Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar en ≥ 14 kg lichaamsgewicht, met een infectie met het HIV-1-virus zonder huidige of eerdere aanwijzingen van virale resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse van integraseremmers (INSTI's).

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Verminderde nierfunctie: Bij een gewicht van ≥ 35 kg en een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Vermijd gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min zonder toepassing van chronische hemodialyse; de veiligheid is niet vastgesteld.

Hemodialyse: Er is geen dosisaanpassing nodig bij volwassenen die hemodialyse ondergaan. Dien de dosis op hemodialysedagen toe ná voltooiing van de hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wegens gebrek aan gegevens over de toepassing hierbij.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is > 18 uur verstreken, dan de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel met of zonder voedsel innemen; de tablet niet kauwen of fijnmaken.
• De tablet van 30/120/15 mg kan alleen gedeeld worden om het inslikken makkelijker te maken.
• Let op: In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium, calcium of ijzer bevatten; zie de rubriek Interacties.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
• Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen, depressie. Misselijkheid, diarree. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, jeuk. Slaapstoornissen, angst, zelfmoordgedachten, suïcidaal gedrag of suïcidepoging (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een psychische aandoening). Dyspepsie, braken, buikpijn, flatulentie. Gewrichtspijn. Hyperbilirubinemie. Anemie (bij gebruik van emtricitabine met andere antiretrovirale middelen).

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnson-syndroom.

Verder is gemeld: stijging serumcreatinine.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.

In onderzoek bij kinderen werden geen nieuwe bijwerkingen gezien, maar gegevens over botmineraaldichtheid zijn niet verzameld. Bij kinderen die gedurende 48 weken andere tenofoviralafenamide-bevattende producten gebruikten, is vermindering van de botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve het hoofd gemeld.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Biktarvy is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Bictegravir is substraat voor CYP3A en UGT1A1 en de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Bictegravir remt in vitro OCT2 en MATE1. Bictegravir is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BCRP. Tenofoviralafenamide is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van rifampicine of sint-janskruid, vanwege significante afname van de plasmaconcentratie van bictegravir en mogelijk ook van tenofoviralafenamide.

Bij gelijktijdig gebruik van emtricitabine met andere geneesmiddelen kan er competitie zijn bij uitscheiding door actieve tubulaire secretie.

In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium of ijzer bevatten, omdat door chelatie met meerwaardige kationen de absorptie en daarmee de plasmaconcentratie van bictegravir aanzienlijk kan afnemen.

Aanbevolen intervallen

• Neem 2 uur vóór antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten in óf, met voedsel, 2 uur erna; voor zwangeren geldt een ander advies, neem ongeacht de inname van voedsel, 2 uur vóór deze middelen in óf 6 uur erna.
• Neem 2 uur vóór ijzerhoudende geneesmiddelen of ijzersupplementen in óf, gelijktijdig met voedsel, op welk tijdstip dan ook; voor zwangeren geldt hier: neem in 2 uur vóór geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
• Voor zwangeren geldt daarnaast: neem in 2 uur vóór calciumhoudende geneesmiddelen of supplementen die calcium bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
• Gelijktijdige toediening met sucralfaat wordt vanwege hetzelfde mechanisme niet aanbevolen, een geschikt interval is niet bekend omdat deze interactie niet is onderzocht.

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Zie voor meer informatie over de interacties van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.

Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

• amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
• domperidon, naloxegol;
• dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
• alfuzosine;
• PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
• ticagrelor;
• simvastatine;
• ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
• oraal toegediend midazolam;
• colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.

Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.

Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over bictegravir (~ 320 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester in het Antiretroviral Pregnancy Registry; APR) duiden erop dat bictegravir niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Van tenofoviralafenamide en emtricitabine is geen significant hogere prevalentie van misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit gezien (> 1000 zwangerschapsuitkomsten voor tenofoviralafenamide en > 4500 uitkomsten na blootstelling aan emtricitabine in het 1^e trimester in het APR). Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de zwangerschap of ontwikkeling van de foetus gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Overig: In een onderzoek bij zwangeren die dit combinatiepreparaat kregen, waren de blootstellingen aan bictegravir, emtricitabine én tenofoviralafenamide lager tijdens de zwangerschap.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer bij toepassing de 'viral load' nauwlettend en in overeenstemming met vastgestelde behandelrichtlijnen, dit vanwege de waargenomen afnames van de blootstelling aan deze middelen. Zie bij maternaal gebruik van antacida, andere geneesmiddelen of supplementen die aluminium, magnesium en/of ijzer bevatten, daarnaast ook de aanbevelingen in de rubriek Interacties; er gelden intervallen specifiek voor zwangeren, voor de inname van deze middelen in relatie tot het moment van inname van Biktarvy. Controleer een kind dat in utero is blootgesteld aan Biktarvy en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten op mitochondriale disfunctie.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC_24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC_24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de C_min met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.

Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bictegravir: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren. Tenofoviralafenamide en tenofovir: Ja, in kleine hoeveelheden. Emtricitabine: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie (de link binnen) de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Bictegravir remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een geringe stijging van het serumcreatinine veroorzaken (mediane stijging 8 micromol/l). Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien; ze weerspiegelen geen verandering in de daadwerkelijke glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). In klinisch onderzoek werd de behandeling nooit gestaakt wegens bijwerkingen met betrekking tot de nieren. Risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentratie (in vergelijking met het gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie of bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.

Vermijd bij hemodialysepatiënten in principe het gebruik van deze combinatie; alleen gebruiken als de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's. In klinisch onderzoek was de werkzaamheid behouden, maar was de blootstelling aan emtricitabine aanzienlijk hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Hoewel geen aanvullende bijwerkingen zijn geconstateerd, blijven de consequenties van een verhoogde blootstelling aan emtricitabine onzeker.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie in algemene zin. In klinisch onderzoek zijn stijgingen van de totale bilirubinespiegel gezien (voornamelijk graad 1 of 2 (tot 2,5× ULN)), maar deze zijn niet geassocieerd met bijwerkingen of andere laboratoriumafwijkingen met betrekking tot de lever. Aandachtspunten:

• Bij co-infectie met hepatitis B of C virus (HBV of HCV) is er in het algemeen meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures, bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden, de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
• Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt afgeraden, omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
• Er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HCV.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Bij kinderen van 3-12 jaar die gedurende 48 weken producten kregen die tenofoviralafenamide bevatten, zijn verminderingen in botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve hoofd gemeld. De langetermijneffecten hiervan op het groeiende bot zijn onzeker. Zorg voor een gepaste controle via een multidisciplinaire aanpak.

Er zijn beperkte gegevens bekend over de werkzaamheid en veiligheid bij een co-infectie met HCV. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een significante onderliggende leveraandoening, zoals een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• patiënten met < 35 kg lichaamsgewicht en een nierfunctiestoornis;
• een eGFR van 15–30 ml/min;
• een eGFR < 15 ml/min zonder chronische hemodialyse-toepassing;
• kinderen (< 18 jaar) met eindstadium nierziekte (ESRD);
• kinderen < 2 jaar of met een lichaamsgewicht < 14 kg.

Waarschuwingen en voorzorgen

Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.

Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Overdosering

Therapie

Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is onbekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Bictegravir is in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat het in significante mate wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Biktarvy contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, respectievelijk), en bictegravir, een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Bictegravir is werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Emtricitabine en tenofovir zijn werkzaam tegen HIV-1, HIV-2 en HBV.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).

Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:

• darunavir#eigenschappen
• cobicistat#eigenschappen

Groepsinformatie

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank