Samenstelling

Samenstelling

Advies

Profylaxe van malaria: Bij het bestrijden van malaria staat voorkómen van muggenbeten voorop, in gebieden met een lage transmissie van malaria is dit de enige te nemen maatregel. Bij reizen van meer dan 7 dagen naar gebieden met een middelmatige transmissie wordt aanbevolen een noodbehandeling mee te nemen; kies artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij reizen naar gebieden met een hoge transmissie wordt de keuze van de profylactische behandeling bepaald door de reisbestemming, karakteristieken van de persoon en de duur van het verblijf. In aanmerking komen atovaquon/proguanil, doxycycline en mefloquine. Bij zwangere en lacterende vrouwen en bij kinderen < 5 kg eventueel ook chloroquine. De GGD's en overige bij het Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) aangesloten gespecialiseerde centra beschikken over de meest recente gegevens van resistentie in malariagebieden. De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Atovaquon/proguanil is het middel van tweede keus in de behandeling van niet-ernstige malaria tropica en malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax/ovale (malaria tertiana) en bij kinderen ook initieel als de verwekker nog onbekend is. Bij kinderen is het de eerste keus bij malaria tertiana indien deze is opgelopen in ZO-Azië. Daar bestaat veel resistentie van P. vivax voor chloroquine, dat het eerstekeusmiddel is bij malaria tertiana bij kinderen indien dit elders is opgelopen.

Advies

Profylaxe van malaria: Bij het bestrijden van malaria staat voorkómen van muggenbeten voorop, in gebieden met een lage transmissie van malaria is dit de enige te nemen maatregel. Bij reizen van meer dan 7 dagen naar gebieden met een middelmatige transmissie wordt aanbevolen een noodbehandeling mee te nemen; kies artemether/lumefantrine of atovaquon/proguanil. Bij reizen naar gebieden met een hoge transmissie wordt de keuze van de profylactische behandeling bepaald door de reisbestemming, karakteristieken van de persoon en de duur van het verblijf. In aanmerking komen atovaquon/proguanil, doxycycline en mefloquine. Bij zwangere en lacterende vrouwen en bij kinderen < 5 kg eventueel ook chloroquine. De GGD's en overige bij het LCR aangesloten gespecialiseerde centra beschikken over de meest recente gegevens van resistentie in malariagebieden. De behandeling van malaria wordt bepaald aan de hand van de aangetoonde verwekker, en de ernst van de ziekte, en gebeurt in overleg met een gespecialiseerd centrum.

Artemether/lumefantrine is het eerstekeusmiddel in de behandeling van veel verschillende vormen van malaria, zoals: niet-ernstige malaria tropica, en bij volwassenen met malaria veroorzaakt door Plasmodium malariae (malaria quartana), P. vivax/ovale (malaria tertiana), en malaria door P. knowlesi. Bij kinderen is het eerste keus als de verwekker nog niet bekend is. Het is bij kinderen ook eerstekeus bij malaria tertiana indien deze is opgelopen in ZO-Azië. Daar bestaat veel resistentie van P. vivax voor chloroquine, wat het eerstekeusmiddel is bij malaria tertiana bij kinderen indien dit elders is opgelopen.

Indicaties

• Profylaxe van Plasmodium falciparum malaria;
• Behandeling van acute ongecompliceerde Plasmodium falciparum malaria.

Gerelateerde informatie

• malaria

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van ≥ 5 kg:

• Behandeling van acute ongecompliceerde malaria veroorzaakt door Plasmodium falciparum.

Gerelateerde informatie

• malaria

Doseringen

Als profylaxe; volgens de fabrikant: start 24–48 uur vóór aankomst in malaria-gebied met atovaquon/proguanil; het advies volgens het LCR is om op de dag van aankomst te starten. Innemen tijdens het verblijf én continueren tot 7 dagen ná vertrek uit malariagebied.

Bij braken binnen één uur na inname, een nieuwe dosering innemen.

Verminderde leverfunctie

• Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig, gebaseerd op een farmacokinetische studie bij volwassenen. Voor kinderen is zo'n studie niet verricht.
• Bij een ernstig verminderde leverfunctie zijn een dosisaanpassing of speciale voorzorgen naar verwachting niet nodig, hoewel er hiervoor geen studie is verricht.

Verminderde nierfunctie: Zie het voorschrift binnen iedere indicatie, omdat ze verschillen.

Toediening

• Heel innemen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip van de dag, met voedsel of een zuiveldrank om de maximale absorptie te garanderen.
• Bij slikproblemen bij kleine kinderen kunnen de tabletten vlak voor inname worden fijngemaakt en met voedsel of een zuiveldrank worden ingenomen.
• Indien geen voedsel wordt verdragen kunnen de tabletten ook zonder voedsel worden ingenomen; de systemische blootstelling aan atovaquon is dan echter met een factor 2–3 verlaagd.

Doseringen

Nieuwe infectie: eventueel met een tweede kuur artemether/lumefantrine behandelen; hierover zijn relatief weinig gegevens beschikbaar. Het geven van meer dan 2 kuren wordt niet aanbevolen vanwege gebrek aan carcinogeniteitsonderzoek en klinische ervaring.

Ouderen: er zijn geen aanwijzingen dat er een andere dosis voor ouderen geldt dan voor jongere volwassenen.

Verminderde leverfunctie: bij een mild tot matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Bij ernstige leverfunctiestoornissen kan een klinisch relevante verhoging in de blootstelling aan artemether en lumefantrine en/of hun metabolieten niet worden uitgesloten; wees voorzichtig met het doseren bij dergelijke patiënten en controleer het ECG en kaliumgehalte in het bloed.

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig, wees echter voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis; aanbevolen wordt het ECG en kaliumgehalte in het bloed te controleren.

Braken: bij braken binnen één uur na inname, een nieuwe dosis geven.

Toediening: om de biologische beschikbaarheid van zowel artemeter als lumefantrine te verhogen, de tabletten innemen met voedsel of een zuiveldrank. Voor toediening bij baby's en kleine kinderen kunnen de tabletten worden verpulverd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn.

Vaak (1-10%): allergische reacties. Koorts, anorexie. Hoesten. Abnormale dromen, depressie. Slapeloosheid, duizeligheid. Huiduitslag, jeuk. Anemie, neutropenie. Hyponatriëmie, verhoogde leverenzymspiegels.

Soms (0,1-1%): hartkloppingen. Angst. Stomatitis. Haaruitval, urticaria. Verhoogde amylasespiegels.

Zelden (0,01-0,1%): hallucinaties.

Verder zijn gemeld: angio-oedeem, anafylaxie, vasculitis. Tachycardie. Paniekaanval, huilen, nachtmerries, psychotische aandoening. Insult. Maagpijn, ulcera van de mond- en keelholte. Hepatitis, cholestase. Fotosensibilisatie, blaren, huidexfoliatie, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme. Pancytopenie (bij ernstig verminderde nierfunctie).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Volwassenen en kinderen > 12 jaar

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Hartkloppingen. Misselijkheid, braken, buikpijn. Vermoeidheid, asthenie, verminderde eetlust. Spierpijn, gewrichtspijn.

Vaak (1-10%): paresthesie, clonus, loopstoornis. Slapeloosheid. Hoesten. Diarree. Huiduitslag, jeuk. Verlengd QT-interval (ECG).

Soms (0,1-1%): hypo-esthesie, ataxie. Slaperigheid. Urticaria. Toename leverfunctiewaarden.

Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties, angio-oedeem. Uitgestelde hemolytische anemie (tot enkele weken na staken van de behandeling).

Kinderen van ≤ 12 jaar

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, verminderde eetlust (beide bij ca. 17%). Hoest (bij ca. 23%). Braken (ca. 20%), buikpijn.

Vaak (1–10%): duizeligheid. Hartkloppingen, verlengd QT-interval (ECG). Misselijkheid, diarree. Slaapstoornissen. Vermoeidheid, asthenie. Spierpijn, gewrichtspijn. Huiduitslag. Toename leverfunctiewaarden.

Soms (0,1–1%): clonus. Jeuk, urticaria.

Zelden (0,01–0,1%): overgevoeligheidsreacties.

Verder zijn gemeld: angio-oedeem. Uitgestelde hemolytische anemie (tot enkele weken na staken van de behandeling).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Atovaquon is in grote mate aan plasma-eiwitten gebonden; wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen met een grote plasma-eiwitbinding én een geringe therapeutische breedte.

Gelijktijdige toediening van metoclopramide (50%), tetracycline, rifampicine (50%), rifabutine (34%), efavirenz (75%), nevirapine of gebooste HIV-proteaseremmers (75%) reduceert de plasmaconcentraties (gemiddeld % reductie) van atovaquon; vermijd deze combinaties omdat ze kunnen resulteren in subtherapeutische spiegels van atovaquon. Als bij de behandeling van malaria toch voor dergelijke geneesmiddelcombinaties wordt gekozen, controleer dan op parasitemie en monitor de klinische conditie van de patiënt.

Proguanil kan het effect van vitamine K–antagonisten versterken. Dosisaanpassing van de VKA tijdens, of na het staken van de behandeling, kan nodig zijn, afhankelijk van de INR.

De spiegels van etoposide en zijn metaboliet etoposidecatechol kunnen toenemen (mediane toename 8,6% resp. 28,4%) door atovaquon.

Geneesmiddelen die het CYP2C19 remmen, remmen de omzetting van proguanil naar de werkzame metaboliet; wees alert op een verminderde werking bij matige tot sterke remmers.

De immuunrespons op het orale (buik)tyfusvaccin kan verminderen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen zoals klasse IA en III anti-aritmica (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron), sommige antipsychotica (bv. haloperidol, pimozide, pipamperon), antidepressiva, en enkele middelen uit de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- en triazoolantimycotica, niet-sederende antihistaminica is gecontra-indiceerd. De plasmaspiegels van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6 en een smalle therapeutische breedte hebben, zoals flecaïnide, metoprolol, amitriptyline, imipramine, clomipramine, kunnen worden verhoogd; daarom is het gelijktijdig gebruiken van deze geneesmiddelen met artemether/lumefantrine eveneens gecontra-indiceerd. Ook de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid is gecontra-indiceerd.

Wees voorzichtig met het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers en van grapefruitsap. Vanwege de variabele remming, inductie of competitie met betrekking tot CYP3A4 door HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) en NNRTI's (o.a. efavirenz, etravirine, nevirapine), is klinisch toezicht en bewaking van de klinische respons/bijwerkingen noodzakelijk wanneer dergelijke middelen, en vooral combinaties ervan, gelijktijdig met artemether/lumefantrine gebruikt worden.

Mogelijk vermindert de werkzaamheid van (systemische) hormonale anticonceptiva; het wordt aanbevolen gedurende circa één maand een aanvullende niet-hormonale methode van anticonceptie te gebruiken.

Vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met andere malariamiddelen niet aanbevolen, zie voor meer informatie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens, uit de beperkte hoeveelheid gegevens (van enkele honderden zwangerschappen) blijkt geen kanstoename op teratogene afwijkingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Volgens de fabrikant alleen op strikte indicatie gebruiken. Volgens het LCR kan atovaquon/proguanil geadviseerd worden indien géén andere profylaxe mogelijk is na zorgvuldige afweging of het voordeel voor de moeder groter is dan het risico voor de foetus.

Overig: Bij kinderwens: Volgens het LCR kan, gezien de halfwaardetijd, na inname van de laatste dosis één menstruatie afgewacht worden alvorens zwanger te worden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Op basis van dieronderzoeken wordt vermoed dat het middel ernstige geboortedefecten veroorzaakt bij toediening tijdens het 1^e trimester van de zwangerschap. Gegevens bij de mens (meta-analyse van observationele studies met 500 vrouwen blootgesteld aan artemether/lumefantrine in het 1^e trimester) laten geen toename van de kans op een miskraam, doodgeboorte of aangeboren afwijkingen zien. Vanwege de beperkingen van deze onderzoeken kan het risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen blootgesteld aan artemether/lumefantrine in het 1^e trimester, niet (geheel) worden uitgesloten. De beschikbare ervaring (> 1200 zwangerschappen) tijdens het 2^e en 3^e trimester wijst niet op nadelige zwangerschapsuitkomsten of teratogene effecten.

Advies: Gebruik tijdens het 1^e trimester van de zwangerschap ontraden wanneer andere geschikte en effectieve malariamiddelen beschikbaar zijn. Tijdens het 2^e en 3^e trimester het voordeel van de behandeling van de moeder afwegen tegen het risico voor het kind.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Proguanil: ja, in kleine hoeveelheden. Atovaquon: onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: Proguanil wordt door zuigelingen goed verdragen.

Advies: De fabrikant adviseert het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding te ontraden. Volgens het LCR kan de combinatie offlabel worden meegegeven als profylaxe/noodbehandeling tegen malaria, indien de zuigeling een lichaamsgewicht heeft van meer dan 5 kg.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. De combinatie lijkt bij de mens niet in grote hoeveelheden in de moedermelk terecht te komen en kan ook direct worden toegepast bij kinderen vanaf 5 kg, daarmee lijkt het risico van borstvoeding geven gering (Lareb).

Advies: Het geven van borstvoeding wordt door de fabrikant ontraden. Vanwege de lange eliminatiehalfwaardetijd van lumefantrine (2–6 dagen) de borstvoeding dan niet hervatten tot ten minste een week na de laatste dosis. Volgens het LCR kan de toepassing als acceptabel geacht worden als een noodbehandeling tegen malaria bij vrouwen die borstvoeding geven, mits aan kinderen van ≥ 5 kg lichaamsgewicht. Over de veiligheid voor zuigelingen < 5 kg lichaamsgewicht is geen uitspraak mogelijk.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Als profylacticum: het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Contra-indicaties

• ernstige malaria volgens de WHO-definitie;
• congestief hartfalen met gereduceerde linkerventrikel ejectiefractie (in de voorgeschiedenis);
• symptomatische aritmieën of klinisch relevante bradycardie (in de voorgeschiedenis);
• verstoringen in de elektrolytenbalans (zoals hypokaliëmie of hypomagnesiëmie);
• (aangeboren) verlengd QT_c-interval of aandoening die een verlenging van QT_c-interval kan veroorzaken;
• familiegeschiedenis van plotselinge dood.

Zie ook de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Atovaquon/proguanil is effectief tegen stammen van Plasmodium falciparum die gevoelig en ongevoelig zijn voor andere malariamiddelen. Bij een recidiverende infectie met P. falciparum, een ander bloedschizonticide toepassen. Kies bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) zo mogelijk voor een andere therapie bij een acute infectie met P. falciparum.

Diarree en braken kan gepaard gaan met significant lagere plasmaspiegels van atovaquon; overweeg bij acute malaria met diarree of braken, een andere therapie. Als in deze situatie toch wordt gekozen voor atovaquon/proguanil, volg dan het normale doseerschema, controleer op parasitemie en monitor de klinische conditie van de patiënt.

Beperkingen onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid van de tablet 250/100 zijn niet onderzocht als profylaxe voor patiënten die < 40 kg wegen of voor de behandeling bij patiënten die < 11 kg wegen. De werkzaamheid en veiligheid van de Junior tablet zijn niet onderzocht voor profylaxe bij kinderen die < 11 kg wegen of voor de behandeling bij kinderen die < 5 kg wegen. De werkzaamheid en veiligheid bij profylaxe zijn vastgesteld in studies van 27 dagen bij niet–immune personen en van 12 weken bij semi–immune inwoners van risicogebieden. Atovaquon/proguanil is niet onderzocht voor de behandeling van cerebrale malaria of andere ernstige manifestaties van gecompliceerde malaria, waaronder hyperparasitemie, pulmonaal oedeem of nierfalen.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij ernstige lever- en nierfunctiestoornissen; het wordt aanbevolen het kaliumgehalte in het bloed en het ECG te controleren.

Bij verslechtering van het ziektebeeld: voer ECG-controle uit en corrigeer zonodig de elektrolytenbalans; start onmiddellijk een alternatieve behandeling tegen malaria.

(Recent/gelijktijdig) gebruik van andere malariamiddelen: Vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met andere malariamiddelen niet aanbevolen. Houd rekening met de lange eliminatiehalfwaardetijd van lumefantrine wanneer kinine wordt toegediend aan patiënten die eerst behandeld werden met artemether/lumefantrine. Als (i.v.) kinine na artemether/lumefantrine gegeven wordt, het ECG nauwkeurig controleren. Als artemether/lumefantrine na mefloquine of kinine gegeven wordt, de voedselinname nauwkeurig controleren (voor mefloquine) of een ECG uitvoeren (voor kinine). Bij patiënten die eerder met halofantrine behandeld werden, artemether/lumefantrine niet eerder toedienen dan een maand na de laatste dosis halofantrine.

Bij een aanhoudende aversie tegen voedsel gedurende de behandeling, de patiënt nauwkeurig vervolgen vanwege meer kans op een recidief.

Follow-up na behandeling is volgens de SWAB geïndiceerd op dag 8 en 14 na start van de behandeling in verband met risico op post-therapeutische hemolytische anemie, en op dag 28 na start van de behandeling in verband met risico op recrudescentie.

Onderzoeksgegevens en ervaring: Vanwege onvoldoende gegevens wordt artemether/lumefantrine niet aanbevolen bij een lichaamsgewicht < 5 kg; de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met atovaquon/proguanil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over vergiftiging met artemether/lumefantrine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Atovaquon/proguanil is een malariamiddel; schizonticide in het bloed en werkzaam tegen leverschizonten van Plasmodium falciparum. Het is niet werkzaam tegen hypnozoïeten (van P. vivax of P. ovale).

Het werkingsmechanisme van atovaquon berust waarschijnlijk op het vermogen selectief het mitochondriale elektronentransport (ter hoogte van het cytochroom bc1-complex) in de protozoën te remmen met als consequentie remming van de 'de novo' synthese van pyrimidinen, resulterend in remming van de synthese van nucleïnezuren en adenosinetrifosfaat (ATP).

Proguanil is werkzaam tegen het exo-erytrocytaire stadium van Plasmodium falciparum-infecties; de actieve metaboliet cycloguanil remt de dihydrofolaatreductase-activiteit van de parasiet. Daarnaast versterkt proguanil zelf de werking van atovaquon.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Artemether en lumefantrine hebben een bloedschizonticide werking. In de voedingsvacuole van de malariaparasiet interfereren beide stoffen waarschijnlijk met de conversie van het toxische haem tot het niet-toxische hemozoïne (malariapigment). Zowel artemether als lumefantrine remt daarnaast de nucleïnezuur- en eiwitsynthese binnen de malariaparasiet. De combinatie heeft een sterke activiteit in het opruimen van gametocyten.

In Zuidoost-Azië is in 2015 resistentie ontstaan tegen artemisinines. Studies lieten een vertraagde klaring van parasieten zien (getoond als een hoger percentage patiënten met parasitemie op dag 3 na het begin van de behandeling). In Afrika zijn enkel geïsoleerde gevallen van een vertraagde klaring van parasieten beschikbaar, hier is geen duidelijke trend naar ontwikkeling van resistentie waargenomen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

atovaquon/proguanil hoort bij de groep malariamiddelen.

• artemether/lumefantrine (P01BF01) Vergelijk
• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• hydroxychloroquine (P01BA02) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Groepsinformatie

artemether/lumefantrine hoort bij de groep malariamiddelen.

• artenimol/piperaquine (P01BF05) Vergelijk
• artesunaat (P01BE03) Vergelijk
• atovaquon/proguanil (P01BB51) Vergelijk
• chloroquine (P01BA01) Vergelijk
• hydroxychloroquine (P01BA02) Vergelijk
• kinine (P01BC01) Vergelijk
• mefloquine (P01BC02) Vergelijk
• pyrimethamine (P01BD01) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• malariamiddelen

Indicaties

• malaria

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)