Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clofarabine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 20 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lanvis Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Indicaties
- Recidief van, of refractaire acute lymfatische leukemie (ALL) na minimaal twee eerdere chemotherapieën, bij patiënten die op het moment van de eerste diagnose-stelling jonger dan 21 jaar waren en bij wie andere behandelmogelijkheden ontbreken.
Indicaties
- Acute myeloïde leukemie (AML);
- Acute lymfatische leukemie (ALL).
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen.
Acute lymfatische leukemie (ALL)
Kinderen/adolescenten ≥ 1 jaar–21 jaar
Monotherapie: gebruikelijk is 52 mg/m² lichaamsoppervlak/dag via intraveneuze infusie gedurende 2 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen. Bij kinderen < 20 kg een langere infusieduur overwegen om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen. De cyclus na 2–6 weken (vanaf de startdag van de vorige cyclus) herhalen, wanneer het aantal neutrofielen ≥ 0,75 × 10 9/l is. Het lichaamsoppervlak voorafgaand aan iedere cyclus berekenen aan de hand van de feitelijke lengte en het actuele gewicht. Als na 2 behandelcycli geen respons is opgetreden, overwegen de behandeling te staken. Er is beperkte ervaring met het doorlopen van > 3 behandelcycli.
Nierfunctiestoornis: bij een licht verminderde nierfunctie is een aanpassing van de dosis niet nodig, maar wees wel extra alert. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–60 ml/min) is een dosisreductie van 50% nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Leverfunctiestoornis: vanwege het ontbreken van gegevens voorzichtig zijn bij een licht tot matig verminderde leverfunctie. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie is gecontra-indiceerd. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/leverfunctie.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing bij toxiciteit (met uitzondering van misselijkheid en braken): onderbreek de behandeling bij het optreden van een bijwerking CTCAE graad 3 tot herstel en hervat met een 25% verlaagde dosis. Indien een tweede keer dezelfde toxiciteit optreedt, kan de dosis nogmaals verlaagd worden met 25%. Indien een derde keer dezelfde toxiciteit optreedt of indien geen herstel plaatsvindt binnen 14 dagen, de behandeling definitief staken, zo ook bij optreden van iedere graad 4 toxiciteit. Zie voor meer details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).
Toediening: na filtratie het concentraat verdunnen met NaCl-oplossing (0,9%), afhankelijk van het lichaamsoppervlak tot een verdund volume van 100–200 ml. De definitieve verdunning (concentratie) is afhankelijk van de klinische status van de patiënt en het oordeel van de arts. Intraveneus toedienen gedurende 2 uur of langer (langer dan 2 uur bij kinderen < 20 kg, om symptomen van angst en prikkelbaarheid te verminderen).
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Leukemie (AML of ALL):
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:
Bij inductie, consolidatie en/of intensivering: gebruikelijk is oraal 60–200 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in kortdurende cycli. De precieze dosering en behandelduur hangen af van de aard en dosering van andere cytotoxische middelen die samen met tioguanine gebruikt worden.
Farmacogenetica: Pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Bij gestoorde lever- of nierfunctie de dosering zo nodig verlagen.
De dosering hoeft niet te worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik van de xanthine-oxidaseremmer allopurinol (wat wel het geval is bij azathioprine en mercaptopurine).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): febriele neutropenie. Angst, onrust. Koorts, hoofdpijn, vermoeidheid. Mucositis, misselijkheid, braken, diarree. Blozen. Jeuk, hand–voetsyndroom.
Vaak (1-10%): tumorlysissyndroom. Pericardeffusie, tachycardie. Capillaire-leksyndroom, hypotensie, hematoom. Longontsteking, tachypneu, epistaxis, dyspneu, hoesten. Septische shock, sepsis, bacteriëmie, herpes zoster, herpes simplex. Overgevoeligheidsreactie. Agitatie, veranderde mentale toestand. Perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid, tremor. Gehoorverlies. Anorexia, gewichtsafname, dehydratie. Stomatitis, orale candidiasis, mondbloeding incl. tandvleesbloeding, mondzweren, hematemese, (boven)buikpijn, proctalgie. Geelzucht, leverfalen, hepatische veno-occlusieve ziekte. 'Multiple organ dysfunction syndrome' (MODS), 'systemic inflammatory response syndrome' (SIRS), rillingen, (perifeer) oedeem, het heel warm (heet) hebben. Gegeneraliseerde huiduitslag zoals maculopapuleuze uitslag, huidschilfering of erythemateuze huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, toegenomen transpiratie, alopecia, petechiën. Myalgie, artralgie, botpijn, pijn aan de borstwand, nek– en rugpijn, pijn in de ledematen. Hematurie, (acuut) nierfalen. Neutropenie. Stijging creatinineconcentratie, ASAT en ALAT, hyperbilirubinemie.
Soms (0,1–1%): hepatitis.
Verder zijn gemeld: bloeding in de hersenen, darmen of longen. Colitis veroorzaakt door Clostridioides difficile, neutropene colitis, overige enterocolitis, caecitis, verhogingen van amylase en lipase in serum ten gevolge van pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hyperurikemie. Hyponatriëmie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. Veno-occlusieve leverziekte, portale hypertensie, geelzucht, portale fibrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatitis (bloedgevulde holten in de lever), stijging van leverenzymwaarden (o.a. AF, γGT).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie. Hyperurikemie, hyperuricosurie, uraatnefropathie.
Zelden (0,01-0,1%): necrotiserende colitis. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, orale anticonceptiva, hoge dosering van tioguanine en alcohol.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, anemie.
Interacties
Gelijktijdig gebruik van nefrotoxische middelen, zoals NSAID’s, amfotericine B, methotrexaat, aminoglycosiden, platinaverbindingen, foscarnet, pentamidine, ciclosporine, tacrolimus, aciclovir en valganciclovir wordt ontraden, met name tijdens de dagen van toediening van clofarabine.
Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit.
Wees voorzichtig met geneesmiddelen die de bloeddruk of hartfunctie beïnvloeden; de patiënt zorgvuldig bewaken.
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen. Bij voorkeur minimaal 3 maanden na de afronding van de chemotherapie wachten met vaccineren met levende vaccins.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie. Ook bij toediening van andere myelotoxische stoffen of bestraling is er meer kans op beenmergdepressie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hogere dosering (o.a. grove uitwendige misvormingen, misvormingen van weke delen).
Advies: Gebruik ontraden, met name tijdens het 1e trimester.
Vruchtbaarheid: Een effect op de menselijke vruchtbaarheid is niet bekend, bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn enkele gevallen gemeld van congenitale afwijkingen bij kinderen, waarbij door de vader een combinatie van cytotoxische stoffen, waaronder tioguanine, werd gebruikt. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden (1e trimester), op strikte indicatie gebruiken (2e en 3e trimester).
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste drie maanden na de therapie.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen klinische gegevens over een effect op de vruchtbaarheid, op basis van het werkingsmechanisme zou tioguanine de vruchtbaarheid echter kunnen verminderen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Geef geen borstvoeding gedurende en tot ten minste 2 weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
- ernstig gestoorde leverfunctie (bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN)
- ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: beenmergsuppressie is meestal reversibel en lijkt af te hangen van de dosis. Ernstige beenmergsuppressie komt voor met neutropenie, anemie en/of trombocytopenie mogelijk leidend tot ernstige (opportunistische) infecties en/of bloedingen (waaronder hersen-, maag/darm- en longbloedingen, soms fataal verlopend). Deze afwijkingen kunnen in het begin van de behandeling echter ook (mede) vóórkomen ten gevolge van de leukemie. Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld incl. trombocytentelling en controleer tevens op (eerste) verschijnselen en symptomen van infecties. De infecties direct behandelen, omdat een ernstig beloop mogelijk is bij immuungecompromitteerden en neutropenie.
Hart-vaatstelsel: controleer de patiënt zorgvuldig bij een bestaande cardiale ziekte en bij comedicatie die bloeddruk of hartfunctie beïnvloedt. Onderbreek de behandeling als zich op de 5 dagen dat clofarabine wordt toegediend hypotensie ontwikkelt; hervat eventueel de behandeling na herstel, gewoonlijk met een lagere dosis.
Systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), capillaire-leksyndroom en/of 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS) kunnen na toediening ontstaan door vrijkomen van cytokinen. Bij eerste tekenen van deze ziektebeelden de toediening onmiddellijk stopzetten en ondersteunende maatregelen nemen. Overweeg profylactisch gebruik van steroïden (bv. 100 mg/m² hydrocortison gedurende dag 1 t/m 3) om SIRS of capillaire lekkage te voorkómen. Hervat eventueel de behandeling na herstel, met een lagere dosis.
Nefrotoxiciteit: (acuut nierfalen) kan ontstaan als gevolg van infecties (o.a. sepsis) en het tumorlysissyndroom. Bij een hoge tumorlast daarom vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen (vooral tijdens de dagen van toediening van clofarabine) vermijden, zie ook de rubriek Interacties. Controleer regelmatig de nierfunctie en pas aan de hand daarvan zonodig de dosis aan of staak de behandeling (zie de rubriek Dosering).
Hepatotoxiciteit: clofarabine is potentieel hepatotoxisch, met o.a. hepatitis en leverfalen. Controleer regelmatig de leverfunctie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een leverfunctiestoornis met bilirubine > 1,5 × 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT en ALAT > 5 × ULN. De kans op hepatotoxiciteit is groter bij gebruik van andere hepatotoxische geneesmiddelen en tevens na een eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie, waarbij clofarabine (40 mg/m²) is gebruikt in combinatie met etoposide (100 mg/m²) en cyclofosfamide (440 mg/m²). Hierbij zijn ernstige bijwerkingen op de lever gezien door veno-occlusieve ziekte (VOD). Vaak is dan ook een voorbereidende behandeling gedaan met busulfan, melfalan en/of de combinatie van cyclofosfamide en bestraling van het gehele lichaam.
Hulpstoffen: wees voorzichtig met natrium in de infusievloeistof, bij een natriumarm dieet.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij > 3 behandelcycli, bij kinderen ≤ 1 jaar of volwassenen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Levertoxiciteit: Controleer bij alle patiënten wekelijks de leverfunctie. Vroege tekenen van levertoxiciteit zijn symptomen van portale hypertensie zoals ernstige trombocytopenie met neutropenie en splenomegalie; bij bewezen levertoxiciteit de behandeling staken. Vanwege vrij veel kans op levertoxiciteit (o.a. veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie) tioguanine niet toepassen als een onderhoudsbehandeling of een vergelijkbare langdurige behandeling. Voorzichtig toepassen bij een pre-existent gestoorde lever- of nierfunctie.
Beenmergdepressie: Regelmatig volledige bloedtellingen uitvoeren in verband met beenmergdepressie, die ook na staken van de therapie nog kan optreden (reversibel). Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Tijdens de fase van remissie-inductie kan elke patiënt verschillende malen een periode van relatieve beenmergaplasie doormaken. Patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten.
Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT), dat tioguanine omzet in de actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom.
Fotosensibilisatie: Beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling vanwege een verhoogde gevoeligheid; adviseer beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Bij snelle cellysis is er een risico van hyperurikemie, hyperuricosurie en/of urinezuur-nefropathie; neem maatregelen vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling ter preventie van stijging van de urinezuurspiegel.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Met name hematologische en myelosuppressieve effecten.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Clofarabine wordt intracellulair geconjugeerd tot het actieve clofarabine-5'-trifosfaat, een purinenucleoside antimetaboliet. Het remt DNA polymerase–alfa en ribonucleotidereductase en verstoort de mitochondriale membraanintegriteit. Hierdoor wordt DNA–ketenverlenging en/of DNA–synthese/reparatie voorkómen en komen pro–apoptotische factoren vrij resulterend in geprogrammeerde celdood.
Kinetische gegevens
| V d | 172 l/m². |
| Eliminatie | ca. 57% met de urine via filtratie en tubulaire secretie. |
| T 1/2el | clofarabine ca. 5 uur; clofarabinetrifosfaat > 24 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Analogon van guanine. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de 'de novo'-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine zelf is waarschijnlijk cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig (gem. 30%). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | 8–10 uur; bij kinderen met ALL veel korter; 1,5-2,5 u. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP) wat door proteïnekinasen wordt omgezet in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | 5–9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
clofarabine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
tioguanine (als cytostaticum) hoort bij de groep purinederivaten.