dapagliflozine/​metformine

Samenstelling

Advies

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komt bloedglucoseverlagende medicatie in aanmerking, indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met het aanpassen van de leefstijl. Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is metformine eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist. Bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, blijkend uit een voorgeschiedenis van hart- of vaatziekte, chronische nierschade en/of systolisch hartfalen, is een SGLT2-remmer eerste keus (alternatief GLP1-agonist). Voeg bij onvoldoende effect eerst metformine toe en vervolgens een GLP1-agonist.

SGLT2-remmers (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine) hebben aangetoonde gunstige effecten op harde eindpunten (cardiovasculair en renaal) bij patiënten met een zeer hoog risico op HVZ. Van ertugliflozine is een eventuele meerwaarde vooralsnog onvoldoende aangetoond. Er is relatief weinig ervaring met canagliflozine.

Wees alert op het mogelijk optreden van ernstige bijwerkingen, namelijk (euglykemische) ketoacidose, amputatie aan de onderste ledematen en Fournier-gangreen. Van ketoacidose is een causaal verband aangetoond.

Aan de vergoeding van dapagliflozine/metformine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Diabetes mellitus type 2 bij volwassenen, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:

• indien de bloedglucosespiegel onvoldoende wordt gereguleerd met alleen de maximaal te verdragen dosis metformine;
• in combinatie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, indien de bloedglucosespiegel onvoldoende wordt gereguleerd met metformine en deze andere geneesmiddelen;
• indien al wordt behandeld met de combinatie van dapagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten.

Gerelateerde informatie

• diabetes mellitus type 2

Doseringen

De tablet 2×/dag bij een maaltijd innemen om maag-darmklachten door metformine te verminderen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypoglykemie bij combinatie met sulfonylureumderivaat of insuline. Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, verminderde eetlust, buikpijn en diarree (vooral bij aanvang van de therapie, verdwijnen meestal spontaan).

Vaak (1-10%): vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties, urineweginfecties. Smaakstoornis, duizeligheid. Huiduitslag. Rugpijn. Dysurie, polyurie. Dyslipidemie, verhoogd hematocriet, verminderde creatinineklaring tijdens begin van de behandeling, afname van of tekort aan vitamine B₁₂.

Soms (0,1-1%): schimmelinfecties. Vulvovaginale of genitale jeuk. Droge mond, dorst, obstipatie. Dehydratie, hypovolemie, hypotensie, nycturie. Verhoogde ureumspiegel, gewichtsafname.

Zelden (0,01-0,1%): diabetische ketoacidose (incl. levensbedreigende en fatale gevallen); in een aantal gevallen met alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden.

Zeer zelden (< 0,01%): Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum). Lactaatacidose. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Urticaria, erytheem, jeuk.

Verder zijn gemeld: gevallen van (verworven) fimose met gelijktijdige genitale infectie (bij dapagliflozine).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Dapagliflozine

Het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica kan toenemen en daarmee de kans op dehydratie en hypotensie.

Dapagliflozine kan de renale lithiumexcretie doen toenemen, waardoor de lithiumconcentratie in bloed daalt. Controleer de lithiumspiegel vaker na het starten met dapagliflozine en na dosisaanpassingen.

Bij gebruik van een SGLT2-remmer worden metingen van 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) onbetrouwbaar; gebruik van een 1,5-AG assay voor het bepalen van de bloedglucoseregulatie ontraden.

Metformine

De volgende middelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, waardoor de kans op lactaatacidose (door accumulatie van metformine) toeneemt: NSAID's (incl. coxib's), ACE-remmers, ARB's en diuretica. Bij starten van deze middelen in combinatie met metformine, de nierfunctie zorgvuldig monitoren.

Vermijd overmatig alcoholgebruik tijdens de behandeling, vanwege meer kans op lactaatacidose.

Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan, vooral bij een verminderde nierfunctie, tot contrastgeïnduceerde nefropathie leiden, met als gevolg meer kans op lactaatacidose door accumulatie van metformine. Volgens de NVvR-richtlijn Veilig gebruik van contrastmiddelen op richtlijnendatabase.nl kan bij een creatinineklaring > 30 ml/min metformine gecontinueerd worden.

ACE-remmers kunnen bij diabetespatiënten de bloedglucosespiegel verlagen. Pas zo nodig de dosis van het bloedglucoseverlagende middel aan, tijdens de gelijktijdige behandeling en na staken ervan.

Glucocorticoïden, sympathicomimetica en diuretica hebben een hyperglykemische werking. Pas zo nodig de dosis van het bloedglucoseverlagende middel aan, tijdens de gelijktijdige behandeling en na staken ervan.

Metformine is een substraat van organische kationtransporters (OCT1 en 2). Remmers van OCT2 (o.a. cimetidine, dolutegravir, isavuconazol, trimethoprim, vandetanib) kunnen de renale eliminatie van metformine verminderen en zo de metforminespiegel doen stijgen. Inductoren van OCT1 (o.a. rifampicine) verhogen mogelijk de werkzaamheid van metformine, terwijl remmers van OCT1 (o.a. verapamil) deze mogelijk verminderen. Remmers van zowel OCT1 als OCT2 (o.a. crizotinib, olaparib) kunnen de werkzaamheid van metformine veranderen. Overweeg zo nodig een dosisaanpassing van metformine.

Zwangerschap

Teratogenese: Dapagliflozine: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren bij hoge doseringen schadelijk gebleken (toxisch effect op de ontwikkelende nieren). Metformine: Zowel bij de mens (relatief weinig gegevens) als bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Dapagliflozine: Ja, bij dieren, bij mensen onbekend. Metformine: Ja, bij mensen in geringe mate.

Farmacologisch effect: Farmacologisch-gemedieerde effecten bij de zuigeling zijn niet uit te sluiten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
• precoma diabeticum;
• ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min);
• acute toestand die de nierfunctie kan beïnvloeden, zoals dehydratie, ernstige infectie of shock;
• aandoening die weefselhypoxie kan veroorzaken zoals gedecompenseerd hartfalen, respiratoir falen of recent myocardinfarct;
• leverfunctiestoornis;
• acute alcoholvergiftiging, alcoholisme.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij meer kans op progressie van nierfunctiestoornis en bij ouderen vaker (bv. 2–4×/j.). De glucoseverlagende werkzaamheid van dapagliflozine is verminderd bij een GFR < 45 ml/min. Gebruik is gecontra-indiceerd bij een GFR < 30 ml/min.

Staak de behandeling met dapagliflozine/metformine tijdelijk in geval van omstandigheden die kunnen leiden tot dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname).

De diuretische werking van dapagliflozine kan leiden tot matige bloeddrukverlaging; dit effect kan meer uitgesproken zijn bij zeer hoge bloedglucoseconcentratie. Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van antihypertensiva en hypotensie in de voorgeschiedenis, en bij ouderen.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine; gemelde gevallen zijn met name opgetreden bij acute afname van de nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. Wees voorzichtig met starten van geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren, zoals antihypertensiva en NSAID's. Andere risicofactoren zijn o.a. slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en aandoeningen waarbij hypoxie kan optreden.

Er zijn meldingen van diabetische ketoacidose bij behandeling met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor diabetische ketoacidose, zoals een lage bètacelfunctiereserve, aandoening die leidt tot beperkte inname van voedsel, koolhydraatbeperkt of ketogeen dieet en dosisverlaging van insuline. Onderzoek de patiënt direct op ketoacidose bij het optreden van symptomen hiervan, ongeacht de bloedglucosespiegel (o.a. misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid). Staak dapagliflozine direct bij verdenking op een DKA, en herstart niet meer tenzij een andere duidelijke oorzaak van de DKA is gevonden.

Onderbreek de behandeling bij ziekenhuisopname voor een operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Monitor de ketonwaarde (bij voorkeur in bloed). Hervat de behandeling niet eerder dan 48 uur na de ingreep of na het hervatten van orale voeding en alleen bij een stabiele nierfunctie; tevens moet de ketonwaarde normaal zijn.

Er zijn meldingen van Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum) bij gebruik van SGLT2-remmers. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Adviseer de patiënt met spoed medische hulp in te roepen bij symptomen als hevige pijn, gevoeligheid, erytheem of zwelling in het genitale of perineale gebied, in combinatie met koorts of malaise. Bij vermoeden van Fournier-gangreen het gebruik van de SGLT2-remmer staken en direct behandeling beginnen (incl. antibiotica en chirurgisch debridement).

SGLT2-remmers veroorzaken glucosurie en dit kan in verband worden gebracht met urineweginfecties. Overweeg tijdelijke onderbreking van de behandeling bij het behandelen van pyelonefritis of urosepsis.

Vitamine B₁₂-deficiëntie is een bijwerking van metformine; de kans hierop neemt toe met toenemende dosering en behandelduur en/of bij risicofactoren voor vitamine B₁₂-deficiëntie. Bij symptomen van deze deficiëntie (zoals anemie of neuropathie), controleer de vitamine B₁₂-serumspiegel. Periodieke vitamine B₁₂-controle kan nodig zijn bij risicofactoren voor vitamine B₁₂-deficiëntie. Zet het gebruik van metformine voort zolang als wordt verdragen en geef passende behandeling voor vitamine B₁₂-tekort.

Er is geen klinische ervaring bij hartfalen NYHA-klasse IV. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Over een vergiftiging met metformine is informatie beschikbaar op toxicologie.org/metformine en op vergiftigingen.info. Neem voor informatie over een vergiftiging met de combinatie dapagliflozine/metformine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een remmer van natrium/glucose-cotransporter 2 (SGLT2) en een biguanide.

Meer informatie:

• dapagliflozine#eigenschappen
• metformine#eigenschappen

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

dapagliflozine/metformine hoort bij de groep SGLT2-remmers met biguanide.

• empagliflozine/metformine (A10BD20) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• SGLT2-remmers met biguanide

Indicaties

• diabetes mellitus type 2

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank