Samenstelling
Zykadia XGVS Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 150 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 150 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Rozlytrek Aanvullende monitoring Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg, 200 mg
- Toedieningsvorm
- Granulaat, filmomhuld
- Sterkte
- 50 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Ceritinib als eerstelijns of derdelijns/vierdelijnsbehandeling bij gemetastaseerd ALK-positief NSCLC, bevat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.
Voor de behandeling niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) staat de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Patiënten met solide tumoren met een NTRK-genfusie die geen bevredigende behandelopties hebben, vertonen een klinisch relevante respons op behandeling met entrectinib. Of dit zich uiteindelijk vertaalt in een langere overleving is onbekend. De EMA heeft de marktregistratie van dit geneesmiddel voorwaardelijk goedgekeurd om het versneld beschikbaar te maken; aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Zie voor het advies van de commissie BOM nvmo.org (onder entrectinib).
- ZIN-rapport 2021 entrectinib Rozlytrek® als monotherapie bij volwassen patiënten met ROS1-positief gevorderd NSCLC, die niet eerder zijn behandeld met ROS1-remmers
- ZIN-rapport 2023 entrectinib Rozlytrek® als monotherapie bij patienten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen
Indicaties
Volwassenen met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)–positief, gevorderd niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC) als monotherapie
- als eerstelijnsbehandeling;
- na eerdere behandeling met crizotinib.
Indicaties
Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met een neurotrofe-tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie
- als monotherapie bij volwassenen en kinderen > 1 maand die niet eerder behandeld zijn met een NTRK-remmer én mits operatieve resectie leidt tot ernstige morbiditeit en er geen andere toereikende behandelopties zijn.
Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
- als monotherapie bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met een ROS1-remmer.
Doseringen
Vóór aanvang van de behandeling de ALK-positieve NSCLC-status aantonen op basis van een gevalideerde analysemethode in een ervaren laboratorium.
Vanwege het vaak vóórkomen van graad 3–4 voorvallen van misselijkheid/braken en diarree (bij ca. 12,5%), de patiënt zonodig behandelen met o.a. extra vocht, anti-emetica en antidiarrhoica.
Niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
Volwassenen (incl. ouderen (≤ 85 jaar)
Indien de patiënt voedsel tot zich kan nemen: 450 mg 1×/dag (= tevens de max. dosis) innemen mét voedsel. De behandeling voortzetten zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen. Als vanwege een bijwerking een dosisverlaging nodig is, moet deze in stappen van 150 mg worden bereikt. De behandeling definitief staken indien 150 mg/dag niet wordt verdragen.
Indien de patiënt géén voedsel tot zich kan nemen: 750 mg 1×/dag (= tevens de max. dosis) innemen op nuchtere maag met water. De behandeling voortzetten zolang er klinisch voordeel wordt waargenomen. Als vanwege een bijwerking een dosisverlaging nodig is, moet een dosering van 600 mg gebruikt worden, hierna kan de dosering nog verlaagd worden naar 450 mg en daarna naar 300 mg/dag. De behandeling definitief staken indien 300 mg/dag niet wordt verdragen.
Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig.
Verminderde leverfunctie: bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de dosis verlagen met ca. ⅓, afgerond op het dichtsbijzijnde veelvoud van 150 mg.
In combinatie met sterke CYP3A4-remmers: indien combinatie met een sterke CYP3A4-remmer onvermijdelijk is, dan de dosis verlagen met ca. ⅓, afgerond op het dichtsbijzijnde veelvoud van 150 mg. Observeer nauwlettend op bijwerkingen. Bij goed verdragen kan bij noodzakelijk langdurig gebruik van de combinatie de dosis voorzichtig worden verhoogd om onderbehandeling te voorkómen. Bij staken van de CYP3A4-remmer weer de dosis gebruiken van vóór instelling van de combinatie.
Bij (ernstige) bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (bradycardie, verlengd QT-interval, interstitiële longziekte/pneumonitis, misselijkheid/braken, diarree, stijging van leverenzymwaarden, aanhoudende hyperglykemie, stijging lipase of amylase-waarden) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).
Een gemiste dosis alsnog innemen, tenzij de volgende dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen.
In geval van braken géén extra dosis innemen, maar doorgaan met de volgende geplande dosis.
Toediening: de capsules en tabletten heel innemen (zonder kauwen of fijnmaken) mét voedsel (voor een voldoende biologische beschikbaarheid en minder gastro-intestinale bijwerkingen), elke dag op hetzelfde tijdstip. Het voedsel mag variëren van een lichte tot volledige maaltijd. Geen grapefruitsap gebruiken. Indien de patiënt géén voedsel tot zich kan nemen, dan ceritinib op een nuchtere maag innemen en daarbij de hogere dosering volgen; dan mag de patiënt ten minste twee uur vóór tot één uur na de inname niets innemen (ook geen sondevoeding). Let op! wissel niet af tussen inname wel met voedsel en niet met voedsel.
Doseringen
Stel een NTRK-genfusie- of ROS1-positieve status vast vóór start van de behandeling middels een gevalideerde test.
Het filmomhuld granulaat wordt aanbevolen voor kinderen die moeite hebben, of niet in staat zijn, capsules door te slikken, maar wel zacht voedsel, en voor wie de benodigde dosis 50 mg of een veelvoud daarvan is.
De harde capsules kunnen als orale suspensie worden toegediend bij patiënten die moeite hebben, of niet in staat zijn, om de capsules door te slikken, die enterale toediening behoeven (bv. neusmaagsonde) of om doseerstappen van 10 mg mogelijk te maken,
Solide tumoren met NTRK-genfusie
Volwassenen (incl. ouderen)
600 mg 1×/dag. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Kinderen > 6 maanden
De eenmaal daagse dosering is gebaseerd op het lichaamsoppervlak in m²: ≤ 0,42 m²: 250 mg/m² 1×/dag in de vorm van een orale suspensie bereid uit de capsules. De dagelijkse dosering afronden naar de dichtstbijzijnde 10 mg dosering. 0,43–0,50 m²: 100 mg 1×/dag. 0,51–0,80 m²: 200 mg 1×/dag. 0,81–1,10 m²: 300 mg 1×/dag. 1,11–1,50 m²: 400 mg 1×/dag. ≥ 1,51 m²: 600 mg 1×/dag. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Kinderen > 1 maand tot ≤ 6 maanden
250 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/dag in de vorm van een orale suspensie bereid uit de capsules. De dagelijkse dosering afronden naar de dichtstbijzijnde 10 mg dosering. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
600 mg 1×/dag. Behandel totdat er ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Bij niet kunnen vermijden van matige of krachtige CYP3A4-remmer bij volwassenen, gebruik van deze remmer beperken tot 14 dagen en dosering entrectinib verlagen: bij krachtige remmer naar 100 mg 1×/dag en bij matige remmer naar 200 mg 1×/dag. Na staken van de CYP3A4-remmer met een lange halfwaardetijd een uitwasperiode overwegen vóór hervatting gebruikelijke dosering entrectinib.
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Bij een ernstig verminderde (Child-Pughscore ≥ 10) nauwlettend controleren op bijwerkingen.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie.
Een gemiste dosis alleen alsnog innemen als dit binnen 12 uur van de gebruikelijke inname gebeurt. Bij braken direct na inname van hele capsules, kan de dosis worden herhaald. Bij braken direct na inname van de orale suspensie de patiënt contact op laten nemen met een arts of apotheker.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (o.a. congestief hartfalen, cognitieve aandoeningen, hyperurikemie, verlenging QTc-interval, verhoging transaminasen, anemie en neutropenie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 2 en 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. De dosis entrectinib mag maximaal tweemaal worden verlaagd.
Toediening
- Entrectinib met of zonder voedsel innemen, niet met grapefruit/pompelmoes(sap) of bittersinaasappelen (pomerans);
- De capsules in hun geheel oraal innemen;
- De suspensie bereid uit capsules onmiddellijk na bereiding oraal of enteraal (bv. via maag- of nasogastrische sonde) toedienen; gooi de suspensie weg als deze niet binnen 2 uur is gebruikt. Na orale inname water drinken om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is ingenomen. Bij enterale toediening de sonde vervolgens doorspoelen met water of melk. Zie voor bereidingsinstructies van de suspensie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6, o.a. tabel 11), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
- Het granulaat over één of meer lepels zacht voedsel (bv. appelmoes, yoghurt of pudding) strooien en binnen 20 minuten innemen. Het granulaat niet fijnmaken of er op kauwen, vanwege de bittere smaak. Na inname water drinken, om er zeker van te zijn dat de volledige dosis is ingenomen. De inhoud van een sachet mag niet worden verdeeld om een kleinere dosis te bereiden. Het granulaat is niet geschikt voor enterale toediening, vanwege de kans op verstopping van de sonde.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): anemie. Verminderde eetlust (bij ca. 40%). Misselijkheid (bij ca. 43%), braken (bij ca. 38%), dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, buikpijn, obstipatie, diarree (bij ca. 59%). Huiduitslag (bv. maculopapuleus), acneïforme dermatitis. Vermoeidheid (bij ca. 48%), asthenie. Gewichtsverlies (bij ca. 28%). Afwijkende leverfunctietest (bij ca. 61%), verhoogde creatininewaarde in bloed.
Vaak (1–10%): hyperglykemie, hypofosfatemie. Visusstoornis (bv. wazig zicht, accommodatiestoornis, fotopsie). Pericarditis, bradycardie, QT-verlenging. Interstitiële longziekte, pneumonitis. Nierfalen, nierfunctiestoornis. Verhoogd lipase, amylase.
Soms (0,1–1%): hepatotoxiciteit. Pancreatitis.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): luchtweg- en longinfectie, urineweginfectie. Gewichtstoename, verminderde eetlust. Dysgeusie, duizeligheid (incl. draaiduizeligheid en posturale duizeligheid), dysesthesie (incl. paresthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie), cognitieve aandoeningen (vaker bij ouderen) (incl. aandachtsstoornis, amnesie, hallucinatie, delier), hoofdpijn, perifere neuropathie (incl. sensorische en motorische neuropathie, neuralgie), ataxie, slaapstoornis (incl. slapeloosheid en slaperigheid). Wazig zien (incl. diplopie). (Orthostatische) hypotensie. Dyspneu, hoest. Dysfagie, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie. diarree. Huiduitslag (incl. (maculo-)papuleuze en erythemateuze huiduitslag), jeuk. Spierpijn, spierzwakte, gewrichtspijn. Urineretentie (incl. incontinentie en mictiestoornis). Vermoeidheid (incl. asthenie), oedeem (incl. gegeneraliseerd, perifeer en gezichtsoedeem), pijn (incl. rugpijn, nekpijn en borstkaspijn), koorts. Fracturen. Hyperurikemie. Anemie, neutropenie, stijging ASAT en ALAT, stijging creatininespiegel in bloed.
Vaak (1-10%): Dehydratie. Stemmingsstoornis (incl. affectlabiliteit, angst, agitatie, prikkelbaarheid, depressie, psychomotorische retardatie). Syncope. Congestief hartfalen (incl. acuut en chronisch rechterventrikelfalen, verminderde ejectiefractie, pulmonaal oedeem). Pleurale effusie. Fotosensitiviteit. Verlengde QTc-tijd op ECG.
Soms (0,1-1%): Tumorlysissyndroom.
Het bijwerkingenprofiel bij kinderen is in het algemeen vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel bij volwassenen.
Interacties
Ceritinib is een substraat voor CYP3A4 en Pgp. Sterke CYP3A4–remmers (met en zonder gelijktijdige Pgp-remming) zoals claritromycine, erytromycine, grapefruitsap, indinavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol en ritonavir verhogen de blootstelling aan ceritinib; de combinatie vermijden. Indien dit niet mogelijk is, de dosis ceritinib met circa een derde verlagen (niet klinisch geverifieerd) en monitoren of dit te verdragen is. Sterke CYP3A/Pgp–inductoren zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint–janskruid verlagen de blootstelling aan ceritinib; de combinatie vermijden.
Ceritinib kan de klaring remmen van geneesmiddelen die overwegend door CYP3A4 worden gemetaboliseerd. Vermijd gelijktijdige toediening van CYP3A4–substraten met een smalle therapeutische breedte zoals alfentanil, fentanyl, alprazolam, ciclosporine, domperidon, ergot–derivaten, midazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, sirolimus, tacrolimus, sommige statinen en sommige HIV–proteaseremmers. Indien dit onvermijdelijk is, overweeg een dosisverlaging van CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte.
Wees vanwege een remming van BCRP en intestinaal Pgp door ceritinib voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van BCRP-substraten (bv. rosuvastatine, methotrexaat, topotecan, sulfasalazine) en Pgp-substraten (bv. digoxine, colchicine, dabigatran, paclitaxel, pravastatine, vincristine); monitor bijwerkingen van deze middelen.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, ibutilide, methadon, kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, enkele antimycotica; monitor het QT-interval.
Er is meer kans op bradycardie bij de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie als bijwerking geven zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.
Tijdens de behandeling het gebruik van bloedglucoseverlagende middelen optimaliseren.
Ceritinib is minder goed oplosbaar bij hogere pH. Combinatie met de protonpompremmer esomeprazol (40 mg 1×/dag) vermindert de AUC van ceritinib met ca. 76% en de Cmax met 79%; desondanks lijkt de impact van protonpompremmers mee te vallen. Er zijn geen gegevens over de combinatie met antacida of H2-receptorantagonisten. De kans op een klinisch relevante afname in de biologische beschikbaarheid van ceritinib is mogelijk lager bij inname van het antacidum 2 uur vóór of 2 uur ná ceritinib en bij inname van een H2-receptorantagonist 10 uur vóór of 2 uur na ceritinib.
Interacties
Onderzoek naar interacties met entrectinib zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Entrectinib is een zwakke remmer van CYP3A4. CYP3A4 is het belangrijkste enzym voor de metabolisering van entrectinib en de vorming van M5, de belangrijkste actieve metaboliet van entrectinib.
Vermijd gelijktijdig gebruik met matige en krachtige CYP3A-remmers (zoals ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, (sap van) grapefruit/pompelmoes en bittere (Sevilla-)sinaasappelen) vanwege meer kans op verhoogde blootstelling aan entrectinib. Als gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, de dosis van entrectinib aanpassen (zie ook de rubriek Dosering).
Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige of matige CYP3A/Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid, apalutamide, ritonavir), vanwege een verlaagde blootstelling van entrectinib.
Gelijktijdig gebruik met matige en krachtige Pgp-remmers (zoals verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, paroxetine), kan de blootstelling aan entrectinib verhogen.
Wees voorzichtig met gevoelige CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, tacrolimus, alfentanil, sirolimus) vanwege meer kans op bijwerkingen.
Gelijktijdig gebruik met gevoelige orale BCRP-substraten (zoals methotrexaat, mitoxantron, topotecan, lapatinib) en gevoelige orale OATP1B1-substraten (zoals atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine, repaglinide, bosentan), kan de absorptie van deze geneesmiddelen verhogen.
Gelijktijdig gebruik met CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (zoals repaglinide, tolbutamide, omeprazol) kan de blootstelling aan deze geneesmiddelen verlagen.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend bij de mens. Op basis van dieronderzoek en het werkingsmechanisme kan entrectinib foetale schade veroorzaken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient zeer effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 5 weken na de therapie. Een vruchtbare man dient zeer effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot ten minste 3 maanden na de therapie. Het is onbekend of abemaciclib invloed heeft op de blootstelling van orale anticonceptiva; een aanvullende anticonceptiemethode (zoals een barrièremiddel) wordt aanbevolen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Leverfunctie: voorafgaand aan de behandeling, elke twee weken gedurende de eerste 3 maanden van behandeling en vervolgens maandelijks de leverfunctie (onder meer ALAT, ASAT en totaal bilirubine) controleren, of vaker indien klinisch aangewezen. Bij een verhoging van ALAT tot graad 3 of 4 is het meestal voldoende de behandeling tijdelijk te onderbreken of de dosis te verlagen. Wees zeer voorzichtig bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15); beperkte ervaring met normale doses heeft een verslechtering van de onderliggende leveraandoening (hepatische encefalopathie) laten zien, daarom de dosering verlagen (zie de rubriek Dosering).
Vanwege de kans op pancreatitis, voorafgaand aan de behandeling en op regelmatige tijdstippen tijdens de behandeling de lipase- en amylasespiegels bepalen.
Voorafgaand aan de behandeling de nuchtere bloedglucosewaarde controleren en tijdens de behandeling periodiek.
Asymptomatische bradycardie (hartslag < 60 slagen/min) is in klinische onderzoeken bij ruim 2% van de patiënten voorgekomen. Controleer regelmatig de hartfrequentie en bloeddruk. Vermijd het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen geven (zie de rubriek Interacties).
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen en bij een voorgeschiedenis van QT-verlenging. Gebruik vermijden bij congenitaal lang QT-syndroom. Bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen.
Interstitiële longziekte: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.
Onderzoeksgegevens: er is geen ervaring opgedaan bij een ernstige nierfunctiestoornis. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten > 85 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het effect van entrectinib kan kwantitatief verschillen afhankelijk van tumortype en gelijktijdige genoomveranderingen, om deze reden mag dit geneesmiddel alleen gebruikt worden als er geen toereikende behandelopties zijn.
Cognitieve aandoeningen, waaronder verwardheid, verandering in psychische toestand, geheugenproblemen en hallucinaties, zijn gemeld. De patiënt mag bij symptomen hiervan geen voertuigen besturen en machines bedienen, tot de symptomen verdwenen zijn. Voor eventuele dosisaanpassingen bij ernstige bijwerkingen, zie de rubriek Dosering.
Onderzoek patiënten direct bij klachten of symptomen van fracturen (zoals pijn, loopstoornis, verandering in mobiliteit of misvorming). Facturen traden in studies voornamelijk op bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Controleer vanwege de kans op hyperurikemie de serumurinezuurspiegels vóór start van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Controleer ook op klachten en symptomen van hyperurikemie. Start indien klinisch geïndiceerd de behandeling met allopurinol en onderbreek de behandeling met entrectinib (zie ook de rubriek Dosering).
Congestief hartfalen is gemeld bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van cardiale aandoeningen en verdween na behandeling met diuretica en/of dosisverlaging/onderbreking (zie ook de rubriek Dosering). Controleer bij symptomen (zoals dyspneu of oedeem) of bekende risicofactoren van congestief hartfalen de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) vóór start van de behandeling en controleer de status nauwlettend tijdens de behandeling. Verlenging van het QTc-interval is waargenomen.
Verlenging van het QTc–interval is gemeld. Vermijd gebruik bij QTc-interval langer dan 450 ms, bij congenitaal lang-QTc-intervalsyndroom en bij patiënten die middelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen. Vermijd gebruik bij gestoorde elektrolytenbalans of significante cardiale ziekte (zoals myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina en bradyaritmie); bij deze risicogroepen alleen met aanvullende controles gebruiken; overweeg daarbij een gespecialiseerde arts te raadplegen. Beoordeel ECG en controleer elektrolyten bij start van de behandeling en na 1 maand behandelen, daarna op klinische indicatie.
Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid van entrectinib bij kinderen ≤ 1 maand zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met entrectinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Ceritinib remt ALK–receptor–tyrosinekinase (ALK–RTK) en de oncogene varianten hiervan. Het remt de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream signaling' eiwitten en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen.
Kinetische gegevens
Resorptie | de orale absorptie is ten minste 25%. Bij toediening met voedsel neemt de systemische blootstelling toe. |
T max | 4–6 uur. |
Eiwitbinding | ca. 97%. |
Metabolisering | gedeeltelijk, vnl. via CYP3A. |
Eliminatie | met de feces ca. 68% (onveranderd), met de urine ca. 1,3%. |
T 1/2el | 31–41 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Entrectinib is een remmer van tropomyosinereceptor-tyrosinekinasen TRKA, TRKB en TRKC (gecodeerd door resp. neurotrofe-tyrosinereceptor-kinasegenen NTRK1, NTRK2 en NTRK3), proto-oncogentyrosine-proteïnekinase ROS1 en anaplastisch-lymfoomkinase (ALK) met IC50 -waarden van 0,1 tot 2 nM. De belangrijkste metaboliet M5 heeft in vitro vergelijkbare potentie, en activiteit laten zien tegen TRK, ROS1 en ALK. Eerdere behandelingen met andere geneesmiddelen die dezelfde kinasen remmen, kunnen resistentie voor entrectinib veroorzaken. De resistentiemutaties die geïdentificeerd zijn na stoppen van de behandeling met entrectinib omvatten voor het TRK-kinasedomein NTRK1 (G595R, G667C) en NTRK3 (G623R, G623E en G623K) en voor het ROS1-kinasedomein G2032R, F2004C en F2004I. Er zijn geen moleculaire oorzaken voor primaire resistentie voor entrectinib bekend.
Kinetische gegevens
T max | 4–6 uur. |
Resorptie | bij gezonde volwassen proefpersonen waren de AUC en Cmax van het granulaat vergelijkbaar met die van de capsules. De absorptie na toediening van de capsules als orale suspensie of via een neusmaagsonde is daarnaast vergelijkbaar met die na geheel doorslikken van de capsules. |
V d | ca. 8,6 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | Hoofdzakelijk door CYP3A4 (ca. 76%). De twee belangrijkste metabolieten zijn M5 (gevormd door CYP3A4) en M11 (gevormd door UGT1A4). |
Eliminatie | ca. 83% (waarvan ca. 36% onveranderd en 22% als M5) met de feces en ca. 3% met de urine. |
T 1/2el | entrectinib ca. 20 uur; M5 ca. 40 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
ceritinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
entrectinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk