Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clomifeen (citraat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 50 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Tamoxifen (als citraat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg, 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Fertiliteitsbehandeling vindt plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Medicamenteuze ovulatie-inductie wordt toegepast bij ovulatiestoornissen zoals polycysteus ovarium syndroom (PCOS). Bij de behandeling van PCOS is letrozol (offlabel) eerste en clomifeen tweede keus. Andere fertiliteitsbehandelingen, die bij diverse indicaties kunnen worden toegepast, zijn intra‐uteriene inseminatie (met of zonder milde ovariële hyperstimulatie), in-vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma‐injectie (ICSI). Bij IVF/ICSI vindt gecontroleerde ovariële hyperstimulatie plaats met gonadotrofinen, in combinatie met gonadoreline-agonisten of gonadoreline-antagonisten, afhankelijk van het gekozen schema.
Advies
Voor de behandeling van hormoongevoelig mammacarcinoom staat op richtlijnendabase.nl de geldende behandelrichtlijn borstkanker.
Indicaties
- Anovulatoire steriliteit, die het gevolg is van functionele stoornissen in de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as, bij vrouwen die zwanger willen worden.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Behandeling van hormoongevoelige tumoren zoals mammacarcinoom.
Doseringen
Anovulatoire steriliteit
Volwassenen
50 mg 1×/dag gedurende 5 dagen, beginnend op de 5 e dag van de normale of geïnduceerde cyclus of, indien de cyclus uitblijft, op een door de arts te bepalen dag.
Indien ovulatie optreedt maar niet wordt gevolgd door een zwangerschap, kan de behandeling worden herhaald; het heeft geen voordeel de dosering te verhogen. Indien geen ovulatie optreedt, kan bij een volgende behandeling de dosis wèl worden verhoogd tot 100 mg 1×/dag gedurende 5 dagen. Als bij deze dosering geen ovulatie optreedt, mag de behandeling nog tweemaal worden herhaald; als wèl ovulatie optreedt maar niet wordt gevolgd door een zwangerschap, de behandeling eventueel herhalen. In totaal maximaal 6 keer 5 dagen behandelen.
Toediening: innemen vóór de maaltijd.
Doseringen
Hormoongevoelig mammacarcinoom
Volwassenen
20 mg per dag in 1–2 doses. Indien binnen een maand geen effect, verhogen tot 40 mg per dag in 1–2 doses. De optimale behandelduur is nog niet vastgesteld.
Pas bij CYP2D6-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vergroting van het ovarium, bij hoge doses kan het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) optreden. Vasomotorische symptomen zoals opvliegers.
Vaak (1-10%): gevoelige borsten, menorragie, metrorragie. Maag- en buikklachten zoals buikpijn, opgeblazen gevoel, drukpijn, misselijkheid, braken, meestal door ovulaire of premenstruele verschijnselen of door ovariumvergroting. Hoofdpijn, duizeligheid.
Soms (0,1-1%): depressie, vermoeidheid. Gezichtsstoornissen, zoals wazig zien, scotoom, lichtflikkering en kleurenspots, welke dosisgerelateerd zijn en vaak voor het eerst optreden of verergeren na blootstelling aan een helder verlichte omgeving. Blijvende gezichtsstoornissen zijn beschreven vooral na langdurige behandeling of een hoge dosis. Fosfeen. Toename frequentie urinelozing, gewichtstoename. Urticaria, huiduitslag, allergische dermatitis.
Zelden (0,01-0,1%): convulsies. Troebeling achter het lenskapsel, optische neuritis. Matige (reversibele) alopecia.
Verder zijn gemeld: (exacerbatie van) endometriose, massieve vergroting van het ovarium met ruptuur van een luteïnecyste met een hemoperitoneum, afname dikte van het endometrium, meerlingen (incl. gelijktijdige binnen- en buitenbaarmoederlijke zwangerschap), ectopische zwangerschap. Cerebrovasculair accident, voorbijgaande paresthesie. Angst, stemmingsstoornis, prikkelbaarheid, nervositeit, slapeloosheid. Elektroretinografische veranderingen, spasmen van de retinale arteriola, loslating van het achterste gedeelte van het glasachtig lichaam, nabeelden. Tachycardie, palpitaties. Pancreatitis bij patiënten met bestaande of familiaire hyperlipidemie. Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie en angio-oedeem. Verhoogde desmosterolspiegel door een stoornis in de cholesterolsynthese bij langdurig gebruik. Afwijkende leverfunctietest.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): irregulaire menses. Vaginaal bloedverlies, vaginale afscheiding, pruritus vulvae. Transpireren, opvliegers.
Vaak (1-10%): ischemisch cerebrovasculair accident. Trombo-embolie. Hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken. Amenorroe, endometriumveranderingen (o.a. hyperplasie, poliepen), kramp in benen. Alopecia, huiduitslag. Vochtretentie. Cataract, retinopathie, veranderingen van de cornea, verhoogde triglyceridenspiegels.
Soms (0,1-1%): endometriumcarcinoom, fibromyomen of sarcomen van de uterus. Hypercalciëmie (bij botmetastasen). Verandering in leverenzymwaarden. Trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, anemie.
Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheidsreacties, incl. angio-oedeem. Optische neuropathie, optische neuritis. Pancreatitis. Vetlever, cholestase, hepatitis. Endometriose, ovariumcysten (bij premenopauzale vrouwen). Toxische epidermale necrolyse.
Zeer zelden (< 0,01%) : interstitiële pneumonitis. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, bulleus pemfigoïd, cutane lupus erythematodes. Radiatie-recallfenomeen.
Verder zijn gemeld: tachycardie. Depressie. Levercelnecrose. Andere primaire tumoren (causaal verband met tamoxifen is onvoldoende aangetoond). Blindheid. Tumor 'flare'. Hirsutisme, droge huid. Obstipatie. Gewichtstoename. Artralgie, artritis. Bot- en tumorpijn. Vermoeidheid. Agranulocytose. Exacerbatie van erfelijk angio-oedeem.
Interacties
Er zijn van dit middel geen interacties bekend.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met oestrogenen (bv. orale anticonceptiva) vermijden vanwege wederzijdse vermindering van werkzaamheid.
Vermijd gelijktijdig gebruik met sterke remmers van CYP2D6 (zoals paroxetine, fluoxetine, kinidine, cinacalcet en bupropion), omdat de concentratie van de sterk actieve metaboliet endoxifen met 65–75% kan dalen.
Gelijktijdig gebruik met sterke inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid) kan de concentratie van tamoxifen verlagen.
Bij combinatie met cytotoxische middelen bestaat meer kans op trombo-embolische complicaties.
De werking van anticoagulantia van vitamine K-antagonisten kan worden versterkt.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (hydramnion, cataract, foetale sterfte en meervoudige afwijkingen van het voortplantingsorgaan).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Bij vrouwen die zwanger zijn geworden in de periode na de inname van clomifeen is geen verhoging in het aantal gerapporteerde afwijkingen in klinische studies gevonden.
Zwangerschap
Teratogenese: Spontane abortus, geboorte-afwijkingen en foetale dood zijn gemeld.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate barrière- of andere niet-hormonale anticonceptieve methoden te gebruiken tijdens en tot ten minste negen maanden (vrouw) of zes maanden (man) na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Kan de lactatie verminderen.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Beperkte gegevens suggereren dat tamoxifen en zijn actieve metabolieten worden uitgescheiden en zich na verloop van tijd ophopen in de moedermelk.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstige leveraandoeningen (in de voorgeschiedenis) zolang de leverwaarden niet genormaliseerd zijn;
- bekende of vermoede geslachtshormoonafhankelijke maligniteiten;
- onverklaarde vaginale bloedingen;
- ovariumcyste, behalve in geval van polycysteus ovariumsyndroom (PCOS);
- primaire hypofysaire of ovariële disfunctie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.
Contra-indicaties
Voor contra-indicaties: zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controle: alleen onder gespecialiseerde medische controle en nauwkeurig laboratoriumonderzoek toepassen. Vóór aanvang van de behandeling elke andere mogelijke oorzaak van steriliteit of amenorroe uitsluiten. Zowel vóór als tijdens de behandeling de hormonale functies regelmatig controleren. Voorts aandacht schenken aan de ochtendtemperatuur, de leverfunctie en aan mogelijke vergroting van de ovaria.
Bij stimulering van de follikelgroei is er meer kans op de ontwikkeling van het Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom (OHSS). Milde gevallen gaan gepaard met maag-darmklachten; ernstige vormen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen gepaard gaan met pericardiale effusie, extreem gegeneraliseerd oedeem, hydrothorax, pulmonaal oedeem, 'acute respiratory distress syndrome' (ARDS), acute buik, nierinsufficiëntie, ovariële bloeding, diepveneuze trombose, ovarium torsie. Met de laagst mogelijk effectieve dosis behandelen om de kans op een vergroting van reeds bestaande cysten (zoals bij PCOS) én op een abnormale vergroting van de ovaria te verminderen. De patiënt instrueren bij abdominale pijn, gewichtstoename of zwelling de arts te raadplegen, zodat een ovariumcyste of abnormale vergroting van de ovaria kan worden uitgesloten. Bij abnormale ovariavergroting de kuur onderbreken totdat de ovaria dezelfde grootte hebben als voor de behandeling (meestal binnen enkele dagen of weken na staken). Vervolgens de dosering en/of duur van een volgende behandeling verminderen.
Houdt rekening met de mogelijkheid van meerlingenzwangerschap en eventuele zwangerschapsdiabetes of toxicose.
Wees voorzichtig bij uteriene fibromen, omdat deze groter kunnen worden.
Bij optreden van gezichtsstoornissen de behandeling definitief staken en een volledig oftalmologisch onderzoek uitvoeren.
Bij bestaande of familiaire hyperlipidemie regelmatig de plasma triglyceriden controleren.
Overgevoeligheidsreacties: waaronder anafylaxie en angio-oedeem zijn gemeld. Bij optreden van een allergische reactie de behandeling staken.
Onderzoeksgegevens: aangezien de effectiviteit en veiligheid van voortgezette periodieke behandeling niet is vastgesteld, mag de behandeling maximaal zes behandelcycli worden toegepast.
Waarschuwingen en voorzorgen
Genetische veranderingen in het CYP2D6-systeem kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid. Overweeg genotypering van CYP2D6 vóór (of direct na) start van de behandeling.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor of een voorgeschiedenis van trombo-embolische complicaties.
Een opleving (tumore 'flare') kan optreden met lokale pijn (vooral in botmetastasen), vergroting van de tumor en erytheem van de laesies; deze verschijnselen kunnen een aanwijzing zijn van respons op de behandeling en verdwijnen dan spontaan.
In verband met meer kans op endometriumafwijkingen, zoals endometriumpoliepen, -hyperplasie en -carcinoom, gynaecologisch onderzoek verrichten bij onverklaarde gynaecologische klachten. Bv. bij pijn of druk in het bekken en in het bijzonder bij vaginale bloedingen. Controleer minstens eenmaal per jaar op verandering van het endometrium.
Bij hyperlipidemie in de voorgeschiedenis wordt aangeraden om regelmatig plasma triglyceriden en cholesterol te bepalen.
Indien (bij botmetastasen) hypercalciëmie optreedt de behandeling onderbreken of de dosering verlagen.
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld. Informeer de patiënt over tekenen van dergelijke ernstige huidreacties en controleer hier nauwlettend op. Bij een vermoeden van deze huidreacties tamoxifen onmiddellijk staken en indien SJS of TEN wordt bevestigd niet hervatten.
Bij patiënten met erfelijk angio-oedeem kan tamoxifen symptomen van angio-oedeen induceren of verergeren.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet onderzocht.
Overdosering
Symptomen
Maximale vergroting van het ovarium kan pas verscheidene dagen na staken van clomifeen optreden.
Therapie
Gedurende 2–3 weken controleren op vergroting van de ovaria.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met clomifeen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectieve oestrogeenreceptormodulator. Niet-hormonaal ovulatie-inductiemiddel. De ovulatie-inducerende werking van clomifeen berust op stimulering van de afgifte van FSH en LH, waarschijnlijk door remming van de negatieve terugkoppeling van oestrogenen op de hypofyse en de hypothalamus. Hierdoor wordt de follikelgroei gestimuleerd en kan uiteindelijk ovulatie optreden.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. Clomifeen is een racemisch mengsel van twee isomeren: de E-vorm (enclomifeen, 30–50%) en de Z-vorm (zuclomifeen, 50–70%). De E-vorm wordt sneller geresorbeerd en geëlimineerd dan de Z-vorm, waardoor de plasmaspiegels van zuclomifeen circa tweemaal zo hoog zijn als die van enclomifeen. |
| V d | 61–77 l/kg. |
| Overig | Een deel van clomifeen en/of zijn metabolieten doorloopt een enterohepatische kringloop. |
| T 1/2el | 5–7 dagen (E-vorm). De Z-vorm blijft langer in het lichaam aanwezig: > 1 maand, waardoor accumulatie mogelijk is bij langdurige therapie. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Niet-steroïd trifenylethyleenderivaat. Tamoxifen heeft een anti-oestrogene werking op mammaweefsel door verhindering van de binding van natuurlijk oestrogeen aan de oestrogeenreceptor. Daarnaast bezit het een zwak oestrogeen effect op endometrium (stimulering van het endometrium en meer kans op endometriumcarcinoom), op bot bij postmenopauzale vrouwen (remming botresorptie), op hypofyse en bloedlipiden (daling totaal- en LDL-cholesterol). De affiniteit van de natuurlijke oestrogenen voor de oestrogeenreceptor is veel groter dan die van tamoxifen. De affiniteit van de actieve metabolieten van tamoxifen is echter veel groter dan van tamoxifen zelf (zie de rubriek Kinetische gegevens). Bij premenopauzale vrouwen kunnen de oestrogeen- en progestageenspiegels gaan stijgen; bij postmenopauzale vrouwen heeft gebruik van tamoxifen geen invloed op de oestrogeenspiegels. Bij een CYP2D6-polymorfisme, bij de zgn. poor metabolizers, kan sprake zijn van een verminderde respons.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed. |
| T max | 3–7 uur. |
| V d | 50–60 l/kg, door sterke binding in de weefsels. |
| Eiwitbinding | > 99%. |
| Overig | Tamoxifen en een deel van de metabolieten doorlopen een enterohepatische kringloop. |
| Metabolisering | in de lever, via CYP3A4 tot de actieve metabolieten N-demethyltamoxifen en 4-OH-tamoxifen; deze worden via CYP2D6 verder omgezet tot actief endoxifen (4-OH-N-demethyltamoxifen). 4-OH-tamoxifen en endoxifen hebben een hogere affiniteit voor de oestrogeenreceptor dan tamoxifen zelf. Genetische veranderingen in het CYP2D6-systeem kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid. |
| Eliminatie | via de gal en met de feces. |
| T 1/2el | ca. 7 dagen (tamoxifen), ca. 14 dagen (N-demethyltamoxifen en 4-OH-tamoxifen). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
clomifeen hoort bij de groep anti-oestrogenen.
Groepsinformatie
tamoxifen hoort bij de groep anti-oestrogenen.