Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Bosentan
(als monohydraat)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 62,5 mg, 125 mg
Tracleer
(als monohydraat)
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 32 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 62,5 mg, 125 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adempas
Bijlage 2
Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Bosentan remt de vorming van nieuwe digitale ulcera bij systemische sclerose. Voor de behandeling van systemische sclerose, zie de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie: zorgpad Systemische sclerose (2014).
Aan de vergoeding van bosentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van riociguat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse III. Werkzaamheid is aangetoond in:
- primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie;
- pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante interstitiële longziekte;
- pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische naar pulmonale shunting en Eisenmengercomplex.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO-klasse II zijn verscheidene verbeteringen geconstateerd.
- Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering van aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Bij volwassenen met:
- Inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en persisterende of recidiverende CTEPH na operatieve behandeling, van WHO-functionele-klasse II of III, ter verbetering van het inspanningsvermogen;
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH), van WHO-functionele-klasse II of III, als monotherapie of in combinatie met endotheline-antagonisten. Werkzaamheid is aangetoond in idiopathische of erfelijke PAH en PAH die samenhangt met bindweefselaandoeningen.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg met:
- PAH van WHO-functionele-klasse II of III, in combinatie met endotheline-antagonisten.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De tabletten van 62,5 mg hebben geen breukgleuf. De dispergeerbare tablet is alleen onderzocht bij en met name bedoeld voor gebruik bij kinderen. De dispergeerbare tablet kan in 4 gelijke delen worden verdeeld (ieder deel = 8 mg).
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag; in enkele gevallen kan 250 mg 2×/dag nodig zijn, waarbij echter de kans op levertoxiciteit toeneemt. Het is mogelijk dat een positieve reactie op de therapie pas na 12–16 weken optreedt. Overweeg staken van de behandeling indien de patiënt tijdens de eerste 8 weken verslechtert ondanks de therapie: dit dient geleidelijk te gebeuren (halvering van de dosis gedurende 3–7 dagen) tijdens de introductie van een andere therapie. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.
Kinderen ≥ 1 jaar
Aanbevolen dosering 2 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag ('s ochtends en 's avonds). Het is aangetoond dat de plasmaspiegels bij kinderen van 1–15 jaar relatief lager zijn dan bij volwassenen en dat daarnaast een blootstellingsplateau wordt bereikt bij 2 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en van aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag. De ervaring in gecontroleerde onderzoeken is beperkt tot 6 maanden. Regelmatig evalueren of voortzetting van de behandeling is geïndiceerd. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.
De behandeling met bosentan alleen beginnen indien de systemische systolische bloeddruk hoger is dan 85 mmHg.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie (incl. bij dialyse): geen dosisaanpassing nodig.
Toediening: De dispergeerbare tablet (of een gedeelte daarvan) op een lepel met wat water onder roeren oplossen en doorslikken; daarna nog wat water op de lepel doen en doorslikken om te verzekeren dat al het geneesmiddel is ingenomen. Daarna nog een glas water nadrinken.
Doseringen
CTEPH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
PAH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 90 mmHg voor leeftijd 6-11 jaar of < 95 mmHg voor leeftijd 12-18 jaar de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Sterke CYP-, Pgp-/BCRP-remmers: Overweeg bij starten van riociguat bij gebruikers van stabiele doses van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp-/BCRP-remmers zoals azoolantimycotica (bv. itraconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) een startdosering van 0,5 mg 3×/dag. De bloeddruk extra controleren en een dosisverlaging overwegen bij symptomen van hypotensie bij een keerdosis ≥ 1 mg. Andersom: het starten van de hiervoor genoemde typen remmers bij een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling.
Rokers adviseren te stoppen met roken, vanwege lagere riociguat-plasmaspiegels. Dosisverhoging kan nodig zijn bij rokers of patiënten die beginnen met roken tijdens de behandeling, tot max. 2,5 mg 3×/dag. Dosisverlaging kan nodig zijn bij patiënten die stoppen met roken tijdens de behandeling.
