Samenstelling

Samenstelling

Advies

Artenimol/piperaquine heeft geen plaats in de profylaxe of behandeling van malaria; het komt niet voor in de richtlijnen. Voor de keuze van de juiste profylaxe of standaardbehandeling, zie malaria.

Advies

Profylaxe van malaria: Bij het bestrijden van malaria staat voorkómen van muggenbeten voorop. In gebieden met een lage transmissie van malaria is dit de enige te nemen maatregel. In een gebied met een middelmatige transmissie is het meegeven van een noodbehandeling tijdens de reis aan een persoon die niet in een risicogroep valt alleen geïndiceerd als de reiziger naar verwachting niet binnen 48 uur adequate medische hulp kan krijgen tijdens of na de reis. Kies dan voor artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij reizen naar gebieden met een hoge transmissie wordt de keuze van chemoprofylaxe bepaald door de reisbestemming, karakteristieken van de persoon en de duur van het verblijf. In aanmerking komen atovaquon/proguanil, chloroquine, doxycycline en mefloquine. Vraag de meest recente gegevens over resistentie en de mate van transmissie in malariagebieden aan bij een gespecialiseerde tropenafdeling van een (academisch) ziekenhuis, bij de GGD of een vaccinatiebureau/Travelclinic aangesloten bij het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR).

De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Atovaquon/proguanil is het middel van tweede keus in de behandeling van niet-ernstige malaria tropica en malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax/ovale (malaria tertiana) en bij kinderen ook initieel als de verwekker nog onbekend is. Bij kinderen is het de eerste keus bij malaria tertiana indien deze is opgelopen in ZO-Azië. Daar bestaat veel resistentie van P. vivax voor chloroquine, dat het eerstekeusmiddel is bij malaria tertiana bij kinderen indien dit elders is opgelopen.

Indicaties

• Behandeling van ongecompliceerde malaria door Plasmodium falciparum, bij volwassenen en kinderen van ≥ 6 maanden en met een lichaamsgewicht van ≥ 5 kg.

Gerelateerde informatie

• malaria

Indicaties

• Profylaxe van Plasmodium falciparum malaria;
• Behandeling van acute ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria.

Gerelateerde informatie

• malaria

Doseringen

De tablet 40 mg/320 mg kan voor doseren worden gehalveerd. Voor kinderen die 5 tot < 7 kg wegen is er op dit moment dus geen geschikte toedieningsvorm.

Verminderde nierfunctie: er zijn geen speciale doseringsaanbevelingen. Er zijn ook geen speciale doseringsaanbevelingen voor het gebruik bij ouderen en bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bij braken binnen 30 minuten na inname, de gehele dosis opnieuw toedienen. Wanneer de patiënt binnen 30–60 minuten na inname braakt, de helft van de dosis opnieuw toedienen. Opnieuw toedienen mag slecht éénmaal worden geprobeerd; als ook de tweede dosis wordt uitgebraakt, stel dan een andere behandeling in.

Na een gemiste dosis deze innemen zodra dit wordt bemerkt. Wanneer van toepassing, een volgende dosis 24 uur later innemen.

Van het geven van een tweede behandelkuur zijn geen gegevens volgens de fabrikant. Geef zo'n kuur niet binnen 2 maanden na de eerste kuur in verband met de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine. Geef in een periode van 12 maanden maximaal 2 kuren.

Toediening: Artenimol/piperaquine elke dag op hetzelfde tijdstip innemen met water zonder voedsel; gedurende 3 uur voor tot 3 uur na de inname géén voedsel nuttigen. Indien nodig kan de tablet worden verpulverd en met water worden vermengd; de oplossing direct opdrinken en wat water nadrinken.

Doseringen

Als profylaxe; volgens de fabrikant: start 24–48 uur vóór aankomst in malaria-gebied met atovaquon/proguanil; het advies volgens het LCR is om op de dag vóór aankomst te starten. Innemen tijdens het verblijf én continueren tot 7 dagen ná vertrek uit malariagebied.

Bij braken binnen één uur na inname, een nieuwe dosering innemen.

Verminderde leverfunctie

• Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig, gebaseerd op een farmacokinetische studie bij volwassenen. Voor kinderen is zo'n studie niet verricht.
• Bij een ernstig verminderde leverfunctie zijn een dosisaanpassing of speciale voorzorgen naar verwachting niet nodig, hoewel er hiervoor geen studie is verricht.

Verminderde nierfunctie: Zie het voorschrift binnen iedere indicatie, omdat ze verschillen.

Toediening

• Heel innemen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip van de dag, met voedsel of een zuiveldrank om de maximale absorptie te garanderen.
• Bij slikproblemen bij kleine kinderen kunnen de tabletten vlak voor inname worden fijngemaakt en met voedsel of een zuiveldrank worden ingenomen.
• Indien geen voedsel wordt verdragen kunnen de tabletten ook zonder voedsel worden ingenomen; de systemische blootstelling aan atovaquon is dan echter met een factor 2–3 verlaagd.

Bijwerkingen

Volwassenen

Vaak (1–10%): tachycardie, verlengd QT_c–interval (door piperaquine). Hoofdpijn. Koorts, asthenie. Anemie.

Soms (0,1–1%): bradycardie, sinusaritmie, hartgeleidingsstoornis. Duizeligheid, convulsies. Hoesten, luchtweginfectie, influenza. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree. Anorexie. Jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Hepatomegalie, hepatitis, hepatocellulair letsel, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten.

Verder zijn gemeld: auto-immuunhemolytische anemie, vertraagde hemolytische anemie.

Kinderen

Zeer vaak (> 10%): hoesten, influenza, koorts.

Vaak (1–10%): onregelmatige hartslag, verlengd QT_c–interval. Luchtweginfectie. Oorinfectie. Conjunctivitis. Braken, buikpijn, diarree. Anorexie. Asthenie. Huiduitslag, dermatitis. Anemie, trombocytopenie, leukopenie (o.a. neutropenie), leukocytose.

Soms (0,1–1%): hartgeleidingsstoornis, hartruis. Hoofdpijn, convulsies. Bloedneus, rinorroe. Misselijkheid, stomatitis. Gewrichtspijn. Jeuk, acanthose. Hepatomegalie, hepatitis, geelzucht, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten. Splenomegalie, lymfadenopathie. Trombocytose, hypochromasie.

Verder zijn gemeld: auto-immuunhemolytische anemie, vertraagde hemolytische anemie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.

Vaak (1-10%): allergische reacties. Koorts, anorexie. Hoesten. Abnormale dromen, depressie. Slapeloosheid, duizeligheid. Huiduitslag, jeuk. Anemie, neutropenie. Hyponatriëmie, verhoogde leverenzymspiegels.

Soms (0,1-1%): hartkloppingen. Angst. Stomatitis. Haaruitval, urticaria. Verhoogde amylasespiegels.

Zelden (0,01-0,1%): hallucinaties.

Verder zijn gemeld: angio-oedeem, anafylaxie, vasculitis. Tachycardie. Paniekaanval, huilen, nachtmerries, psychotische aandoening. Insult. Maagpijn, ulcera van de mond- en keelholte. Hepatitis, cholestase. Fotosensibilisatie, blaren, huidexfoliatie, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme. Pancytopenie (bij ernstig verminderde nierfunctie).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Let op! door de lange eliminatiehalfwaardetijd van piperaquine (ca. 22 dagen) kan elke interactie optreden tot 3 maanden na staken van het gebruik.

Gecontra-indiceerd, vanwege het risico van het optreden van 'torsade de pointes', is gelijktijdig gebruik met medicatie die het QT-interval verlengt, zoals:

• andere malariamiddelen;
• amiodaron, disopyramide, kinidine, sotalol;
• domperidon;
• methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica;
• macroliden, fluorchinolonen en enkele antimycotica.

Houd ook rekening met de halfwaardetijden van toegediende of nog toe te dienen middelen uit de lijst hierboven; zowel als deze kort vóór piperaquine zijn gebruikt als wanneer deze na piperaquine gebruikt moeten worden.

Als combinatie met (sterke) CYP3A4–remmers (bv. verapamil, sommige HIV-proteaseremmers, sommige macroliden, enkele azool-antimycotica) noodzakelijk is, overweeg dan ECG-monitoring. Dergelijke middelen kunnen de plasmaspiegel van piperaquine belangrijk verhogen met als gevolg een vergroot effect op QT_c–verlenging.

Combinatie met sterke CYP3A4–inductoren, zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint–janskruid, wordt niet aanbevolen.

Piperaquine is zelf een remmer van CYP3A4 en CYP2C19. De plasmaconcentratie van geneesmiddelen die in belangrijke mate door deze enzymen worden gemetaboliseerd kan stijgen; bij middelen met een relatief smalle therapeutische breedte kan dit leiden tot meer bijwerkingen, zoals bij statinen, antiretrovirale middelen en ciclosporine (via CYP3A4) en citalopram (via CYP2C19).

Piperaquine induceert CYP2E1; van bijvoorbeeld inhalatie-anesthetica en theofylline kan hierdoor de plasmaconcentratie afnemen.

Interacties

Atovaquon is in grote mate aan plasma-eiwitten gebonden; wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met een grote plasma-eiwitbinding én een geringe therapeutische breedte.

Gelijktijdige toediening van metoclopramide (50%), tetracycline, rifampicine (50%), rifabutine (34%), efavirenz (75%), nevirapine of gebooste HIV-proteaseremmers (75%) reduceert de plasmaconcentraties (gemiddeld % reductie) van atovaquon; vermijd deze combinaties omdat ze kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van atovaquon. Als bij de behandeling van malaria toch voor dergelijke geneesmiddelcombinaties wordt gekozen, controleer dan op parasitemie en monitor de klinische conditie van de patiënt.

Proguanil kan het effect van vitamine K–antagonisten versterken. Dosisaanpassing van de VKA tijdens, of na het staken van de behandeling, kan nodig zijn, afhankelijk van de INR.

De spiegels van etoposide en zijn metaboliet etoposidecatechol kunnen toenemen (mediane toename 8,6% resp. 28,4%) door atovaquon.

Geneesmiddelen die het CYP2C19 remmen, remmen de omzetting van proguanil naar de werkzame metaboliet; wees alert op een verminderde werking bij matige tot sterke remmers.

De immuunrespons op het orale (buik)tyfusvaccin kan verminderen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over gebruik van artenimol/piperaquine tijdens het 1^e trimester. De ervaring van > 3000 zwangerschapsuitkomsten met gebruik van deze combinatie tijdens het 2^e en 3^e trimester wijst niet op schadelijke effecten. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, vooral tijdens het 1^e trimester. Een malaria–infectie zelf kan zorgen voor een aanzienlijke morbiditeit voor moeder en kind en kan leiden tot spontane abortus en intra–uteriene vruchtdood. Raad om deze reden zwangeren af om te reizen naar malariagebieden.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken tijdens het 1^e trimester van de zwangerschap, alleen als er geen andere geschikte en werkzame malariamiddelen beschikbaar zijn. De combinatie kan gebruikt worden tijdens het 2^e en 3^e trimester, indien deze meer geschikt is voor de zwangere dan andere, op artemisinine gebaseerde combinatiebehandelingen waarmee meer ervaring is opgedaan.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens, uit de beperkte hoeveelheid gegevens (van enkele honderden zwangerschappen) blijkt geen kanstoename op teratogene afwijkingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Volgens de fabrikant alleen op strikte indicatie gebruiken. Volgens het LCR kan atovaquon/proguanil geadviseerd worden indien géén andere profylaxe mogelijk is na zorgvuldige afweging of het voordeel voor de moeder groter is dan het risico voor de foetus.

Overig: Bij kinderwens: Volgens het LCR kan, gezien de halfwaardetijd, na inname van de laatste dosis één menstruatie afgewacht worden alvorens zwanger te worden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Artenimol: Onbekend bij de mens. Piperaquine: Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Proguanil: ja, in kleine hoeveelheden. Atovaquon: onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Proguanil wordt door zuigelingen goed verdragen.

Advies: De fabrikant adviseert het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding te ontraden. Volgens het LCR kan de combinatie offlabel worden meegegeven als profylaxe/noodbehandeling tegen malaria, indien de zuigeling een lichaamsgewicht heeft van meer dan 5 kg.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige malaria conform de WHO–definitie;
• Een familie anamnese die plotseling overlijden of congenitale verlenging van het QTc-interval vermeld;
• Bekende congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval;
• Voorgeschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of van klinisch relevante bradycardie;
• Elektrolytverstoringen, met name hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie;
• Alle voor aritmie predisponerende hartaandoeningen, zoals:
  • linker ventrikelhypertrofie (incl. hypertrofische cardiomyopathie);
  • congestief hartfalen met een verminderde linkerventrikel–ejectiefractie (LVEF);
  • ernstige hypertensie.

Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Als profylacticum: het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Waarschuwingen en voorzorgen

In verband met het risico van QT_c–verlenging tijdens de behandeling ECG-controle uitvoeren; dit in ieder geval doen vóórdat de laatste dosis van de kuur wordt ingenomen en ongeveer 4–6 uur na de laatste dosis, omdat het risico van QT_c–verlenging tijdens deze periode het hoogst is. ECG-monitoring gedurende 24–48 uur is noodzakelijk indien uit het ECG blijkt dat het QT_c–interval > 500 ms is; in dit geval de behandeling onmiddellijk staken.

Verminderde lever- of nierfunctie, elektrolytstoornissen: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij matige of ernstige nier– of leverinsufficiëntie; wees hierbij voorzichtig; extra ECG–monitoring en elektrolytbepalingen, vooral het kalium, worden geadviseerd. Wees ook alert op mogelijke verstoring van de elektrolytbalans, zoals bij aanhoudend braken.

Wees alert op hemolyse en anemie, welke tot één maand ná behandeling met i.v.-artesunaat en op een orale, op artemisinine gebaseerde combinatiebehandeling (ACT, waaronder artenimol/piperaquine) kunnen optreden, soms dermate ernstig dat transfusie nodig is. Risicofactoren zijn een jonge leeftijd (< 5 jaar) en eerdere behandeling met artesunaat. Instrueer de patiënt alert te zijn op verschijnselen en symptomen van hemolyse en anemie, zoals bleekheid, icterus, donkergekleurde urine, koorts, dyspneu, duizeligheid, verwardheid en vermoeidheid. Overweeg daarnaast een antiglobulinetest (Coombs-test) om te bepalen of een therapie, bv. met corticosteroiden, nodig is, omdat bij een subgroep van patiënten sprake kan zijn van een auto-immuunhemolytische anemie.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 maanden óf < 5 kg lichaamsgewicht zijn niet vastgesteld. Artenimol/piperaquine is niet onderzocht bij patiënten > 121 kg lichaamsgewicht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Atovaquon/proguanil is effectief tegen stammen van Plasmodium falciparum die gevoelig en ongevoelig zijn voor andere malariamiddelen. Bij een recidiverende infectie met P. falciparum, een ander bloedschizonticide toepassen. Kies bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zo mogelijk voor een andere therapie bij een acute infectie met P. falciparum.

Diarree en braken kan gepaard gaan met significant lagere plasmaspiegels van atovaquon; overweeg bij acute malaria met diarree of braken, een andere therapie. Als in deze situatie toch wordt gekozen voor atovaquon/proguanil, volg dan het normale doseerschema, controleer op parasitemie en monitor de klinische conditie van de patiënt.

Beperkingen onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid van de tablet 250/100 zijn niet onderzocht als profylaxe voor patiënten die < 40 kg wegen of voor de behandeling bij patiënten die < 11 kg wegen. De werkzaamheid en veiligheid van de Junior tablet zijn niet onderzocht voor profylaxe bij kinderen die < 11 kg wegen of voor de behandeling bij kinderen die < 5 kg wegen. De werkzaamheid en veiligheid bij profylaxe zijn vastgesteld in studies van 27 dagen bij niet–immune personen en van 12 weken bij semi–immune inwoners van risicogebieden. Atovaquon/proguanil is niet onderzocht voor de behandeling van cerebrale malaria of andere ernstige manifestaties van gecompliceerde malaria, waaronder hyperparasitemie, pulmonaal oedeem of nierfalen.

Overdosering

Symptomen

Houd rekening met de mogelijkheid van QT_c-intervalverlenging.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met artenimol/piperaquine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met atovaquon/proguanil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Artenimol (dihydroartemisinine, DHA) brengt door middel van vrije radicalen schade toe aan parasitaire membraansystemen door verstoring van de mitochondriale functie, interferentie met transporteiwitten en door remming van calcium–ATP–ase in het endoplasmatisch reticulum in het sarcoplasma van Plasmodium falciparum.

Het werkingsmechanisme van piperaquine is onbekend, maar komt waarschijnlijk overeen met dat van het structureel verwante chloroquine. Chloroquine heeft een bloedschizonticide werking waardoor de aseksuele erytrocytaire vormen van Plasmodium worden gedood. De bis-chinolinestructuur van piperaquine is mogelijk van belang voor de werking tegen chloroquine-resistente stammen. Mogelijke werkingsmechanismen hierbij zijn remming van transporters die chloroquine uit de voedselvacuole van de parasiet verwijderen en remming van de haem-digestieroute in deze vacuole.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Atovaquon/proguanil is een malariamiddel; schizonticide in het bloed en werkzaam tegen leverschizonten van Plasmodium falciparum. Het is niet werkzaam tegen hypnozoïeten (van P. vivax of P. ovale).

Het werkingsmechanisme van atovaquon berust waarschijnlijk op het vermogen selectief het mitochondriale elektronentransport (ter hoogte van het cytochroom bc1-complex) in de protozoën te remmen met als consequentie remming van de 'de novo' synthese van pyrimidinen, resulterend in remming van de synthese van nucleïnezuren en adenosinetrifosfaat (ATP).

Proguanil is werkzaam tegen het exo-erytrocytaire stadium van Plasmodium falciparum-infecties; de actieve metaboliet cycloguanil remt de dihydrofolaatreductase-activiteit van de parasiet. Daarnaast versterkt proguanil zelf de werking van atovaquon.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

artenimol/piperaquine hoort bij de groep malariamiddelen.

• artemether/lumefantrine (P01BF01) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• atovaquon/proguanil (P01BB51) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• hydroxychloroquine (P01BA02) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Groepsinformatie

atovaquon/proguanil hoort bij de groep malariamiddelen.

• artemether/lumefantrine (P01BF01) Vergelijk
• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• hydroxychloroquine (P01BA02) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)