Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Translarna
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
PTC Therapeutics International Ltd.
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor orale suspensie
- Sterkte
- 125 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor orale suspensie
- Sterkte
- 250 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor orale suspensie
- Sterkte
- 1000 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Evrysdi
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 0,75 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- Fles 80 ml met doseerspuiten van 1ml, 6 ml en 12 ml
Bevat na reconstitutie volgens de aanwijzingen van de fabrikant 0,75 mg risdiplam/ml drank.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De voorwaardelijke toelating van ataluren is verlengd tot 1 oktober 2025.
Aan de vergoeding van ataluren zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering bijlage 2.
Advies
Risdiplam is een weesgeneesmiddel dat is geregistreerd voor de behandeling van 5q-SMA, een zeldzame, erfelijke, progressieve spierziekte. Het middel is effectief voor patiënten tot en met 25 jaar oud (bij start van de behandeling) met een klinische diagnose van SMA type 1, type 2 of type 3 en voor presymptomatische patiënten met 1 tot en met 4 kopieën van het SMN2-gen. De eerste resultaten zijn veelbelovend, maar er zijn onzekerheden over de effecten, met name op de lange termijn. Aanvullend bewijs over de baten en risico’s van risdiplam wordt afgewacht. Gelet op de orale toediening lijkt risdiplam een belangrijke aanvulling op het huidige behandelarsenaal voor SMA dat bestaat uit nusinersen (herhaalde intrathecale injecties) en onasemnogene abeparvovec (een eenmalig intraveneus toegediende gentherapie).
De effectiviteit van risdiplam bij patiënten > 25 jaar bij start van de behandeling, met een klinische diagnose van SMA type 2 of type 3, is (nog) niet vastgesteld.
Aan de vergoeding van risdiplam zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Spierdystrofie van Duchenne als gevolg van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen, bij ambulante patiënten van 2 jaar en ouder. De aanwezigheid van een nonsense-mutatie in het dystrofine-gen moet worden vastgesteld door middel van genetisch onderzoek.
Indicaties
- 5q-spinale musculaire atrofie (SMA) bij patiënten met een klinische diagnose van SMA-type 1, type 2 of type 3, óf met 1–4 kopieën van het SMN2-gen.
Doseringen
Spierdystrofie van Duchenne
Kinderen ≥ 2 jaar met lichaamsgewicht ≥ 12 kg
Oraal: 10 mg/kg lichaamsgewicht 's ochtends, 10 mg/kg lichaamsgewicht ’s middags en 20 mg/kg lichaamsgewicht 's avonds (totale dagelijkse dosis: 40 mg/kg lichaamsgewicht). Hanteer een toedieningsinterval van 6 uur tussen de ochtenddosis en de middagdosis, 6 uur tussen de middagdosis en de avonddosis en 12 uur tussen de avonddosis en de eerste dosis de volgende dag. Voor een tabel met de benodigde sachets bij een bepaald lichaamsgewicht, raadpleeg de officiële productinformatie CBG/EMA, rubriek 4.2.
Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min), gebruik ontraden vanwege verhoging van de blootstelling aan ataluren (mogelijk gepaard gaand met verminderde werkzaamheid) en zijn metaboliet. Indien de behandeling noodzakelijk is, een lagere dosering overwegen en zorgvuldig controleren op mogelijke toxiciteit van de metaboliet en verminderde werkzaamheid van ataluren.
Verlate of gemiste dosis: Als de ochtend- of middagdosis < drie uur of de avonddosis < zes uur verlaat is, de volgende dosis op de gebruikelijke tijd innemen zonder het verdere doseerschema te wijzigen. Als de ochtend- of middagdosis meer dan drie uur of de avonddosis meer dan zes uur verlaat is, de volgende dosis niet meer innemen maar het gewone doseerschema hervatten. De patiënt mag geen dubbele of extra dosis innemen, als er een dosis is overgeslagen. Verhoging van de dosis tot boven de aanbevolen dosis kan gepaard gaan met een verminderde werkzaamheid.
Toediening: Open de sachet alleen bij het klaarmaken van een dosis. Vermeng de inhoud met minimaal 30 ml vloeistof (zoals water, melk, vruchtensap) of met minimaal drie eetlepels dik vloeibare voeding (yoghurt, appelmoes) zodanig dat de gehele dosis ingenomen wordt.
Doseringen
5q-spinale musculaire atrofie (SMA)
Volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 20 kg
5 mg (6,7 ml) 1×/dag. Een dagdosis > 5 mg is niet onderzocht.
Kinderen ≥ 2 jaar én met een lichaamsgewicht < 20 kg
0,25 mg (0,33 ml)/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
Kinderen van 2 maanden tot 2 jaar
0,20 mg (0,27 ml)/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
Kinderen < 2 maanden
0,15 mg (0,2 ml)/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
Verminderde nierfunctie: risdiplam is hierbij niet onderzocht; naar verwachting is een dosisaanpassing niet nodig.
Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Risdiplam is niet onderzocht bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10); een verhoogde blootstelling aan risdiplam zou kunnen optreden.
Vergeten of uitgestelde dosis: deze binnen 6 uur alsnog innemen, als het langer dan 6 uur geleden is de dosis overslaan en de volgende dag het gewone schema volgen.
Bij onvolledige inname of braken géén extra dosis innemen; de volgende dag het gewone schema volgen.
Toediening
- Innemen na de maaltijd, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Bij zuigelingen toedienen na de borst- of flesvoeding; niet mengen met moedermelk of flesvoeding.
- Innemen binnen 5 minuten na het optrekken in de doseerspuit. Als dit niet lukt, de inhoud verwijderen uit de spuit en een nieuwe dosis klaar maken.
- Na het innemen water laten drinken, om er zeker van te zijn dat de dosis volledig is ingeslikt.
- Bij slikproblemen kan de drank via een (neus-)maagsonde worden toegediend. Na toediening de sonde doorspoelen met water.
- Bij knoeien of contact met de huid het betrokken gebied met water en zeep wassen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): braken.
Vaak (1-10%): hoofdpijn, hypertensie. Hoest, neusbloeding. Maagklachten, misselijkheid, buikpijn, flatulentie, obstipatie. Verminderde eetlust. Erytheem. Pijn in de ledematen, skeletspierpijn op de borst. Hematurie, enurese. Koorts. Gewichtsafname. Hypertriglyceridemie.
Verder zijn gemeld: verhoogde concentratie cholesterol, verandering in nierfunctietesten (verhoogde waarden van serumcreatinine, ureum, cystatine C).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree. Koorts. Huiduitslag waaronder eczeem, acneachtig eczeem, allergisch eczeem, erytheem, folliculitis, erythemateuze uitslag, (maculo)papuleuze uitslag. Bij patiënten met SMA type 2 en 3 ook hoofdpijn. Koorts en huiduitslag traden op bij resp. 55% en 29% van de patiënten met SMA type 1 en bij resp. 22% en 17% van de patiënten met SMA type 2 en 3. De hiervoor genoemde bijwerkingen zijn over het algemeen voorbijgaand.
Vaak (1-10%): urineweginfecties (waaronder cystitis). Mondulceraties en aften. Bij patiënten met SMA type 2 en 3 ook misselijkheid en gewrichtspijn.
Verder is gemeld: cutane vasculitis (reversibel na permanent staken).
Het veiligheidsprofiel van risdiplam bij patiënten die eerder werden behandeld met andere SMA-modificerende therapieën zoals onasemnogeen abeparvovec, komt overeen met dat van patiënten die niet eerder behandeld waren voor SMA en risdiplam kregen.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van intraveneuze aminoglycosiden is gecontra-indiceerd vanwege gevallen met een verminderde nierfunctie bij gelijktijdig gebruik. Ook verminderen aminoglycosiden de 'read through'-activiteit van ataluren. Indien intraveneus aminoglycoside nodig is, de behandeling met ataluren tijdelijk staken en deze 2 dagen na de laatste toediening van de aminoglycoside weer hervatten. Aangezien het mechanisme waarmee ataluren de nefrotoxiciteit van intraveneuze aminoglycosiden verhoogt niet bekend is, wordt gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen en ataluren niet aanbevolen. Indien onvermijdelijk (bv. vancomycine bij de behandeling van MRSA), de nierfunctie zorgvuldig controleren. Patiënten dienen voldoende te drinken tijdens behandeling met ataluren.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van inductoren voor UGT1A9, of substraten van OAT1, OAT3 of OATP1B3. Ataluren is een substraat voor UGT1A9. Gelijktijdig gebruik met rifampicine (een sterke inductor van o.a. UGT1A9) verlaagt de blootstelling aan ataluren met 29%. Ataluren kan mogelijk OAT1, OAT3 en OATP1B3 remmen; ataluren verhoogt de blootstelling aan ciprofloxacine (OAT3-substraat) met 32%.
Interacties
Vermijd gelijktijdige toediening met substraten voor de MATE1- en MATE2-K-transporters zoals metformine. Als dit niet mogelijk is, controleer dan op geneesmiddelgerelateerde toxiciteit en overweeg verlaging van de dosering van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Op basis van in vitro onderzoek kan risdiplam de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen die worden geëlimineerd via MATE1 of MATE2-K.
De werkzaamheid en veiligheid van gelijktijdig gebruik van nusinersen en risdiplam is niet onderzocht.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Risdiplam passeert de placenta bij dieren.
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren is embryo-foetale toxiciteit gebleken (o.a. hydrocefalie, lager foetaal gewicht en vertraagde ontwikkeling van de jongen).
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: In onderzoek bij mannelijke dieren is spermadegeneratie en een verminderd aantal zaadcellen aangetoond (reversibel). De effecten op de vruchtbaarheid van de man zijn niet onderzocht. Mannen kunnen overwegen hun sperma te laten invriezen voordat zij beginnen met de behandeling of na een behandelvrije periode van ten minste 4 maanden.
Overig: Vruchtbare vrouwen en mannelijke patiënten en hun vruchtbare vrouwelijke partners dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én na de behandeling; vrouwen tot ten minste 1 maand, mannen én hun vrouwelijke partners tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens en tot 4 maanden na het stoppen van de behandeling. Controleer voorafgaand aan de behandeling de zwangerschapsstatus van de vrouw en informeer haar over het mogelijke risico voor de foetus.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor gecontra-indiceerd gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer:
- het serumcreatinine, ureum en cystatine C iedere 6–12 maanden en totaalcholesterol, LDL, HDL, en triglyceriden jaarlijks, vaker indien nodig;
- de bloeddruk iedere 6 maanden bij comedicatie met corticosteroïden, vaker indien nodig.
Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min), gebruik ontraden vanwege verhoging van de blootstelling aan ataluren en zijn metaboliet. Aangezien de toxiciteit van de metaboliet niet bekend is en een verhoogde blootstelling aan ataluren geassocieerd is met een verminderde werkzaamheid, raadt de fabrikant aan bij een ernstig verminderde nierfunctie uitsluitend te behandelen indien dit strikt noodzakelijk is. Overweeg dan een lagere dosering van ataluren en controleer zorgvuldig op mogelijke toxiciteit (van de metaboliet) en verminderde werkzaamheid. Controleer alle patiënten met nierinsufficiëntie zorgvuldig.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 12 kg;
- kinderen van 6 maanden–2 jaar;
- patiënten ≥ 65 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voor vruchtbare mannen en vrouwen zie de rubriek Zwangerschap.
SMA type 4 patiënten (klinische diagnose) zijn niet onderzocht in de klinische registratieonderzoeken.
Voor kinderen < 16 dagen zijn er geen gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek.
Overdosering
Symptomen
Bij gezonde vrijwilligers zijn vastgesteld (na een enkelvoudige orale dosis van 200 mg/kg) tijdelijke lichte symptomen van hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met ataluren contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Er is geen antidotum bekend. In geval van een overdosering de patiënt nauwlettend in de gaten houden en ondersteunende zorg starten.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met risdiplam contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bij een nonsense-mutatie in het DNA is er een voortijdig stopcodon in de genetische mRNA-code aanwezig, waardoor de aanmaak van een volledig eiwit niet mogelijk is; de translatie stopt voordat de volledige lengte van een eiwit is bereikt. Door interactie van ataluren met het ribosoom leest het ribosoom over het nonsense-stopcodon in het mRNA molecuul heen. Deze ribosomale 'read-through' van mRNA resulteert in de productie van een eiwit van volledige lengte.
Kinetische gegevens
| F | ≥ 55%. |
| T max | 1,5 uur. |
| Metabolisering | via conjugatie door met name UGT1A9 in de lever en darmen. |
| Eliminatie | is waarschijnlijk afhankelijk van hepatische en intestinale glucuronidering gevolgd door renale klaring van de glucuronide metaboliet; < 1% onveranderd met de urine. |
| T 1/2el | 2–6 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Risdiplam is een pre-mRNA-splitsingsmodificator van survival motor neuron 2 (SMN2). Het herstelt de splitsing van SMN2 en verhoogt de inclusie van exon 7 in het mRNA-transcript, wat leidt tot een verhoogde aanmaak van functioneel en stabiel SMN-eiwit. De hoeveelheid SMN-eiwit in het bloed is binnen 4 weken meer dan 2× zo hoog (mediane verandering) als vóór de behandeling; dit houdt aan tijdens de gehele behandelperiode (van ten minste 24 maanden).
SMA is een progressieve neuromusculaire aandoening veroorzaakt door mutaties in het SMN1-gen, gelegen op chromosoom 5q. Hierbij maakt het SMN1-gen geen functioneel SMN-eiwit aan. Het nabij op het chromosoom gelegen SMN2-gen (een 'reserve-gen') is wel normaal, echter produceert dit slechts kleine hoeveelheden functioneel SMN-eiwit (ca. 10%). Het gevolg is dat er bij SMA een tekort aan goed functionerend SMN-eiwit ontstaat. Aangezien het SMN-eiwit essentieel is voor motorneuronen, leidt een tekort hieraan bij SMA tot zwakte van de spieren in de schouders, heupen, bovenbenen en bovenrug en soms van de ademhalingsspieren en de spieren die worden gebruikt bij het slikken. SMA is een aandoening met een breed klinisch spectrum, die ernstiger verloopt bij een lager aantal kopieën van het SMN2-gen en een jongere leeftijd waarop de symptomen zich voor het eerst voordoen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. Voedsel (vetrijk, calorierijk) lijkt geen relevante invloed te hebben op de absorptie. |
| T max | 1–4 uur. |
| V d | centraal verdelingsvolume: ca. 1,4 l/kg; perifeer verdelingsvolume: ca. 1,3 l/kg. |
| Overig | Risdiplam passeert de bloed-hersenbarrière en leidt daardoor tot een verhoging van het SMN-eiwit in het CZS. |
| Metabolisering | voornamelijk door flavine-mono-oxygenase-enzymen 1 en 3 (FMO1 en FMO3), en in mindere mate door CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 en CYP3A7. De voornaamste metaboliet M1 is inactief. |
| Eliminatie | ca. 53% met feces (waarvan 14% onveranderd) en ca. 28% met de urine (waarvan 8% onveranderd). |
| T 1/2el | ca. 50 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ataluren hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.
Groepsinformatie
risdiplam hoort bij de groep middelen bij ziekten van bot- en spierstelsel, overige.