Bij vergeten van een dosis, de behandeling voortzetten met de volgende geplande dosis. Indien de onderbreking 3 dagen of langer duurt, de behandeling opnieuw starten met 1 mg 3×/dag gedurende 2 weken en opbouwen volgens bovenstaand schema.
Toediening
- Riociguat kan met of zonder voeding worden ingenomen. Bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie, de voedingstoestand bij inname gelijk houden (bv. steeds innemen tijdens een maaltijd).
- Bij slikproblemen de tabletten eventueel vlak voor gebruik vermalen en mengen met water of zacht voedsel (bv. appelmoes).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vochtretentie, oedeem, hoofdpijn, verhoogde waarden leveraminotransferasen ≥ 3× ULN.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals huidontstekingen, jeuk, uitslag. Erytheem. Hypotensie, palpitaties, syncope, overmatig blozen. Gastro-oesofageale refluxziekte, diarree. Neusverstopping. Afname hemoglobineconcentratie, anemie.
Soms (0,1-1%): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie. Verhoogde aminotransferasen geassocieerd met (exacerbatie van onderliggende) hepatitis en/of geelzucht.
Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie en/of angio-oedeem. Levercirrose, leverfalen.
Verder is gemeld: wazig zien. Dyspneu (bij pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, hoofdpijn. Dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken. Perifeer oedeem.
Vaak (1-10%): palpitaties. Hypotensie. Neusbloeding, neusverstopping, bloed ophoesten. Gastro-enteritis, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale pijn, buikpijn, obstipatie, opgezette buik. Anemie.
Soms (0,1-1%): pulmonale hemorragie (soms fataal).
Verder zijn gemeld: vaginale hemorragie, hemorragie op plaats van de katheter, subduraal hematoom, hematemese, intra-abdominale hemorragie.
Interacties
Ciclosporine verhoogt in zeer sterke mate de plasmaspiegel van bosentan (zeer waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten); tevens kan de ciclosporinespiegel sterk verlaagd worden door CYP3A4-inductie door bosentan; de combinatie is gecontra-indiceerd.
Het is mogelijk dat deze mechanismen ook optreden bij comedicatie met tacrolimus of sirolimus; de bosentanspiegel kan sterk verhoogd en de tacrolimus-/sirolimusspiegel sterk verlaagd worden. Indien de combinatie onvermijdelijk is, zorgvuldig controleren op bijwerkingen door bosentan en de plasmaspiegel van tacrolimus of sirolimus controleren.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 (en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne) én wordt zelf door deze enzymen gemetaboliseerd. Dit houdt in dat er interacties mogelijk zijn met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymen worden gemetaboliseerd (zoals o.a. vitamine K-antagonisten) of die deze enzymen matig tot sterk remmen of activeren. Voor een overzicht van belangrijke CYP2C9- en CYP3A4-remmers en inductoren zie Tabel 2 in de inleiding Farmacokinetiek. Hieronder volgt een aantal klinisch belangrijke voorbeelden, de opsomming is echter niet volledig.
Combinatie met fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar ook CYP3A4 remt wordt niet aanbevolen omdat de bosentanspiegel sterk verhoogd kan worden. Om dezelfde reden wordt gelijktijdige toediening van bosentan met zowel sterke CYP3A4-remmers als een CYP2C9-remmer niet aanbevolen.
Combinatie met glibenclamide (CYP3A4-substraat) vermijden, omdat de incidentie van verhoogde lever-aminotransferasen stijgt (mogelijk doordat beide de galzuuruitscheiding remmen) en tevens de plasmaconcentratie van bosentan afneemt met 29% en van glibenclamide met 40%. Er zijn geen gegevens uit interactie-studies beschikbaar van andere sulfonyl-ureumderivaten.
Bosentan verlaagt de plasmaspiegel van simvastatine (CYP3A4-substraat) en de actieve metaboliet met 35–45%; een dosisaanpassing van simvastatine kan nodig zijn.
Combinatie met rifampicine (een krachtige CYP2C9- en CYP3A4-inductor) vermijden vanwege een significant verminderd effect van bosentan door verlaging van de plasmaspiegel.
Bovenstaande interactie wordt ook verwacht met andere CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid).
HIV-remmers: Combinatie met ritonavir-versterkte HIV-proteaseremmers kan de plasmaspiegel van bosentan sterk verhogen (waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten en van CYP3A4) en mogelijk die van de HIV-remmers verlagen (waarschijnlijk door enzyminductie op CYP). Indien de combinatie onvermijdelijk is, het kunnen verdragen van bosentan (o.a. controleren op hypotensie, leverfunctie) en de effectiviteit van de HIV-remmers extra controleren. Houd ook rekening met mogelijke hematologische toxiciteit op de lange termijn. De hepatotoxiciteit van nevirapine kan accumuleren met de hepatotoxiciteit van bosentan; de combinatie wordt niet aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Combinatie met een sterke CYP3A4-remmer (zoals ketoconazol oraal) kan de bosentanspiegel verhogen. Dit is met name van belang bij CYP2C9-poor metabolizers.
Een hormonaal anticonceptivum (onafhankelijk van de toedieningswijze) is onbetrouwbaar bij combinatie met bosentan vanwege een afname van de plasmaspiegels.
Combinatie met sildenafil resulteerde in een belangrijk lagere blootstelling aan sildenafil (ca. 60%) en een belangrijk hogere blootstelling aan bosentan (ca. 50%).
Combinatie met tadalafil verlaagde de blootstelling aan tadalafil met 42%; deze combinatie had geen invloed op de blootstelling aan bosentan.
Interacties
Vanwege een additief bloeddrukverlagend effect is gelijktijdig gebruik met PDE-5-remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), nitraten of stikstofmonoxidedonoren (incl. bepaalde partydrugs, de zgn. 'poppers') gecontra-indiceerd. Stop de toediening van sildenafil bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur, of de toediening van tadalafil bij volwassenen minimaal 48 uur en bij kinderen minimaal 72 uur vóór toediening van riociguat. Stop de toediening van riociguat bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur vóór toediening van een PDE-5-remmer. Controleer na elke omschakeling extra op het optreden van hypotensie.
Combinatie met andere oplosbare guanylaatcyclasestimulatoren is gecontra-indiceerd.
Riociguat is een substraat voor CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistant protein' (BCRP). Overweeg een aanpassing van de startdosering en controleer extra op hypotensie wanneer sterke CYP-remmers van meerdere routes en Pgp/BCRP-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) gebruikt worden, dit vanwege een duidelijke verhoging van de blootstelling aan riociguat; zie hiervoor ook de rubriek Dosering. Toevoeging van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp/BCRP-remmers aan een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling. Voorzichtig toepassen in combinatie met sterke remmers van alleen Pgp of BCRP, zoals ciclosporine en een dosisverlaging van riociguat overwegen.
Combinatie met sterke remmers van alléén CYP1A1 (zoals tyrosinekinaseremmers bv. erlotinib, gefitinib) kan de blootstelling aan riociguat verhogen, vooral bij rokers; extra voorzichtig zijn bij combinatie van deze middelen met riociguat (bloeddruk bewaken en dosisverlaging overwegen). Bij rokers is de blootstelling aan riociguat verlaagd; stoppen met roken wordt aangeraden. Riociguat is zelf in vitro een sterke remmer van CYP1A1; een interactie met middelen die voornamelijk via CYP1A1 worden gemetaboliseerd, zoals erlotinib of granisetron, is mogelijk.
Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie verlagen. Bosentan, een matig sterke CYP3A4-inductor, verlaagt de plasmaconcentratie met 27%.
Antacida kunnen de AUC van riociguat verlagen door een vermindering van de oplosbaarheid bij hogere pH; antacida minimaal 2 uur vóór of 1 uur na riociguat innemen.
Bij combinatie met een anticoagulans, extra zorgvuldig controleren op (long-)bloedingen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte; verder o.a. ventrikelseptumdefect, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een effect op de mannelijke vruchtbaarheid (spermatogenese) kan niet uitgesloten worden, ook niet na gebruik tijdens kinderleeftijd.
Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient betrouwbare anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Indien gekozen wordt voor hormonale anticonceptie dient een aanvullend anticonceptiemiddel (bv. een condoom) te worden gebruikt. Tijdens de behandeling wordt aangeraden maandelijks een zwangerschapstest uit te voeren.
Zwangerschap
Riociguat passeert de placenta (aangetoond bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (cardiale misvormingen, abortus, foetale toxiciteit bij gebruik van zeer hoge doses).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; maandelijks testen op zwangerschap wordt aangeraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.
Farmacologisch effect: Mogelijke hepatotoxiciteit bij de zuigeling.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja bij dieren, bij mensen onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- matige tot ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15);
- uitgangswaarden van lever-aminotransferasen (ASAT en/of ALAT) > 3× ULN.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Contra-indicaties
- pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP);
- volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een systolische bloeddruk < 95 mmHg of kinderen van 6-12 jaar met een systolische bloeddruk < 90 mmHg bij de start van de behandeling;
- ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de leverenzymwaarden voor het begin van de behandeling, twee weken na elke dosisverhoging en vervolgens maandelijks. Veranderingen van leverenzymen doen zich meestal voor tijdens de eerste 26 weken van de behandeling, maar kunnen ook later optreden; deze veranderingen zijn dosisafhankelijk, vaak asymptomatisch en reversibel. Bij verhoging van de ALAT/ASAT-waarden de dosering verlagen (bij > 3 en ≤ 5× ULN ('upper limit of normal')) of tijdelijk staken (bij > 5 en ≤ 8× ULN) en controleer minstens iedere twee weken de ALAT/ASAT-waarden. Bij terugkeren van de ALAT/ASAT-waarden tot het niveau van vóór de behandeling kan eventueel bosentan opnieuw worden geïntroduceerd onder strenge controle van de ALAT/ASAT-waarden (< 3 dagen na hervatting, vervolgens na 2 w. en dan weer maandelijks én 2 w. na elke dosisverhoging). Bij klinische symptomen van leverschade (misselijkheid, braken, koorts, buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid/moeheid, griepachtig beeld) of bij ALAT/ASAT-waarden van > 8× ULN de behandeling staken en niet meer opnieuw beginnen.
Een lichte, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die transfusies met rode bloedcellen noodzakelijk maken. De hemoglobineconcentratie controleren vóór aanvang van de therapie, daarna maandelijks gedurende vier maanden en daarna om de drie maanden.
Met name bij ernstige systolische disfunctie (linkszijdig hartfalen) kan behandeling met bosentan leiden tot vochtretentie. Indien dit optreedt, starten met een diureticum of de dosering van bestaande behandeling met diuretica verhogen. Indien vóór starten met bosentan vochtretentie is vastgesteld, eerst diuretica geven.
Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband met het risico op een levensbedreigend longoedeem.
Indien tijdens gebruik van bosentan de klinische situatie verslechtert, overschakelen op een andere behandeling.
De werkzaamheid van bosentan is niet vastgesteld bij ernstige pulmonale arteriële hypertensie (= NYHA-klasse IV).
Het is niet aangetoond dat bosentan een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale ulcera bij systemische sclerose.
De werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd < 1 jaar (pulmonale arteriële hypertensie) en < 18 jaar (digitale ulcera bij systemische sclerose) zijn niet vastgesteld.
Hulpstof: Aspartaam, in de dispergeerbare tablet, kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Riociguat is gecontra-indiceerd bij pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP) vanwege meer kans op sterfte en ernstige bijwerkingen.
Vóór aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren; bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de therapie niet starten. Extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige linkerventriculaire uitstroomobstructie of autonome disfunctie). Patiënten ouder dan 65 jaar hebben meer kans op hypotensie; riociguat extra voorzichtig toedienen bij een leeftijd > 65 jaar.
Nier- of leverfunctiestoornis: Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie. Niet gebruiken bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of dialyse vanwege onvoldoende ervaring. Bij lichte en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–80 ml/min) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosistitratie extra zorgvuldig uitvoeren vanwege een hogere blootstelling aan riociguat. Riociguat niet toepassen bij een verhoging van aminotransferasen (> 3× ULN) of verhoging van bilirubine (> 2× ULN) vóór de behandeling vanwege onvoldoende ervaring. Er zijn geen klinische gegevens van kinderen met leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Bij ernstige hemoptoë in de voorgeschiedenis of bij patiënten die een bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan, riociguat vermijden vanwege meer kans op bloedingen van de luchtwegen. Bij het optreden van een bloeding van de luchtwegen regelmatig de voordelen van de behandeling afwegen tegen de risico's.
Riociguat kan de cardiovasculaire status bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) aanzienlijk verslechteren; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
De veiligheid en werkzaamheid bij de volgende groepen kinderen zijn niet vastgesteld; gebruik bij deze patiënten wordt ontraden (zie ook rubriek Contra-indicaties):
- bij een leeftijd < 6 jaar; niet-klinische gegevens tonen een ongewenst effect op groeiende botten;
- bij een leeftijd < 18 jaar met CTEPH.
Overdosering
Symptomen
In 1 casus van een overdosering met bosentan zijn de volgende symptomen beschreven: hypotensie, duizeligheid, misselijkheid, braken, zweten, wazig zien.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met bosentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met riociguat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Bosentan is een endotheline receptor antagonist (ERA) met affiniteit voor de receptoren endotheline A (ETA) en B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.
Werking: maximaal doorgaans na circa acht weken.
Kinetische gegevens
| F | ca. 50%. Bij gebruik van de dispergeerbare tablet bij volwassenen is de biologische beschikbaarheid lager dan bij gebruik van de filmomhulde tablet. |
| T max | 3–5 uur. |
| V d | 0,26 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 98% (vnl. aan albumine). |
| Overig | door autoinductie van leverenzymen is de plasmaconcentratie pas na 3–5 dagen stabiel. |
| Metabolisering | in de lever door CYP2C9 en CYP3A4 tot o.a. één zwak werkende metaboliet. Waarschijnlijk auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. |
| Eliminatie | met de feces als metabolieten. Bosentan wordt niet geëlimineerd door dialyse. |
| T 1/2el | 5,4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Riociguat stimuleert het enzym guanylaatcyclase (sGC), de receptor voor stikstofmonoxide (NO). Als NO aan sGC bindt, katalyseert sGC de synthese van het signaalmolecuul cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Bij pulmonale hypertensie is er sprake van een endotheliale disfunctie, verstoorde NO-synthese en onvoldoende stimulatie van de NO-sGC-cGMP-route. Riociguat herstelt de NO-sGC-cGMP-route via sensibilisatie van sGC voor NO door de sGC-binding te stabiliseren en door directe stimulatie van sGC (onafhankelijk van NO). Hierdoor verbetert de pulmonale vasculaire hemodynamiek en neemt het inspanningsvermogen toe.
Kinetische gegevens
| Overig | De farmacokinetische gegevens zijn bij volwassenen vastgesteld, tenzij anders vermeld. |
| F | 94%. De Cmaxis ca. 35% lager bij inname met voedsel. |
| T max | 1–1,5 uur. |
| Overig | Bij lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is de AUC 35% hoger, met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) is de AUC 51% hoger. Bij leeftijd > 65 jaar is de AUC ca. 40% hoger. Bij een licht tot matig gestoorde nierfunctie is de AUC met ca. 53% respectievelijk ca. 139% verhoogd. Bij rokers is de plasmaspiegel met 50–60% verlaagd. |
| V d | ca. 30 l bij volwassenen, ca. 26 l bij kinderen van 6-18 jaar. |
| Eiwitbinding | ca. 95%, vnl. aan serumalbumine en α-1-zure glycoproteïne. |
| Metabolisering | door CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 en CYP2J2 tot de belangrijkste actieve metaboliet M1 (10–33% van de activiteit van riociguat). M1 wordt verder gemetaboliseerd tot het inactieve N-glucuronide. |
| Eliminatie | 33–45% via de urine (4–19% onveranderd), 48–59% via de gal/feces (9–44% onveranderd). Riociguat is waarschijnlijk niet dialyseerbaar. |
| T 1/2el | ca. 12 uur bij volwassenen, bij kinderen is de geschatte halfwaardetijd 8,2 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
bosentan hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.
Groepsinformatie
riociguat hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.