vanwege lagere riociguat-plasmaspiegels. Dosisverhoging kan nodig zijn bij rokers of patiënten die beginnen met roken tijdens de behandeling, tot max. 2,5 mg 3×/dag. Dosisverlaging kan nodig zijn bij patiënten die stoppen met roken tijdens de behandeling.
Bij vergeten van een dosis, de behandeling voortzetten met de volgende geplande dosis. Indien de onderbreking 3 dagen of langer duurt, de behandeling opnieuw starten met 1 mg 3×/dag gedurende 2 weken en opbouwen volgens bovenstaand schema.
Toediening
- Riociguat kan met of zonder voeding worden ingenomen. Bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie, de voedingstoestand bij inname gelijk houden (bv. steeds innemen tijdens een maaltijd).
- Bij slikproblemen de tabletten eventueel vlak voor gebruik vermalen en mengen met water of zacht voedsel (bv. appelmoes).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn (waaronder sinushoofdpijn en migraine). Duizeligheid. Vochtretentie, perifeer oedeem (vooral bij hogere dosering en bij leeftijd > 65 j.). Palpitaties. Blozen. Dyspneu. Verstopping van bovenste luchtwegen, zoals neusverstopping, nasofaryngitis. Misselijkheid, diarree, braken. Vermoeidheid. Pijn/ongemak op de borst. Anemie (verlaagd Hb, verlaagd hematocriet); soms is bloedtransfusie nodig.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, jeuk, angio-oedeem). Hartfalen, hypotensie, syncope. Epistaxis, sinusitis, rinitis. Tinnitus. Buikpijn, obstipatie. Wazig zicht, afname gezichtsvermogen. Asthenie. Verhoogde levertransaminasen.
Soms (0,1-1%): auto–immuunhepatitis, leverschade. Plotseling gehoorverlies.
- Tinnitus, plotseling gehoorverlies: Alleen gemeld bij combinatie van ambrisentan met tadalafil.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, hoofdpijn. Dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken. Perifeer oedeem.
Vaak (1-10%): palpitaties. Hypotensie. Neusbloeding, neusverstopping, bloed ophoesten. Gastro-enteritis, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale pijn, buikpijn, obstipatie, opgezette buik. Anemie.
Soms (0,1-1%): pulmonale hemorragie (soms fataal).
Verder zijn gemeld: vaginale hemorragie, hemorragie op plaats van de katheter, subduraal hematoom, hematemese, intra-abdominale hemorragie.
Interacties
Ambrisentan is een substraat voor Pgp-gemedieerde efflux.
Voorzichtig bij de combinatie met ciclosporine A omdat dit een remmer is van diverse metabole enzymen en transporteiwitten; de patiënt zorgvuldig controleren en eventueel de dosering ambrisentan aanpassen, zie de rubriek Dosering.
Wegens onvoldoende gegevens is voorzichtigheid geboden met de combinatie met prostanoïden of stimulatoren van het enzym guanylaatcyclase (zoals riociguat).
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen met sildenafil en tadalafil.
Rifampicine kan de ambrisentanspiegel tijdelijk (gedurende een week) verhogen, daarom bij starten van rifampicine de ambrisentanspiegel nauwkeurig controleren.
Interacties
Vanwege een additief bloeddrukverlagend effect is gelijktijdig gebruik met PDE-5-remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), nitraten of stikstofmonoxidedonoren (incl. bepaalde partydrugs, de zgn. 'poppers') gecontra-indiceerd. Stop de toediening van sildenafil bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur, of de toediening van tadalafil bij volwassenen minimaal 48 uur en bij kinderen minimaal 72 uur vóór toediening van riociguat. Stop de toediening van riociguat bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur vóór toediening van een PDE-5-remmer. Controleer na elke omschakeling extra op het optreden van hypotensie.
Combinatie met andere oplosbare guanylaatcyclasestimulatoren is gecontra-indiceerd.
Riociguat is een substraat voor CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistant protein' (BCRP). Overweeg een aanpassing van de startdosering en controleer extra op hypotensie wanneer sterke CYP-remmers van meerdere routes en Pgp/BCRP-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) gebruikt worden, dit vanwege een duidelijke verhoging van de blootstelling aan riociguat; zie hiervoor ook de rubriek Dosering. Toevoeging van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp/BCRP-remmers aan een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling. Voorzichtig toepassen in combinatie met sterke remmers van alleen Pgp of BCRP, zoals ciclosporine en een dosisverlaging van riociguat overwegen.
Combinatie met sterke remmers van alléén CYP1A1 (zoals tyrosinekinaseremmers bv. erlotinib, gefitinib) kan de blootstelling aan riociguat verhogen, vooral bij rokers; extra voorzichtig zijn bij combinatie van deze middelen met riociguat (bloeddruk bewaken en dosisverlaging overwegen). Bij rokers is de blootstelling aan riociguat verlaagd; stoppen met roken wordt aangeraden. Riociguat is zelf in vitro een sterke remmer van CYP1A1; een interactie met middelen die voornamelijk via CYP1A1 worden gemetaboliseerd, zoals erlotinib of granisetron, is mogelijk.
Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie verlagen. Bosentan, een matig sterke CYP3A4-inductor, verlaagt de plasmaconcentratie met 27%.
Antacida kunnen de AUC van riociguat verlagen door een vermindering van de oplosbaarheid bij hogere pH; antacida minimaal 2 uur vóór of 1 uur na riociguat innemen.
Bij combinatie met een anticoagulans, extra zorgvuldig controleren op (long-)bloedingen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte bij alle geteste doseringen; verder o.a. interventriculaire septumdefecten, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een achteruitgang van de spermatogenese kan niet uitgesloten worden.
Overig: Voor aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen; zonodig dient naast de anticonceptiepil ook een condoom te worden gebruikt. Maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Zwangerschap
Riociguat passeert de placenta (aangetoond bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (cardiale misvormingen, abortus, foetale toxiciteit bij gebruik van zeer hoge doses).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; maandelijks testen op zwangerschap wordt aangeraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Mogelijke hepatotoxiciteit bij de zuigeling.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja bij dieren, bij mensen onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- idiopathische pulmonale fibrose;
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat aminotransferase (ASAT) en/of alanine aminotransferase (ALAT) > 3× ULN;
- overgevoeligheid voor soja.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie, Waarschuwingen/voorzorgen.
Contra-indicaties
- pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP);
- volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een systolische bloeddruk < 95 mmHg of kinderen van 6-12 jaar met een systolische bloeddruk < 90 mmHg bij de start van de behandeling;
- ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ambrisentan is gecontra–indiceerd bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) vanwege een mogelijke toename van ademhalingsproblemen, verslechtering van de longfunctie en overlijden.
Een behandeling met ambrisentan pas beginnen nadat eventueel aanwezige vochtretentie adequaat is behandeld. Bij klinisch significante vochtretentie tijdens de behandeling met ambrisentan staken van de therapie overwegen na uitsluiting van andere oorzaken. Perifeer oedeem treedt meestal op in de eerste maand van de behandeling en vaker bij combinatietherapie met tadalafil dan bij monotherapie.
Indien tijdens gebruik van ambrisentan de klinische situatie verslechtert naar WHO-klasse IV, overschakelen op een andere behandeling.
Een abnormale leverfunctie is in verband gebracht met pulmonale arteriële hypertensie; bij behandeling met ambrisentan zijn exacerbaties van onderliggende auto–immuunhepatitis, leverschade en verdere stijging van leverenzymwaarden gemeld. Verhoging van de leveraminotransferasen (ASAT/ALAT) kan zowel in een vroeg als in een laat stadium van de behandeling voorkomen; de toename is meestal geleidelijk en verloopt normaliter asymptomatisch. Bepaal de ASAT/ALAT-waarden voorafgaand aan de behandeling en daarna maandelijks en controleer de patiënt op symptomen van leverschade. Staak de behandeling bij aanhoudende, klinisch onverklaarbare verhoging van de spiegels of bij symptomen van leverschade zoals geelzucht. Alleen bij verhoging van de spiegels zonder symptomen kan worden overwogen na normalisatie de behandeling opnieuw te beginnen. Ambrisentan is niet onderzocht bij een afgenomen leverfunctie; waarschijnlijk is de blootstelling verhoogd.
Een matige, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk (vaker in combinatie met tadalafil) en stabiliseert zich doorgaans na de eerste vier weken van de behandeling. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie, na één en drie maanden en daarna om de drie maanden. Bij klinisch significante afname in hemoglobine- of hematocrietwaarde een dosisreductie of staken van de therapie overwegen.
Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband de kans op een levensbedreigend longoedeem.
Voorzichtig bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege weinig ervaring.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij een leeftijd < 8 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Riociguat is gecontra-indiceerd bij pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP) vanwege meer kans op sterfte en ernstige bijwerkingen.
Vóór aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren; bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de therapie niet starten. Extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige linkerventriculaire uitstroomobstructie of autonome disfunctie). Patiënten ouder dan 65 jaar hebben meer kans op hypotensie; riociguat extra voorzichtig toedienen bij een leeftijd > 65 jaar.
Nier- of leverfunctiestoornis: Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie. Niet gebruiken bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of dialyse vanwege onvoldoende ervaring. Bij lichte en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–80 ml/min) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosistitratie extra zorgvuldig uitvoeren vanwege een hogere blootstelling aan riociguat. Riociguat niet toepassen bij een verhoging van aminotransferasen (> 3× ULN) of verhoging van bilirubine (> 2× ULN) vóór de behandeling vanwege onvoldoende ervaring. Er zijn geen klinische gegevens van kinderen met leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Bij ernstige hemoptoë in de voorgeschiedenis of bij patiënten die een bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan, riociguat vermijden vanwege meer kans op bloedingen van de luchtwegen. Bij het optreden van een bloeding van de luchtwegen regelmatig de voordelen van de behandeling afwegen tegen de risico's.
Riociguat kan de cardiovasculaire status bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) aanzienlijk verslechteren; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
De veiligheid en werkzaamheid bij de volgende groepen kinderen zijn niet vastgesteld; gebruik bij deze patiënten wordt ontraden (zie ook rubriek Contra-indicaties):
- bij een leeftijd < 6 jaar; niet-klinische gegevens tonen een ongewenst effect op groeiende botten;
- bij een leeftijd < 18 jaar met CTEPH.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met ambrisentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met riociguat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Ambrisentan is een endotheline-receptor-antagonist (ERA) met een affiniteit voor met name de receptor endotheline A (ETA); in veel geringere mate bindt ambrisentan aan de receptor endotheline B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | ca. 1½ uur. |
| Eiwitbinding | ca. 99% (vnl. aan albumine). |
| Metabolisering | uitgebreid, voornamelijk in de lever door glucuronidering (UGT-iso-enzymen) en oxidatie via CYP3A4 en in mindere mate door CYP3A5 en CYP2C19 tot nagenoeg onwerkzame metabolieten. |
| Eliminatie | ca. 80% met de feces, 20% met de urine. |
| T 1/2el | 14–17 uur, langer bij gestoorde leverfunctie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Riociguat stimuleert het enzym guanylaatcyclase (sGC), de receptor voor stikstofmonoxide (NO). Als NO aan sGC bindt, katalyseert sGC de synthese van het signaalmolecuul cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Bij pulmonale hypertensie is er sprake van een endotheliale disfunctie, verstoorde NO-synthese en onvoldoende stimulatie van de NO-sGC-cGMP-route. Riociguat herstelt de NO-sGC-cGMP-route via sensibilisatie van sGC voor NO door de sGC-binding te stabiliseren en door directe stimulatie van sGC (onafhankelijk van NO). Hierdoor verbetert de pulmonale vasculaire hemodynamiek en neemt het inspanningsvermogen toe.
Kinetische gegevens
| Overig | De farmacokinetische gegevens zijn bij volwassenen vastgesteld, tenzij anders vermeld. |
| F | 94%. De Cmaxis ca. 35% lager bij inname met voedsel. |
| T max | 1–1,5 uur. |
| Overig | Bij lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is de AUC 35% hoger, met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) is de AUC 51% hoger. Bij leeftijd > 65 jaar is de AUC ca. 40% hoger. Bij een licht tot matig gestoorde nierfunctie is de AUC met ca. 53% respectievelijk ca. 139% verhoogd. Bij rokers is de plasmaspiegel met 50–60% verlaagd. |
| V d | ca. 30 l bij volwassenen, ca. 26 l bij kinderen van 6-18 jaar. |
| Eiwitbinding | ca. 95%, vnl. aan serumalbumine en α-1-zure glycoproteïne. |
| Metabolisering | door CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 en CYP2J2 tot de belangrijkste actieve metaboliet M1 (10–33% van de activiteit van riociguat). M1 wordt verder gemetaboliseerd tot het inactieve N-glucuronide. |
| Eliminatie | 33–45% via de urine (4–19% onveranderd), 48–59% via de gal/feces (9–44% onveranderd). Riociguat is waarschijnlijk niet dialyseerbaar. |
| T 1/2el | ca. 12 uur bij volwassenen, bij kinderen is de geschatte halfwaardetijd 8,2 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ambrisentan hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.
Groepsinformatie
riociguat hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.