Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op HOVON de geldende behandelrichtlijn met de plaats van decitabine daarbij.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder gemcitamine).

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom, pancreascarcinoom, epitheliaal ovariumcarcinoom en mammacarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Indicaties

• Nieuw gediagnosticeerde of secundaire acute myeloïde leukemie (AML), indien standaard inductiechemotherapie niet in aanmerking komt.

Indicaties

Lokaal gevorderd of gemetastaseerd:

• niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als primaire behandeling in combinatie met cisplatine. Monotherapie kan worden overwogen bij oudere patiënten of bij patiënten met (ECOG) performance status 2;
• blaascarcinoom, in combinatie met cisplatine;
• adenocarcinoom van de pancreas;
• epitheliaal ovariumcarcinoom, dat recidiveert na meer dan zes maanden na eerstelijns platinabevattende chemotherapie; in combinatie met carboplatine.

Inoperabel, lokaal terugkerend of gemetastaseerd:

• mammacarcinoom, met recidief na (neo)adjuvante chemotherapie die een antracycline bevatte (tenzij dit gecontra-indiceerd was), in combinatie met paclitaxel.

Doseringen

Verminderde nier- of leverfunctie: Op grond van een populatie-farmacokinetische analyse is een dosisaanpassing niet nodig. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Ernstige bijwerkingen: Bij (ernstige) immunosuppressie en geassocieerde complicaties de behandeling uitstellen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/myelotoxiciteit. Een verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen. Bij vaststelling van een interstitiële longziekte de behandeling staken.

Toediening: Na reconstitutie verder verdunnen tot een eindconcentratie van 0,15–1,0 mg/ml en i.v. toedienen over een periode van 1 uur. Een centraal veneuze katheter is niet nodig. Geen andere geneesmiddelen via dezelfde i.v. toegang/lijn toedienen.

Doseringen

Bij combinatie (tegelijkertijd gegeven of ≤ 7 dagen na elkaar) van (thoracale) radiotherapie met gemcitabine (in een dosering van 1000 mg/m² gedurende max. 6 w.) kan een potentieel levensbedreigende mucositis (o.a. oesofagitis, pneumonitis) optreden. Start gemcitabine daarom nadat acute stralingseffecten verdwenen zijn of > 7 dagen na de radiotherapie.

Start een cyclus alleen indien de ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l is en het aantal trombocyten ≥ 100 × 10⁹/l. Bij mammacarcinoom moet tevens het aantal granulocyten ≥ 1,5 × 10⁹/l zijn.

Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. de tabellen), zie hiervoor onder de link 'Zie ook'.

Bij een verminderde nierfunctie: bij een licht tot matige nierfunctie (≥ 30 ml/min) werd geen duidelijk effect gezien op de farmacokinetiek van gemcitabine. Een dosisaanbeveling kan echter niet worden gedaan vanwege onvoldoende klinische gegevens.

Bij een verminderde leverfunctie: een dosisaanbeveling kan niet worden gedaan in verband met onvoldoende klinische gegevens.

Voor geneesmiddelen waarmee gecombineerd wordt, zie:

• cisplatine#doseringen
• paclitaxel#doseringen
• carboplatine#doseringen

Toediening: het concentraat voor infusievloeistof éérst verdunnen. Gemcitabine intraveneus toedienen in 30 min.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): pneumonie (bij ca. 24%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 20%), urineweginfectie, overige infecties (bij ca. 63%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 39%: schimmel-, viraal, bacterieel). (Febriele) neutropenie (bij ca. 34%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 32%), trombocytopenie (bij ca. 41%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 38%; incl. hieraan gerelateerde bloedingen onder andere in het CZS en gastro-intestinaal), anemie (bij ca. 38%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 31%), leukopenie. Misselijkheid (bij ca. 33%), braken, diarree (bij ca. 31%). Koorts. Hoofdpijn. Hyperglykemie, afwijkende leverfunctiewaarden.

Vaak (1-10%): sepsis, incl. septische shock. Overgevoeligheidsreactie, incl. anafylaxie. Stomatitis. Sinusitis. Hyperbilirubinemie.

Soms (0,1-1%): cardiomyopathie. Pancytopenie. Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom).

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekte. Enterocolitis, waaronder neutropenische colitis, caecitis. Differentiatiesyndroom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid evt. met braken (tot ca. 60%). Dyspneu (tot 40%, vooral bij longcarcinoom). Infecties. Allergische huiduitslag (ca. 25%, vaak jeukend), alopecia. Hematurie en proteïnurie (ca. 50%). (Perifeer) oedeem. Griepachtige symptomen. Anemie, leukopenie, trombocytopenie. Verhoging van levertransaminasen en alkalische fosfatase (tot ca. 60%).

Vaak (1-10%): febriele neutropenie. Anorexie, stomatitis, ulceratie van de mond, diarree, obstipatie. Hoofdpijn, slapeloosheid, slaperigheid. Hoest, rinitis. Jeuk, transpireren. Rugpijn, spierpijn. Koorts, koude rillingen, asthenie. Verhoogde bilirubine.

Soms (0,1-1%): CVA. Hartaritmieën (m.n. supraventriculair gelokaliseerd), hartfalen. Bronchospasmen, interstitiële pneumonitis. Ernstige hepatotoxiciteit incl. leverfalen. Nierfalen. Hemolytisch uremisch syndroom (HUS).

Zelden (0,01–0,1%): myocardinfarct. Longoedeem, 'adult respiratory distress syndrome' (ARDS). Hypotensie, perifere vasculitis en gangreen. Huidulceratie, huiduitslag met blaasjes en zweren, schilfering van de huid, ernstige huidreacties met o.a. desquamatie en bullae, 'radiation recall'-dermatitis, bestralingsmucositis. Posterieur reversibel (leuko-)encefalopathiesyndroom (PRES, RPLS). Reacties op injectieplaats. Verhoogde γ-GT.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische of anafylactoïde reactie. Capillaire-leksyndroom. Ischemische colitis. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Trombocytose, trombotische microangiopathie.

Verder zijn gemeld: sepsis. Pseudo-cellulitis. Pulmonale eosinofilie. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante interacties bekend.

Interacties

Toedienen van het gelekoortsvaccin en andere levende verzwakte vaccins wordt afgeraden tijdens behandeling met gemcitabine, vanwege het risico van systemische, potentieel fatale ziekte.

Combinatie met gelijktijdige of niet-gelijktijdige radiotherapie kan stralingsletsel van doelweefsel veroorzaken zoals oesofagitis, colitis en pneumonitis. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij mannelijke dieren veroorzaakte decitabine atrofie van de testes, die niet herstelde binnen de geplande herstelperiode. Verder is er voldoende bewijs dat decitabine een mutagene stof is. Raad daarom een vruchtbare vrouw of man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van respectievelijk eicellen of sperma.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) en 3 maanden (man) na de therapie. Het is niet bekend of decitabine de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel overwegen. Voorafgaand aan de behandeling een zwangerschap uitsluiten.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren teratogeen gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma, omdat gemcitabine tot verminderde fertiliteit kan leiden.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien het werkingsmechanisme is een schadelijk effect van decitabine op de zuigeling niet uit te sluiten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Zie voor een contra-indicatie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: Controleer regelmatig en in elk geval vóór het starten van iedere nieuwe cyclus het volledige bloedbeeld inclusief complete bloedtellingen. Overweeg om een nieuwe cyclus uit te stellen bij optreden van myelosuppressieve complicaties zoals: febriele neutropenie (temperatuur ≥ 38,5° C en ANC < 1 × 10⁹/l), een actieve infectie waarvoor i.v. behandeling of uitgebreide zorg nodig is of een bloeding (met trombocyten < 25 × 10⁹/l of iedere bloeding in het CZS). Hervat de behandeling na verbetering of stabilisatie van de symptomen. Indien de hematologische waarden na 4 cycli niet op het niveau van baseline zijn teruggekeerd of indien ziekteprogressie optreedt, overwegen om te stoppen met decitabine. Wees alert op tekenen van koorts of bloedingen.

Hartziekte: De veiligheid en werkzaamheid bij ernstig hartfalen of een klinisch onstabiele hartziekte zijn niet vastgesteld. Gevallen van cardiomyopathie met hartfalen zijn gemeld, soms reversibel na staken van de behandeling of verlaging van de dosering. Controleer op symptomen van hartfalen, in het bijzonder bij een hartziekte in de voorgeschiedenis.

Lever- en nierfunctie: De veiligheid en werkzaamheid bij leverinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn niet vastgesteld, daarom voorzichtig toedienen bij deze groepen. De leverfunctie en nierfunctie vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling controleren.

Interstitiële longziekten: Let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij decitabine zijn longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose waargenomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Differentiatiesyndroom: is gemeld en kan fataal zijn. Het differentiatiesyndroom wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, acute ademnood, longinfiltraten, hypotensie, pleurale en pericardeffusie, hypotensie, oedeem, gewichtstoename, lever-, nier- en 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS). Bij eerste tekenen hiervan direct behandelen met hoge dosis i.v. corticosteroïde en hemodynamische controle uitvoeren. Overweeg de behandeling met decitabine tijdelijk te onderbreken en na verdwijnen van de symptomen de behandeling voorzichtig te hervatten.

Kinderen: Niet toepassen bij kinderen < 18 jaar omdat werkzaamheid niet werd vastgesteld.

Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelosuppressie: controleer regelmatig (in ieder geval vóór iedere toediening) het bloedbeeld in verband met beenmergremming. De beenmergremming duurt meestal kort, maar kan ook na staken van de therapie nog voortduren of verslechteren. De beenmergremming leidt doorgaans niet tot dosisverlaging of staken van de therapie. Wees voorzichtig bij al bestaande beenmergremming en bij gelijktijdig gebruik van andere myelotoxische geneesmiddelen.

Longziekten: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Ook ARDS en longoedeem kunnen bij de behandeling optreden.

Capillaire-leksyndroom kan voorkomen tijdens zowel monotherapie als combinatietherapie en is goed behandelbaar in een vroeg stadium; er zijn echter fatale gevallen gemeld. De aandoening houdt een systemische capillaire hyperpermeabiliteit in, waarbij vloeistof en eiwitten vanuit de intravasculaire ruimte in het interstitium lekken. De klinische kenmerken zijn onder andere gegeneraliseerd oedeem, gewichtstoename, hypoalbuminemie, ernstige hypotensie, acute nierfunctiestoornis en longoedeem. Gezien ook andere cardiovasculaire bijwerkingen tevens voorzichtig zijn bij een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen. Bij optreden van pulmonale effecten staken van de toediening overwegen.

Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) is gemeld. Staak de toediening bij de eerste aanwijzingen voor micro-angiopathische hemolytische anemie (met snel dalende Hb-waarde, gelijktijdige trombocytopenie, stijging serumbilirubine, serumcreatinine, bloedureum of LDH). De nierinsufficiëntie kan irreversibel zijn.

Tevens is regelmatige controle van de nier- en leverfunctie (incl. virologisch onderzoek) aangewezen. Voorzichtig bij al bestaande nier- en leverinsufficiëntie, omdat hierbij geen onderzoek is verricht. Exacerbatie van een onderliggende gestoorde leverfunctie (levermetastasen, een voorgeschiedenis van alcoholisme, hepatitis, levercirrose) is mogelijk.

Posterieur reversibel (leuko-)encefalopathie syndroom (PRES, RPLS) is gemeld bij gebruik van gemcitabine bij zowel mono- als combinatietherapie. Meestal traden acute hypertensie en convulsies op, maar ook andere symptomen komen voor zoals hoofdpijn, lethargie, verwardheid en blindheid. Bij de ontwikkeling van dergelijke symptomen de therapie onderbreken en PRES uitsluiten met behulp van MRI; bij bevestiging van PRES de therapie definitief staken.

Ernstige huidbijwerkingen, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld. Informeer de patiënt over de symptomen van deze ernstige huidreacties en controleer hier nauwlettend op. Bij optreden van tekenen of symptomen die wijzen op een ernstige huidreactie, gemcitabine onmiddellijk staken.

Bestralingsmucositis en 'radiation recall'-mucositis: gemcitabine heeft een radiosensibiliserende werking. Wordt gelijktijdig (= tegelijkertijd of ≤ 7 dagen na elkaar) tevens radiotherapie gegeven dan kan stralingsletsel optreden. De toxiciteit is afhankelijk van verschillende factoren zoals de dosis gemcitabine, de frequentie van toediening van gemcitabine, de stralingsdosis, de planning van de radiotherapie, het doelweefsel en doelvolume. Het optimale behandelschema voor veilige toediening van gemcitabine met therapeutische stralingsdoses is nog niet voor alle tumortypen bepaald. Ook indien gemcitabine > 7 dagen vóór of na radiotherapie wordt gegeven kan stralingsletsel optreden, zelfs bij toediening van gemcitabine na maanden of jaren na de radiotherapie ('radiation recall'). Bij gemcitabine betreft het in het merendeel van de gevallen de mucosa (bv. van oesofagus, colon, longen) en in mindere mate de huid.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie Zwangerschap.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) is niet onderzocht.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met decitabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij i.v.-doses tot 5700 mg/m² elke 2 weken werd nog klinisch aanvaardbare toxiciteit waargenomen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met gemcitabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Pyrimidine-antagonist (cytidinedeoxynucleoside-analoog). Decitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot actief decitabinetrifosfaat, dat in het DNA wordt geïncorporeerd en selectief DNA-methyltransferase remt. Dit leidt via hypomethylering van de genpromotor tot reactivering van tumorsuppressorgenen, inductie van celdifferentiatie en apoptose.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Antimetaboliet van pyrimidine. Gemcitabine wordt intracellulair omgezet tot actieve difosfaat- en trifosfaatnucleosiden (resp. dFdCDP en dFdCTP). Gemcitabinedifosfaat remt de DNA-synthese door remming van ribonucleotide reductase; dit enzym katalyseert de vorming van deoxynucleoside-trifosfaten (dCTP). Daarnaast gaat gemcitabinetrifosfaat de competitie aan met dCTP voor inbouw in DNA. Nadat gemcitabine is ingebouwd in DNA wordt nog slechts één nucleotide toegevoegd, daarna bestaat er nagenoeg volledige remming van verdere DNA-synthese en wordt apoptose geïnduceerd.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

decitabine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Groepsinformatie

gemcitabine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)