Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Rezolsta Bijlage 2 Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: darunavir (als ethanolaat) 800 mg en cobicistat 150 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Toedieningsvorm: Drank
Verpakkingsvorm: 120 ml

Bevat per ml: lopinavir 80 mg, ritonavir 20 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg.

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 100 mg, ritonavir 25 mg

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld

Bevat per tablet: lopinavir 200 mg, ritonavir 50 mg.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir/cobicistat komt in specifieke situaties in aanmerking als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van het HIV bekend is, o.a. in geval van acute HIV-infectie. Combineer dan met emtricitabine of lamivudine plus tenofovir(alafenamide of -disoproxil). Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

De richtlijn noemt de gastro-intestinale bijwerkingen, een verhoogd risico op cardiovasculaire events, een grotere ‘pill burden’ (last die patiënten ervaren met de inname van de benodigde aantallen pillen) en een noodzakelijke hogere dosis ritonavir als redenen om lopinavir/ritonavir af te raden als initiële therapie bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van lopinavir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een gewicht ≥ 40 kg.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Indicaties

Behandeling van een HIV-1 infectie bij volwassenen en bij kinderen ≥ 14 dagen oud, in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg

In combinatie met andere antiretrovirale middelen: 800/150 mg 1×/dag. Deze dosering kan worden gebruikt bij niet-zwangere ART-naïeve patiënten. Bij ART-voorbehandelde patiënten alleen darunavir/cobicistat geven als er géén sprake is van DRV-RAM's* (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) én in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 én het aantal CD4 ⁺-cellen ≥ 100/mm³ is; hierbij dezelfde dosering toepassen. *Hierbij gaat het om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Ouderen (> 65 jaar): Met voorzichtigheid gebruiken; er zijn relatief weinig gegevens over de toepassing bij ouderen.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing bij een lichte of matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5-9); wel met voorzichtigheid gebruiken. De toepassing bij ernstige leverinsufficiëntie is gecontra-indiceerd; er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar en een verhoogde blootstelling kan het veiligheidsprofiel doen afnemen.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig, let echter op bij combinatie met andere anti(retro)virale middelen waarbij wel een dosisaanpassing nodig is (bv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil). Darunavir/cobicistat is niet onderzocht bij dialysepatiënten.

Bij braken binnen 4 uur na inname, dient zo snel mogelijk een extra tablet, met voedsel, te worden ingenomen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Gemiste dosis: Deze mag nog binnen 12 uur ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toediening

De tablet in zijn geheel binnen 30 min na de maaltijd innemen.
Voor patiënten die niet in staat zijn de hele tablet door te slikken, kan deze met een tablettensnijder in twee delen gedeeld worden. De hele dosis direct na het snijden innemen.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Let op! houd rekening met de totale hoeveelheden alcohol en propyleenglycol van alle geneesmiddelen samen, die aan jonge kinderen worden gegeven.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²

2×/dag lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg. Dit komt overeen met 2×/dag 2 tabletten 200/50 mg of 2×/dag 5 ml drank. Bij volwassenen kan, wanneer een eenmaaldaagse behandeling noodzakelijk wordt geacht, lopinavir/ritonavir toegediend worden als 800 mg/200 mg (4 tabletten van 200/50 mg 1×/dag). Dit regime wordt echter niet aanbevolen bij zwangeren, vanwege gebrek aan farmacokinetische en klinische gegevens over dit regime bij hen.

Zie voor eventuele benodigde dosisaanpassingen van lopinavir/ritonavir bij sommige geneesmiddelinteracties de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Kinderen > 6 mnd. én < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²

2×/dag 230 mg lopinavir en 57,5 mg ritonavir/m² lichaamsoppervlak, tot een maximale dosis van 2×/dag 400 mg lopinavir en 100 mg ritonavir.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn op basis van het lichaamsoppervlak: bij 0,25 m²: 0,7 ml 2×/dag; bij 0,4 m²: 1,2 ml 2×/dag; bij 0,5 m²: 1,4 ml 2×/dag; bij 0,75 m²: 2,2 ml 2×/dag; bij 0,8 m²: 2,3 ml 2×/dag; bij 1,0 m²: 2,9 ml 2×/dag; bij 1,25 m²: 3,6 ml 2×/dag; bij 1,3 m²: 3,7 ml 2×/dag; bij 1,4 m²: 4,0 ml 2×/dag; bij 1,5 m²: 4,3 ml 2×/dag; bij 1,7 m²: 5 ml 2×/dag.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de drank bij kinderen zijn op basis van het lichaamsgewicht: bij 7–< 15 kg: 12/3 mg/kg 2×/dag; bij 7–10 kg dus 1,25 ml 2×/dag en bij > 10 tot < 15 kg 1,75 ml 2×/dag. Bij kinderen van 15 tot 40 kg: 10/2,5 mg/kg 2×/dag; bij 15–20 kg dus 2,25 ml 2×/dag, > 20–25 kg 2,75 ml 2×/dag, > 25–30 kg 3,50 ml 2×/dag, > 30–35 kg 4,0 ml 2×/dag, > 35–40 kg: 4,75 ml 2×/dag. Bij kinderen ≥ 40 kg, het voorschrift voor volwassenen en kinderen van betreffend gewicht volgen.

Doseringsrichtlijnen voor gebruik van de tabletten bij kinderen (zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine) zijn op basis van het lichaamsoppervlak (op basis van lichaamsgewicht): bij ≥ 0,5 m² tot < 0.9 m² (15–25 kg): 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,9 m² tot < 1,4 m² (> 25–35 kg): 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m² (> 35 kg): 400/100 mg 2×/dag. De tabletten zijn geregistreerd voor toepassing bij kinderen ≥ 2 jaar.

Dosisaanpassingen bij gebruik van efavirenz of nevirapine: volgens de fabrikant kan bij sommige kinderen de dosering van 230/575,5 mg/m² onvoldoende zijn, gebruik bij deze patiënten tot 300/75 mg/m², tot een maximale dosis van 2×/dag 533 mg lopinavir en 133 mg ritonavir (= bv. 2× dag 6,5 ml suspensie). Bij gebruik van de tabletten én gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine, op basis van het lichaamsoppervlak: bij ≥ 0,5 m² tot < 0,8 m²: 200/50 mg 2×/dag; bij ≥ 0,8 m² tot < 1,2 m²: 300/75 mg 2×/dag; bij ≥ 1,2 m² tot < 1,4 m²: 400/100 mg 2×/dag; bij ≥ 1,4 m²: 500/125 mg 2×/dag.

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden

Drank: Gebaseerd op lichaamsgewicht is de dosering 16/4 mg/kg (overeenkomend met 0,2 ml/kg) 2×/dag. Gebaseerd op lichaamsoppervlak is de dosering 300/75 mg/m² (overeenkomend met 3,75 ml/m²) 2×/dag.

Combinatie met efavirenz of nevirapine wordt niet aanbevolen bij kinderen < 6 maanden.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis, toepassing bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig gezien de te verwaarlozen renale klaring, toegenomen plasmaconcentraties worden niet verwacht.

Toediening

Bij kinderen heeft gebruik van de drank de voorkeur omdat daarmee nauwkeuriger kan worden gedoseerd dan met de tabletten (met een gekalibreerde orale doseerspuit). Bij gebruik van de tabletten moet immers worden afgerond, waardoor sneller wordt onder- of overgedoseerd.
De orale drank dient te worden toegediend met vetbevattende voeding met behulp van een doseerspuit. Het wordt afgeraden om de drank via een polyurethaan-voedingssonde toe te dienen vanwege het hoge alcoholpercentage.
De tabletten heel innemen mét óf zonder voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (bij ca. 17%), diarree (bij ca. 23%). Hoofdpijn. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze, erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie, stijging van leverenzymwaarden. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie. Spierpijn, vermoeidheid, asthenie. Abnormale dromen. Verhoogde waarde creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). (Cytolytische) hepatitis. Stijging van pancreas-enzymwaarden, acute pancreatitis. Hyperlipidemie, dyslipidemie, hyperglykemie, diabetes mellitus. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): kristal-nefropathie. Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen (0,1-1%), vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of van problemen met bewegen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): hypertensie. Ondersteluchtweginfectie. Overgevoeligheid (o.a. urticaria en angio-oedeem). Huidinfecties (o.a. cellulitis, folliculitis, furunkel), maculopapuleuze uitslag, eczeem, dermatitis seborrhoica, jeuk, nachtzweten. Lymfadenopathie. Braken, dyspepsie, opgezette buik, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-enteritis, pancreatitis, colitis, aambeien, flatulentie. Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, afgenomen eetlust, gewichtsverlies. Angst. Hoofdpijn (ook migraine), (perifere) neuropathie, duizeligheid, slapeloosheid. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, spierzwakte en -spasmen, asthenie en vermoeidheid. Erectiestoornis, amenorroe, menorragie. Anemie, leukopenie, neutropenie. Hepatitis, waaronder verhoging van waarden van ALAT-, ASAT- en γ-GT.

Soms (0,1-1%): atherosclerose, myocardinfarct, AV-blok (incl. 2^e en 3^e graads), tricuspidalisklep-insufficiëntie, diepveneuze trombose. Cerebrovasculair accident, convulsies, tremor, verlies of verandering van smaak. Visusstoornissen. Tinnitus, vertigo. Droge mond, orale en gastro-intestinale ulcera en bloedingen (incl. rectale bloeding), stomatitis, gastritis, duodenitis, fecale incontinentie, obstipatie. Geelzucht, hepatische steatose, hepatomegalie, cholangitis. Nefritis, hematurie. Vasculitis, capillaritis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Hypogonadisme, gewichtstoename, toegenomen eetlust. Abnormale dromen, verminderd libido. Alopecia. Hyperbilirubinemie, verminderde creatinineklaring. Rabdomyolyse. Osteonecrose.

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme

Verder zijn gemeld: Cushingsyndroom. Nefrolithiase. Verhoogd CK, spierpijn, myositis en rabdomyolyse zijn gemeld bij HIV-proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is bij HIV in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het IRIS met bv. reactivering van herpesinfecties en optreden van opportunistische infecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, naast bekende risicofactoren (corticosteroïden-, alcohol- en immunosuppressivagebruik) vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Interacties

Darunavir/cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, omdat dergelijke combinaties niet zijn onderzocht en de dosisaanbevelingen hiervoor dus niet zijn vastgesteld. Niet combineren met een anti(retro)viraal middel dat ritonavir bevat.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; cobicistat niet starten bij een creatinineklaring < 70 ml/min als voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring.

Darunavir en cobicistat worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4 en het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp). Cobicistat remt verder nog de transporteiwitten BCRP, MATE1 en OATP1B1 en -B3. De combinatie van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en/of de transporteiwitten Pgp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en -B3 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

amiodaron, ivabradine, kinidine, systemisch toegediend lidocaïne;
domperidon, naloxegol;
dapoxetine, pimozide, quetiapine, sertindol;
alfuzosine;
PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (zoals sildenafil, avanafil);
ticagrelor;
simvastatine;
ergotalkaloïden (bv. ergotamine);
oraal toegediend midazolam;
colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.

Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen óf de behandeling met colchicine onderbreken. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.

Ook gecontra-indiceerd: De combinatie darunavir/cobicistat met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid is eveneens volgens de fabrikant gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. De combinatie met efavirenz, etravirine of nevirapine wordt niet aanbevolen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Lopinavir/ritonavir heeft een uitgebreid interactieprofiel. Lopinavir en ritonavir zijn beide remmers van CYP3A. Dit combinatiepreparaat niet gelijktijdig toedienen met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige/levensbedreigende aandoeningen. Volgens de fabrikant van Kaletra® zijn voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen:

alfuzosine;
amiodaron;
colchicine;
ergotamine;
fusidinezuur;
oraal toegediend midazolam;
lurasidon, pimozide, quetiapine;
lomitapide, simvastatine;
sildenafil (indien gebruikt voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie), avanafil, vardenafil;
elbasvir/grazoprevir;
neratinib, venetoclax;
sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van lopinavir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Let op: Door afname in de blootstelling (afname AUC_24u) aan cobicistat (met 49–63%) gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap (door enzyminductie als gevolg van de zwangerschap), neemt ook de AUC_24u van darunavir af met 50-56%; ook neemt de C_min met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij non-toxische dosering.

Advies: Start geen behandeling met darunavir/cobicistat gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Lopinavir en ritonavir passeren de placenta, beide in beperkte mate.

Teratogenese: Bij de mens is er geen vergroot risico vastgesteld op basis van gegevens (van het Antiretroviral Pregnancy Registry) van meer dan 3000 vrouwen (waaronder meer 1450 vrouwen in het 1^e trimester) die aan lopinavir/ritonavir waren blootgesteld. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met die in de algemene populatie. Een patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke oorzaak wordt niet waargenomen.

Advies: De tablet kan worden gebruikt. Vanwege de hulpstoffen propyleenglycol en alcohol is gebruik van de drank tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (darunavir, cobicistat). Hoge concentraties darunavir resulteerden bij dieren in toxiciteit bij de nakomelingen.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV; in combinatie met dit middel ook vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Ernstige leverinsufficiëntie;
Toepassing bij kinderen < 2 weken oud;
De drank ook bij: zwangeren, lever- of nierfunctiestoornis, en bij gebruik van disulfiram of metronidazol, vanwege aanwezigheid van propyleenglycol en alcohol (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter hulpstoffen, propyleenglycol).

Enkele geneesmiddelcombinaties zijn gecontra-indiceerd; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Allergie/ernstige huiduitslag: Darunavir bevat een sulfonamidegroep; met voorzichtigheid toepassen bij bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling van darunavir + ritonavir werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter als ook raltegravir wordt gebruikt.

Leverziekten: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Controleer bij deze patiënten de leverfuncties regelmatig, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk overwegen.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Cobicistat heeft een ander interactieprofiel dan ritonavir; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert bij overgeschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Zwangerschap: Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan de booster cobicistat klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap geen darunavir geboost met cobicistat gebruiken. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij ernstige leverinsufficiëntie, bij dialysepatiënten en eveneens niet bij kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 40 kg; het gebruik wordt niet aanbevolen bij kinderen van 3 tot en met 11 jaar. Niet gebruiken bij een leeftijd < 3 jaar vanwege bezorgdheid rondom de veiligheid van de combinatie bij deze populatie. Er zijn relatief weinig gegevens bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan de therapie het triglyceridengehalte en cholesterol bepalen, dit herhalen op periodieke intervallen gedurende de therapie. Wees voorzichtig bij hoge uitgangswaarden van de lipidenconcentraties en bij lipidenafwijkingen; hoge triglyceridenwaarden zijn een risico voor het ontwikkelen van pancreatitis. Bij aanhoudende ernstige buikpijn (en bv. misselijkheid, braken en toename amylase en lipasewaarden) de diagnose pancreatitis overwegen; bij bevestiging hiervan de behandeling onderbreken.

Wees voorzichtig bij onderliggende structurele hartproblemen, bestaande geleidingsstoornissen en bij gelijktijdig gebruik van PQ-interval-verlengende middelen; zie de HIV-interactie-site via de link binnen de rubriek Interacties.

Wees voorzichtig bij een milde tot matige leverfunctiestoornis, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis is gecontra-indiceerd. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er een hoger risico op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk óf definitief staken.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Kinderen

Bij jonge kinderen (van 14 dagen tot 3 maanden oud) is in een pediatrische studie een verminderde blootstelling (35% AUC₁₂ en 75% lagere C_min) gezien, in vergelijking met volwassenen. Mogelijk is dit suboptimaal en is er kans op het optreden van virologisch falen en de ontwikkeling van resistent HIV.
Over het gebruik bij kinderen < 2 weken zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid ervan te kunnen vaststellen. Met name bij prematuren zijn levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (incl. volledig AV-blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden.

Hulpstoffen

Wees voorzichtig met ethanol, in de drank, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals ethanol of propyleenglycol.
Polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie, in de drank, kan maagklachten en diarree geven.
Propyleenglycol, in de drank, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Wees voorzichtig met propyleenglycol bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase bevatten, zoals propyleenglycol of ethanol.

Overdosering

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Door de sterke eiwitbinding van beide stoffen is een bijdrage van dialyse aan de verwijdering van deze stoffen niet aannemelijk.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir/cobicistat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij prematuren zijn volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen gemeld bij (onbedoelde) overdosering.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Gebruikelijke maatregelen ter absorptievermindering toepassen, indien geïndiceerd. Dialyse draagt gezien de hoge eiwitbinding waarschijnlijk niet bij aan de eliminatie van lopinavir en ritonavir; dialyse kan in geval van toepassing van de drank wél alcohol en propyleenglycol verwijderen, als de situatie dit wenselijk maakt.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lopinavir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Darunavir is een antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Het is een selectieve remmer van HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Cobicistat is een selectieve remmer van CYP3A4/5. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voor een belangrijk deel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5 (bv. darunavir).

Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:

Eigenschappen

Lopinavir en ritonavir zijn antiretrovirale middelen, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het zijn selectieve remmers van HIV-protease, een essentiële component in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals proteasen worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert lopinavir de rijping van het HIV-virus waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd. Het werkingsspectrum van lopinavir omvat HIV-1 en -2.

Ritonavir is relatief laag gedoseerd en is toegevoegd om de plasmaconcentraties van lopinavir te verhogen door remming van het metabolisme van lopinavir.

Kinetische gegevens

Overig	Lopinavir:
F	Bij de drank hoger bij inname met voedsel: inname met een matig vette maaltijd verhoogt de blootstelling aan lopinavir met ca. 80 % en met een hoog vetgehalte met ca. 130%.
T _max	ca. 4 uur.
Eiwitbinding	98–99%, zowel aan α-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, met een hogere affiniteit voor AAG.
Overig	De dalconcentraties stabiliseren zich na ca. 10 dagen tot 2 weken.
Metabolisering	Lopinavir kent een uitgebreid oxidatief metabolisme in de lever, bijna uitsluitend door CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarmee de plasmaconcentratie van lopinavir verhoogt. Ten minste dertien oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens, het 4-oxo- en 4-hydroxy-metaboliet zijn de hoofdmetabolieten, en deze hebben enige antivirale activiteit.
Eliminatie	ca. 83% met de feces en ca. 10% met de urine, vnl. in de vorm van metabolieten (in de feces ca. 20% onveranderd). Door de hoge mate van eiwitbinding is het niet aannemelijk dat hemodialyse of peritoneale dialyse lopinavir en ritonavir in aanzienlijke mate verwijdert.
T _1/2el	5–6 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

darunavir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

Groepsinformatie

lopinavir/ritonavir hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

darunavir/​cobicistat

lopinavir/​ritonavir

Samenstelling

Rezolsta Bijlage 2 Janssen-Cilag bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Kaletra Bijlage 2 Abbvie bv

Lopinavir/ritonavir Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Indicaties

Gerelateerde informatie

Indicaties

Gerelateerde informatie

Doseringen

HIV-1-infectie

Volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg

Toediening

Doseringen

HIV-infectie

Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg of met een lichaamsoppervlak > 1,4 m²

Kinderen > 6 mnd. én < 40 kg of met een lichaamsoppervlak ≤ 1,7 m²

Kinderen ≥ 2 weken tot 6 maanden

Toediening

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Kinderen

Hulpstoffen

Overdosering

Therapie

Overdosering

Symptomen

Therapie

Eigenschappen

Eigenschappen

Kinetische gegevens

Uitleg afkortingen

Groepsinformatie

Groepsinformatie

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links

Service

Over

Web-App

darunavir/cobicistat

lopinavir/ritonavir