Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
• Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, zo snel mogelijk een nieuwe tablet, met voedsel, innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening: De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Diarree (bij ca. 20%). Huiduitslag, waaronder (maculo)papuleuze, erythemateuze, gegeneraliseerde uitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): jeuk, urticaria. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Asthenie. Duizeligheid. Abnormale dromen. Spierpijn, gewrichtspijn. Anemie. (Ontstaan of verergering van) diabetes mellitus, hypercholesterolemie, geïsoleerd verhoogde waarde LDL-cholesterol, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie. Verhoogde waarden van serumcreatinine en leverenzymen. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, andere (geneesmiddel)overgevoeligheid, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Verhoogde waarden van pancreasenzymen, acute pancreatitis. Dyslipidemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.

Bijwerkingen gezien met de combinatie van darunavir en ritonavir (een andere CYP3A-remmer) zijn o.a.: soms: acute hepatitis, cytolytische hepatitis. Gynaecomastie. Zelden: geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Frequentie onbekend: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie rubriek Zwangerschap.

Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en met IRIS, met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.

Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

• amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
• domperidon, naloxegol;
• dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
• alfuzosine;
• PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
• ticagrelor;
• simvastatine;
• ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
• oraal toegediend midazolam;
• colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.

Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.

Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Symtuza is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen. Als er sprake is van een co-infectie met HBV géén geneesmiddelen toevoegen die ook tenofovirdisoproxil of lamivudine bevatten.

Darunavir remt CYP3A en P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt CYP3A en de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3. Gelijktijdige toediening van darunavir en cobicistat met geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen/transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van de betreffende middelen, of, bij geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via CYP3A4 worden gemetaboliseerd en tevens een nauwe therapeutische breedte hebben, is vanwege mogelijk ernstige/levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen, die volgens de fabrikant van Symtuza® gecontra-indiceerd zijn:

• alfuzosine;
• amiodaron, ivabradine, kinidine;
• ticagrelor;
• lomitapide, simvastatine;
• rifampicine;
• dapoxetine, lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol;
• domperidon, naloxegol;
• oraal midazolam;
• sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil;
• colchicine bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie;
• elbasvir/grazoprevir;
• ergotalkaloïden (bv. ergotamine).

Omdat darunavir en cobicistat voor een belangrijk deel zelf via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, is vanwege een verlies aan therapeutisch effect combinatie met sterke CYP3A4-inductoren ook gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, lopinavir/ritonavir en sint-janskruid. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A remmen (bv. azoolantimycotica) kan de klaring van darunavir en cobicistat verminderen, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en 'breast cancer resistance protein' (BCRP); geneesmiddelen met een sterk effect op de activiteit op de activiteit van Pgp en BCRP kan de absorptie en plasmaconcentratie van tenofoviralafenamide beïnvloeden. Daarnaast is het substraat voor OATP1B1 en -B3; de activiteit van deze transporters kan van invloed zijn op de distributie van tenofoviralafenamide in het lichaam.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC_24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC_24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de C_min met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.

Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Let op! Door afname in de blootstelling (afname AUC_24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC_24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de C_min met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten na gebruik van Symtuza®). Een matige hoeveelheid gegevens (500-1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt er op dat darunavir, cobicistat of tenofoviralafenamide niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch zijn. Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (zeldzaam hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Start geen behandeling met Symtuza gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Symtuza® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Hierbij óf een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (emtricitabine). Onbekend (darunavir, cobicistat, tenofoviralafenamide). Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat, tenofovir), hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10-15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.

Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Dit combinatiepreparaat bij met antiretrovirale middelen voorbehandelde patiënten niet gebruiken:

• als er darunavir-geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) aanwezig zijn, zie ook rubriek Dosering;
• of in geval van > 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml;
• of als er < 100 × 10⁶ CD4+ cellen zijn.

Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 waarbij het combinatiepreparaat mogelijk niet effectief is, het kopje 'resistentie' in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Kruisallergie: darunavir bevat een sulfonamidegroep; voorzichtig toepassen bij een bekende allergie voor een sulfonamide.

Bij darunavir is ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken.

Bij bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Controleer voorafgaand en regelmatig tijdens de behandeling met geschikt laboratoriumonderzoek. Overweeg, vooral in de eerste maanden van de behandeling frequentere controle van ASAT/ALAT uit te voeren, bij onderliggende hepatitis, cirrose of als al vóór de behandeling verhoogde transaminasewaarden bestaan. Overweeg bij klinische symptomen van leverziekte of relevante stijging van leverenzymwaarden, onderbreking of staken van de behandeling. Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en bij een achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen. Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Een risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn (ook) gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:

• Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Begin deze behandeling niet als de creatinineklaring < 30 ml/min is;
• Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde;
• Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie, en staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd, door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Gebruik tijdens de zwangerschap géén darunavir geboost met cobicistat, zie ook de rubriek Zwangerschap.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Vanwege veiligheidsbezwaren mag dit preparaat niet gebruikt worden bij kinderen < 3 jaar. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min;
• een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) of co-infectie met HCV;
• een leeftijd ≥ 65 jaar;
• bij kinderen 3–11 jaar of met een gewicht < 40 kg.

Overdosering

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met Symtuza® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).

Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:

• darunavir#eigenschappen
• cobicistat#eigenschappen

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside- en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; respectievelijk emtricitabine en tenofoviralafenamide), een HIV-proteaseremmer (darunavir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan darunavir.

Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding.

Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.

Toediening van deze combinatie verhindert de replicatie van HIV (door beëindiging van de DNA-keten) en de rijping van het HIV, waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank