Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van rilpivirine-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege mogelijke exacerbatie van psychiatrische symptomen.

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van volwassenen met een HIV-1-infectie zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen de klasse van NNRTI's, emtricitabine of tenofovir, én met een 'viral load' ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopieën/ml.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
• Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Ouderen (≥ 65 jaar): Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Bij braken binnen 4 uur na inname, een nieuwe tablet met een maaltijd innemen. Als de patiënt ná 4 uur na inname braakt, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.

Vergeten dosis: Deze kan volgens de fabrikant binnen 12 uur alsnog zo snel mogelijk met een maaltijd worden ingenomen; na 12 uur de gemiste dosis niet meer innemen, en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Toediening: De tablet in zijn geheel innemen tijdens de maaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, braken, diarree. Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Asthenie. Huiduitslag. Verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL-cholesterolgehalte (nuchter). Verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Verhoogd creatinekinase. Hypofosfatemie.

Vaak (1-10%): droge mond, dyspepsie, buikpijn, flatulentie, verhoogde amylasespiegels, verhoogde serumlipasespiegels, hyperbilirubinemie. Verminderde eetlust, hypertriglyceridemie, hyperglykemie. Slapeloosheid, abnormale dromen, depressie. Vermoeidheid. Allergische reactie, urticaria, jeuk, toegenomen pigmentatie. Neutropenie, verlaagd aantal leukocyten, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal trombocyten. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Spierzwakte, rabdomyolyse. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Pancreatitis. Ernstige huidreacties met systemische symptomen zoals het DRESS-syndroom ('drug rash with eosinophilia and systemic symptoms'), toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Hypokaliëmie. Verhoogd creatinine, proteïnurie. Anemie.

Zelden (0,01-0,1%): lactaatacidose. Hepatische steatose, hepatitis. Nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie, nefritis (incl. acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Osteomalacie, myopathie.

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen stijgen tijdens de antiretrovirale behandeling.

Bij NNRTI's zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.

Bij kinderen zijn ook gemeld: toegenomen pigmentatie en anemie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.

Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

• amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
• domperidon, naloxegol;
• dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
• alfuzosine;
• PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
• ticagrelor;
• simvastatine;
• ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
• oraal toegediend midazolam;
• colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.

Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.

Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Rilpivirine wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A. Geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden. Volgens de fabrikant deze combinatie niet gelijktijdig gebruiken met de volgende geneesmiddelen:

• de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital;
• protonpompremmers zoals (es)omeprazol, pantoprazol;
• rifampicine;
• systemisch toegediend dexamethason (uitzondering: toediening van een éénmalige dosis hiervan);
• sint-janskruid.

Vanwege daling van de plasmaconcentratie van rilpivirine (door CYP3A-enzyminductie óf door stijging van de pH in de maag) kunnen de bovenstaande combinaties leiden tot verlies van therapeutisch effect.

Zie ook de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool, voor de interacties van rilpivirine en die van tenofovirdisoproxil en de eventuele benodigde dosisaanpassingen (losse preparaten benodigd). Bij emtricitabine zijn dosisaanpassingen in het kader van interacties niet van toepassing.

Zwangerschap

Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC_24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC_24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de C_min met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.

Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovirdisoproxil de placenta passeren. Rilpivirine passeert de placenta in beperkte mate (bij dieren).

Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4500 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1^e trimester) bij de mens. Uitkomsten van meer dan 4800 zwangerschappen met blootstelling in het 1^e trimester bij de mens, duiden er niet op dat tenofovirdisoproxil leidt tot teratogene afwijkingen of foetaal/neonataal toxisch is. Er zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dieren. Rilpivirine: de beschikbare gegevens bij de mens (> 650 zwangerschapsuitkomsten na blootstelling in het 1^e trimester) laten geen foetale/neonatale toxiciteit of teratogene afwijkingen zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling aan rilpivirine tijdens de zwangerschap ca. 30% lager. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met een verhoogde kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2^e en 3^e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap.

Advies: Gebruik kan zo nodig worden overwogen. Controleer de neonaat nauwlettend op eventuele mitochondriale disfunctie. Controleer bij de moeder de 'viral load' nauwlettend. Zie ook de Amerikaanse perinatale richtlijn.

Overig: Volgens de fabrikant dient een vruchtbare vrouw adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij de mens (emtricitabine, tenofovirdisoproxil). Ja, bij dieren (rilpivirine).

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie of hyperlipasemie) en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet bekend is of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.

Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine is niet beoordeeld bij patiënten met eerder virologisch falen na behandeling met een andere antiretrovirale therapie. Er zijn onvoldoende gegevens om het gebruik bij eerder virologisch falen op NNRTI's te rechtvaardigen.

Controleer de nierfunctie vóór de behandeling, daarna na 2–4 weken, na 3 maanden en daarna elke 3–6 maanden. Aandachtspunten:

• Controleer de nierfunctie vaker bij aanwezigheid van risicofactoren;
• Het gebruik wordt niet aanbevolen bij (matig) ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min), omdat door de vaste combinatie de benodigde dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil onmogelijk is;
• Onderbreek deze behandeling als de creatinineklaring afneemt naar < 50 ml/min of het serumfosfaatgehalte afneemt naar < 0,32 mmol/l. Behandel daarna eventueel verder met de afzonderlijke stoffen;
• Onderbreek deze behandeling ook als de nierfunctie progressief afneemt zonder andere aanwijsbare oorzaak;
• Proximale niertubulopathie door tenofovirdisoproxil verdwijnt in het algemeen vanzelf of verbetert na het staken van dit middel. Bij aanwezigheid van renale risicofactoren bij aanvang van deze behandeling, bij een voortgeschreden HIV-infectie of bij gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen is herstel van de nierfunctie echter niet altijd volledig. Botafwijkingen kunnen samenhangen met proximale niertubulopathie.

Leveraandoening/functie: Wees voorzichtig bij een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9); gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wordt niet aanbevolen. Bij een bestaande leveraandoening (incl. chronische actieve hepatitis) of risicofactoren voor leverziekte (bv. vrouwen met obesitas, overmatig alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie, waaronder met fatale afloop (bij co-infectie met hepatitis B- of C-virus). Controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures en onderbreek of staak deze combinatie bij een verslechtering. Na het staken van deze behandeling kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; controleer de patiënt hier gedurende ten minste enige maanden nauwlettend op. Staken bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt niet aanbevolen omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie. Staak deze behandeling bij het optreden van symptomen van progressieve hepatomegalie, snel stijgende aminotransferasespiegels, hyperlactatemie en/of metabole acidose/lactaatacidose van onbekende oorsprong.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Ernstige huidreacties met systemische symptomen zijn gemeld. Laat de patiënt zich direct melden bij de eerste tekenen van huid- en/of slijmvliesreacties en staak deze combinatie bij vermoeden van een ernstige reactie.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's met tenofovirdisoproxil. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn waargenomen bij tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandelregime met een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI), voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Gewichtstoename en stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen optreden tijdens cART.

Onvoldoende onderzocht: De effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

• ouderen > 65 jaar;
• kinderen < 18 jaar.

Overdosering

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).

Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:

• darunavir#eigenschappen
• cobicistat#eigenschappen

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofovirdisoproxil) en een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI; rilpivirine). Tenofovirdisoproxil is een prodrug van tenofovir. Emtricitabine en tenofovir werken specifiek tegen zowel het HIV-1, HIV-2 als het hepatitis B-virus. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase.

Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:

• emtricitabine#eigenschappen
• tenofovirdisoproxil#eigenschappen
• rilpivirine#eigenschappen

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank