Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clofarabine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Mercaptopurine Suspensie FNA XGVS Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Suspensie
- Sterkte
- 10 mg/ml
Conserveermiddel: methyl- of propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 166 mg/ml.
Puri-Nethol (monohydraat) Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 50 mg
Xaluprine (als monohydraat) Nova Laboratories Ltd
- Toedieningsvorm
- Suspensie met meegeleverde doseerspuiten van 1 ml en 5 ml.
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 100 ml
Conserveermiddel: methyl- en ethylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens aspartaam 3 mg/ml overeenkomend met fenylalanine 1,7 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Advies
Offlabel: bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Offlabel: bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Voor acute lymfatische leukemie bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn ALL, voor kinderen is deze te vinden op skion.nl.
Indicaties
- Recidief van, of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL) na minimaal twee eerdere chemotherapieën, bij patiënten die op het moment van de eerste diagnose-stelling jonger dan 21 jaar waren en bij wie andere behandelmogelijkheden ontbreken.
Indicaties
- Consolidatie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL of acute lymfoblastenleukemie);
- Acute promyelocytaire leukemie (APL, ook wel aangeduid als acute myeloïde leukemie subtype M3 (AML M3));
- Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen.
Acute lymfatische leukemie (ALL)
Kinderen/adolescenten ≥ 1 jaar–21 jaar
Monotherapie: gebruikelijk is 52 mg/m² lichaamsoppervlak/dag via intraveneuze infusie gedurende 2 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen. Bij kinderen < 20 kg een langere infusieduur overwegen om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen. De cyclus na 2–6 weken (vanaf de startdag van de vorige cyclus) herhalen, wanneer het aantal neutrofielen ≥ 0,75 × 10 9/l is. Het lichaamsoppervlak voorafgaand aan iedere cyclus berekenen aan de hand van de feitelijke lengte en het actuele gewicht. Als na 2 behandelcycli geen respons is opgetreden, overwegen de behandeling te staken. Er is beperkte ervaring met het doorlopen van > 3 behandelcycli.
Nierfunctiestoornis: bij een licht verminderde nierfunctie is een aanpassing van de dosis niet nodig, maar wees wel extra alert. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–60 ml/min) is een dosisreductie van 50% nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Leverfunctiestoornis: vanwege het ontbreken van gegevens voorzichtig zijn bij een licht tot matig verminderde leverfunctie. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/leverfunctie.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing bij toxiciteit (met uitzondering van misselijkheid en braken): onderbreek de behandeling bij het optreden van een bijwerking CTCAE graad 3 tot herstel en hervat met een 25% verlaagde dosis. Indien een tweede keer dezelfde toxiciteit optreedt, kan de dosis nogmaals verlaagd worden met 25%. Indien een derde keer dezelfde toxiciteit optreedt of indien geen herstel plaatsvindt binnen 14 dagen, de behandeling definitief staken, zo ook bij optreden van iedere graad 4 toxiciteit. Zie voor meer details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).
Toediening: na filtratie het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing (0,9%), afhankelijk van het lichaamsoppervlak tot een verdund volume van 100–200 ml. De definitieve verdunning (concentratie) is afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts. Intraveneus toedienen gedurende 2 uur of langer (langer dan 2 uur bij kinderen < 20 kg, om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen).
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom, bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol; vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met rasburicase niet aanbevolen. Zie voor voorzorgen bij gebruik van allopurinol onderaan deze rubriek.
Let op: de verschillende toedieningsvormen zijn niet biologisch equivalent. Bij overschakelen van de ene naar andere toedieningsvorm het bloedbeeld intensiever monitoren; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Myelotoxiciteit.
Acute lymfatische leukemie, acute promyelocytenleukemie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen
De precieze dosering en behandelduur hangen o.a. af van aard en dosering van andere cytotoxische geneesmiddelen waarmee wordt gecombineerd. Richtlijn: Puri-Nethol Tablet: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 50–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Mercaptopurine suspensie FNA: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Xaluprine suspensie: de gebruikelijke dosering is 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn
Volwassenen
Richtlijn: startdosis 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
Kinderen 1 maand tot 18 jaar
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: oraal 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
NUDT15- of TPMT-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Verminderde nier- of leverfunctie: het is onduidelijk of een dosisverlaging nodig is; doseer op geleide van bijwerkingen en bloedspiegel.
Gelijktijdig gebruik met allopurinol: de dosering mercaptopurine verlagen tot een kwart van de normale dosering. Zie ook de rubriek Interacties.
Toediening (oncologische indicaties): mercaptopurine in de avond toedienen, omdat dit mogelijk de kans op een recidief verkleint ten opzichte van toediening in de ochtend.
Toediening (overig): minstens 1 uur voor óf 2 uur na zuivelproducten innemen vanwege aanwezigheid van xanthineoxidase in de melkproducten. Mercaptopurine kan verder met of zonder (ander) voedsel worden ingenomen, maar kies één van de twee en volg dit consequent. De suspensie gedurende 30 s krachtig schudden voor gebruik en na inname een half glas water nadrinken. Indien huid of slijmvliezen in contact komen met de suspensie, grondig wassen met water en zeep. Draag bij voorkeur wegwerphandschoenen bij het hanteren van mercaptopurine.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): febriele neutropenie. Angst, onrust. Koorts, hoofdpijn, vermoeidheid. Mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Blozen. Jeuk, hand–voetsyndroom.
Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom. Pericardeffusie, tachycardie. Capillaire-leksyndroom, hypotensie, hematoom. Longontsteking, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten. Septische shock, sepsis, bacteriëmie, herpes zoster, herpes simplex. Overgevoeligheidsreactie. Agitatie, veranderde mentale toestand. Perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor. Gehoorverlies. Anorexia, gewichtsafname, dehydratie. Stomatitis, orale candidiasis, mondbloeding incl. tandvleesbloeding, mondzweren, hematemese, (boven)buikpijn, proctalgie. Geelzucht, leverfalen, hepatische veno-occlusieve ziekte. 'Multiple organ dysfunction syndrome' (MODS), 'systemic inflammatory response syndrome' (SIRS), rillingen, (perifeer) oedeem, het heel warm (heet) hebben. Gegeneraliseerde huiduitslag zoals maculopapuleuze uitslag, huidschilfering of erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, toegenomen transpiratie, alopecia, petechiën. Myalgie, artralgie, botpijn, pijn aan de borstwand, nek– en rugpijn, pijn in de ledematen. Hematurie, (acuut) nierfalen. Neutropenie. Stijging creatinineconcentratie, ASAT en ALAT, hyperbilirubinemie.
Soms (0,1–1%): hepatitis.
Verder zijn gemeld: bloeding in de hersenen, darmen of longen. Colitis veroorzaakt door Clostridioides difficile, neutropene colitis, overige enterocolitis, caecitis, verhogingen van amylase en lipase in serum ten gevolge van pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hyperurikemie. Hyponatriëmie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie.
Vaak (1-10%):misselijkheid, braken, diarree. Anorexie. Cholestase, levertoxiciteit (o.a. levernecrose). Anemie.
Soms (0,1-1%): bacteriële of virusinfectie, gerelateerd aan neutropenie. Overgevoeligheidsreactie (o.a. huiduitslag, koorts, gewrichtspijn). Mondulceratie, pancreatitis.
Zelden (0,01-0,1%): gezichtsoedeem. Alopecia. neoplasma's, inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen, huidcarcinomen, sarcomen en in situ cervixcarcinoom. (Voorbijgaande) oligospermie.
Zeer zelden (< 0,01%): intestinale ulceratie. Secundaire leukemie, myelodysplasie.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, erythema nodosum. Pellagra, Stomatitis, cheilitis. Mucositis. Daling stollingsfactoren. Hypoglykemie (vooral bij lage BMI of kinderen < 6 jaar).
Bij toepassing voor inflammatoire darmziekten (offlabel) daarnaast: Vaak (1-10%): pancreatitis. Verder is bij deze toepassing nog gemeld: hepatosplenisch T-cellymfoom (mogelijk zijn deze patiënten ook gevoelig voor het ontwikkelen van het macrofaag-activatiesyndroom (MAS); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), portale hypertensie, nodulaire regeneratieve hyperplasie, sinusoïdaal obstructiesyndroom.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen, zoals NSAID’s, amfotericine B, methotrexaat, aminoglycosiden, platinaverbindingen, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir en valganciclovir wordt ontraden, met name tijdens de dagen van toediening van clofarabine.
Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit.
Wees voorzichtig met geneesmiddelen die de bloeddruk of hartfunctie beïnvloeden; de patiënt zorgvuldig bewaken.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte bij immuungecompromitteerde patiënten. Vermijd het gebruik van andere levende vaccins gedurende ten minste 3 maanden na het voltooien van een chemotherapiebehandeling.
De xanthineoxidaseremmers allopurinol en febuxostat verminderen het katabolisme van mercaptopurine. Bij combinatie met allopurinol de dosis van mercaptopurine aanpassen, zie de rubriek Dosering. De combinatie met febuxostat vermijden; er zijn onvoldoende gegevens om een juiste dosisverlaging vast te stellen.
Wees vooral bij erfelijke deficiëntie van TPMT voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met TPMT-remmende geneesmiddelen zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine vanwege de toegenomen kans op cytotoxiciteit door de 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN; actieve metaboliet), waaronder beenmergdepressie. Overweeg een lagere dosis mercaptopurine bij deze combinatie.
Ribavirine remt het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) met als gevolg minder vorming van de actieve metaboliet 6-TGN, maar een toename in 6-MTIMP, dat myelotoxisch is. Daarom kan bij combinatie met ribavirine beenmergdepressie optreden; de combinatie vermijden en anders het bloedbeeld zorgvuldig controleren. Via andere mechanismen kan bij de combinatie met (hoge doses) methotrexaat of met infliximab eveneens een sterkere daling van leukocyten optreden.
Mercaptopurine is hepatotoxisch, wees daarom voorzichtig bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen; controleer dan vaker dan eenmaal per week de leverfunctie.
Mercaptopurine kan het antistollingseffect van vitamine K-antagonisten verminderen, extra/nauwlettende monitoring van de INR wordt aanbevolen.
Mercaptopurine kan de serumspiegel van fenytoïne en andere anti-epileptica verlagen. Zorgvuldige monitoring van de fenytoïnespiegel (en zo mogelijk van andere anti-epileptica) wordt aanbevolen; een aanpassing van de dosering kan nodig zijn.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hogere dosering (o.a. grove uitwendige misvormingen, misvormingen van weke delen).
Advies: Gebruik ontraden, met name tijdens het 1e trimester.
Vruchtbaarheid: Een effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend, bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Mercaptopurine en metabolieten passeren in aanzienlijke mate de placenta.
Teratogenese: er is discussie of het gebruik van mercaptopurine schadelijk is bij de mens; gemeld zijn aangeboren afwijkingen, verhoogd aantal miskramen en vroeggeboorten, maar sommig onderzoek weerspreekt dit. Bij dieren is mercaptopurine in niet-letale doses teratogeen en embryotoxisch gebleken.
Farmacologisch effect: Het is aannemelijk dat bij de neonaat beenmergsuppressie kan optreden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Zorgvuldige controle op hematologische afwijkingen en stoornissen van het immuunsysteem bij de neonaat wordt aanbevolen.
Vruchtbaarheid: Mercaptopurine kan mogelijk verminderde vruchtbaarheid veroorzaken tijdens én na de behandeling.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Geef geen borstvoeding gedurende en tot ten minste 2 weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Gezien het werkingsmechanisme kan een nadelig effect bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde leverfunctie (bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN)
- ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.
Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.
Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.
Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling (zie de rubriek Dosering).
Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.
Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij > 3 behandelcycli, bij kinderen ≤ 1 jaar of volwassenen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: monitor zorgvuldig het bloedbeeld (volledige bloedceltellingen, inclusief trombocyten) tijdens de remissie-inductie, de onderhoudstherapie, en vooral wanneer hoge doses worden gebruikt of wanneer er sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. Intensiveer de controle van het bloedbeeld ook bij een overstap tussen de diverse toedieningsvormen vanwege verschil in piekplasmaconcentratie tussen deze toedieningsvormen. Staak de behandeling direct bij een abnormaal sterke daling van het aantal leukocyten of trombocyten omdat ook na staken van de therapie het aantal leukocyten en trombocyten blijft dalen. Na tijdig staken is beenmergdepressie reversibel. Tijdens de fase van remissie-inductie kan de patiënt verschillende perioden van relatieve beenmergaplasie doormaken.
Infecties: er is meer kans op infecties (bacterie, virus, schimmel) en op reactivatie van virusinfecties. De infectieziekte en complicaties kunnen ernstiger verlopen. Daarom rekening houden met een eerdere blootstelling aan het Varicella-zostervirus; overweeg zonodig een profylactische behandeling. Overweeg ook vóór aanvang van de behandeling te testen op de aanwezigheid van het hepatitis B-virus.
Macrofagen-activatiesyndroom (MAS) kan optreden bij patiënten met auto-immuunaandoeningen zoals (ernstige vormen van) inflammatoire darmziekten (offlabel-indicatie) en kan levensbedreigend zijn. Het ziektebeeld bestaat uit hoge koorts, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, pancytopenie, leverfunctiestoornis, diffuse intravasale stolling, hypofibrinogenemie en stijging van ferritine en triglyceriden in bloed. Als MAS vermoed wordt of optreedt de behandeling staken en zo snel mogelijk een therapie starten. Infectieziekten zoals EBV en CMV zijn bekende initiatoren voor MAS, daarom goed letten op het ontstaan van de eerste symptomen van deze infectieziekten.
Purine-analogen, waaronder mercaptopurine, kunnen mogelijk de niacineroute verstoren. Dit kan leiden tot nicotinezuurdeficiëntie (pellagra). Er is meer kans bij patiënten met inflammatoire darmziekte. Wees alert op symptomen als gelokaliseerde gepigmenteerde uitslag (dermatitis), gastro-enteritis of neurologische defecten, waaronder cognitieve achteruitgang. Overweeg indien zich dit voordoet dosisverlaging of staken van de behandeling.
Hepatotoxiciteit: controleer wekelijks de leverfunctie en staak de therapie bij eerste tekenen van geelzucht. Controleer frequenter bij een bestaande of een geschiedenis van een leveraandoening of wanneer ook andere hepatotoxische geneesmiddelen worden gebruikt. De kans op hepatotoxiciteit neemt toe bij een dosering > 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m² lichaamsoppervlak. Een verhoogde plasmaconcentratie van γ-GT kan een voorspellende factor zijn voor staken van de therapie wegens hepatotoxiciteit. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt, irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld.
Gen-afwijkingen en erfelijke enzymdeficiënties: bij deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT; ca. 0,3% van de patiënten) kan de gevoeligheid voor het myelosuppressieve effect van mercaptopurine aanzienlijk verhoogd zijn. Bij het erfelijk gemuteerde NUDT15-gen is er bij normale doses meer kans op ernstige toxiciteit door mercaptopurine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Een dosisverlaging onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld is doorgaans nodig bij patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (NUDT15 c.415C>T). Hiervoor is een etnische variabiliteit geconstateerd: ca. 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino's, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase (HGPRT), dat o.a. de vorming van inosinemonofosfaat katalyseert. Bij deze (totale) deficiëntie worden geen actieve metabolieten (6-TGN) meer gevormd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij het Lesch-Nyhansyndroom, waarbij ook kruisresistentie met azathioprine is aangetoond.
Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor azathioprine (prodrug van mercaptopurine) in verband met kruisovergevoeligheid.
Hulpstoffen: aspartaam/fenylalanine in de Xaluprine suspensie kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
Fotosensibilisatie: bij gebruik van mercaptopurine is men gevoeliger voor UV-stralen. Daarom de patiënt adviseren tijdens de behandeling beschermende kleding te dragen en een zonnebrandmiddel met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Secundaire maligniteiten: er is meer kans op lymfoproliferatieve aandoeningen (waaronder Epstein-Barrvirus (EBV)-geassocieerde aandoening), cutane maligniteiten, sarcomen en 'in situ'-cervixcarcinoom. De vergrote kans lijkt verband te houden met de mate en duur van de immunosuppressie.
Bij snelle cellysis tijdens remissie-inductie, de urinezuurwaarde in het bloed en de urine bewaken, vanwege het gevaar van nierziekte door hyperurikemie en/of hyperuricosurie. Hydratie en het alkaliseren van de urine kunnen potentiële renale complicaties beperken.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met mercaptopurine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Clofarabine wordt intracellulair geconjugeerd tot het actieve clofarabine-5'-trifosfaat, een purinenucleoside antimetaboliet. Het remt DNA polymerase–alfa en ribonucleotidereductase en verstoort de mitochondriale membraanintegriteit. Hierdoor wordt DNA–ketenverlenging en/of DNA–synthese/reparatie voorkómen en komen pro–apoptotische factoren vrij resulterend in geprogrammeerde celdood.
Kinetische gegevens
| V d | 172 l/m². |
| Eliminatie | ca. 57% met de urine via filtratie en tubulaire secretie. |
| T 1/2el | clofarabine ca. 5 uur; clofarabinetrifosfaat > 24 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Prodrug. Mercaptopurine is een analogon van hypoxanthine en remt de de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met tioguanine. Het cytotoxisch effect is gerelateerd aan de concentratie tioguaninenucleotiden (actieve metaboliet) in rode bloedcellen en niet aan de plasmaconcentratie van mercaptopurine. Vanwege de onderdrukking van het afweersysteem wordt mercaptopurine ook gebruikt bij inflammatoire darmziekten (offlabel).
Kinetische gegevens
| Resorptie | niet volledig en variabel (ca. 50%). |
| F | 5–37%, vanwege een aanzienlijk 'first pass'-effect. Hierbij wordt het inactieve 6-thiourinezuur gevormd, via omzetting door xanthine–oxidase. |
| Overig | de tablet en de suspensie Xaluprine zijn niet bio-equivalent, dezelfde AUC wordt bereikt, maar de Cmax van de suspensie is ca. 39% hoger dan van de tablet. |
| Overig | passeert de bloed-hersenbarrière in geringe mate. |
| T max | ca. 2 uur. |
| V d | 0,1–1,7 l/kg. |
| Metabolisering | omzetting in 6-thio-inosinemonofosfaat (6-TIMP), dat door thiopurinemethyltransferase (TPMT) verder wordt omgezet tot o.a. het myelotoxische 6-MTIMP; 6-TIMP wordt verder nog door inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) omgezet in de actieve (cytotoxische) 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN). Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT–activiteit bestaat. |
| Eliminatie | met de urine (onveranderd en als metabolieten). Hemodialyse verwijdert mercaptopurine en metabolieten: ca. 45% van de metabolieten wordt verwijderd tijdens een dialyse van 8 uur. |
| T 1/2el | 60–120 min, maar is langer voor de actieve metabolieten (ca. 5 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
clofarabine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
mercaptopurine hoort bij de groep purinederivaten.