Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Dolutegravir/rilpivirine heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Van de NNRTI’s hebben oraal rilpivirine en efavirenz een relatief lage barrière tegen resistentievorming en meer potentiële geneesmiddelinteracties dan doravirine. Oraal rilpivirine heeft daarnaast een lagere virologische effectiviteit bij patiënten met een baseline HIV-RNA > 100.000 kopieën/ml en een CD4-aantal < 200 cellen/mm³. Ook gecombineerd met een ander derde antiretroviraal middel komt deze combinatie niet voor tussen de behandelopties in de richtlijn voor therapie-naïeve volwassenen. De combinatie kan wel in aanmerking komen als voortzettingstherapie bij personen met HIV bij wie virologische suppressie is bereikt.

Aan de vergoeding van dolutegravir/rilpivirine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Aan de vergoeding van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen:
  1. die op een stabiel antiretroviraal behandelschema gedurende ten minste 6 maanden virologische suppressie (HIV-1-RNA < 50 kopieën/ml) vertonen én
  2. die géén voorgeschiedenis hebben van virologisch falen én
  3. bij wie het virus geen bekende of vermoede resistentie tegen de klassen non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) of integraseremmers heeft.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar en ≥ 14 kg lichaamsgewicht, met een infectie met het HIV-1-virus zonder huidige of eerdere aanwijzingen van virale resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse van integraseremmers (INSTI's).

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Juluca® is bio-equivalent met een dolutegravir 50 mg tablet én een rilpivirine 25 mg tablet die met de maaltijd worden ingenomen.

Juluca® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Bij braken binnen 4 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen met een maaltijd.

Vergeten dosis: Deze alleen nog innemen, met een maaltijd, als de volgende (geplande) dosis minstens 12 uur later moet worden ingenomen.

Toediening: Dolutegravir/rilpivirine in zijn geheel (evt. met water) bij een maaltijd innemen zonder te kauwen of fijn te maken.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Verminderde nierfunctie: Bij een gewicht van ≥ 35 kg en een creatinineklaring ≥ 30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Vermijd gebruik bij een creatinineklaring < 30 ml/min zonder toepassing van chronische hemodialyse; de veiligheid is niet vastgesteld.

Hemodialyse: Er is geen dosisaanpassing nodig bij volwassenen die hemodialyse ondergaan. Dien de dosis op hemodialysedagen toe ná voltooiing van de hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) wegens gebrek aan gegevens over de toepassing hierbij.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is > 18 uur verstreken, dan de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel met of zonder voedsel innemen; de tablet niet kauwen of fijnmaken.
• De tablet van 30/120/15 mg kan alleen gedeeld worden om het inslikken makkelijker te maken.
• Let op: In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium, calcium of ijzer bevatten; zie de rubriek Interacties.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, diarree. Slapeloosheid. Verhoogde waarden van: totaal cholesterol, LDL-cholesterol, pancreasamylase, transaminasen (ASAT en/of ALAT).

Vaak (1-10%): droge mond, braken, flatulentie, (boven)buikpijn, verminderde eetlust. Somnolentie, slaapstoornis, abnormale dromen, zwaarmoedige stemming, depressie, angst. Huiduitslag, jeuk. Vermoeidheid. Anemie, leukocytopenie, trombocytopenie. Verhoogde waarden van: bilirubine, creatinekinase (CK), lipase, triglyceriden. Gewichtstoename.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Hepatitis. Spierpijn, gewrichtspijn. Suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een andere psychiatrische aandoening), paniekaanval.

Zelden (0,01-0,1%): acuut leverfalen (gemeld bij dolutegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen). Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten).

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Verder zijn gemeld: immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Osteonecrose, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren (o.a. gebruik van bisfosfonaten, corticosteroïden, bovenmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie en overgewicht), gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie. Verhoging van de serumcreatininewaarde (gem. met ca. 10 micromol/l na 148 weken van behandeling; deze verandering is gerelateerd aan remming van actief transport en wordt als niet klinisch relevant gezien, omdat het geen weergave is van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen, depressie. Misselijkheid, diarree. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, jeuk. Slaapstoornissen, angst, zelfmoordgedachten, suïcidaal gedrag of suïcidepoging (vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of een psychische aandoening). Dyspepsie, braken, buikpijn, flatulentie. Gewrichtspijn. Hyperbilirubinemie. Anemie (bij gebruik van emtricitabine met andere antiretrovirale middelen).

Zelden (0,01-0,1%): Stevens-Johnson-syndroom.

Verder is gemeld: stijging serumcreatinine.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie.

In onderzoek bij kinderen werden geen nieuwe bijwerkingen gezien, maar gegevens over botmineraaldichtheid zijn niet verzameld. Bij kinderen die gedurende 48 weken andere tenofoviralafenamide-bevattende producten gebruikten, is vermindering van de botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve het hoofd gemeld.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Juluca® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor CYP3A4, UGT1A3 en UGT1A9. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance protein' (BCRP). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen of induceren kan de plasmaconcentratie van dolutegravir beïnvloeden.

In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10-14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine, gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.

Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.

In hogere dosering rilpivirine (≥ 75 mg/dag) dan de aanbevolen dosering in Juluca® (25 mg/dag) kan een verlenging van het QT_c–interval optreden; daarom voorzichtig bij comedicatie met geneesmiddelen met een bekend risico van 'torsade de pointes' en/of bij gebruik van middelen die de blootstelling aan rilpivirine kunnen verhogen, zoals CYP3A-remmers.

Ook gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant gelijktijdig gebruik van de volgende middelen:

• systemisch dexamethason, behalve als eenmalige dosis;
• carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital;
• omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• fampridine, rifampicine en sint-janskruid.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van dolutegravir/rilpivirine en eventueel benodigde dosisaanpassingen, de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Biktarvy is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Bictegravir is substraat voor CYP3A en UGT1A1 en de transporters P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Bictegravir remt in vitro OCT2 en MATE1. Bictegravir is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door Pgp en BCRP. Tenofoviralafenamide is geen remmer of inductor van CYP-enzymen.

Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van rifampicine of sint-janskruid, vanwege significante afname van de plasmaconcentratie van bictegravir en mogelijk ook van tenofoviralafenamide.

Bij gelijktijdig gebruik van emtricitabine met andere geneesmiddelen kan er competitie zijn bij uitscheiding door actieve tubulaire secretie.

In nuchtere toestand niet gelijktijdig innemen met antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium, aluminium of ijzer bevatten, omdat door chelatie met meerwaardige kationen de absorptie en daarmee de plasmaconcentratie van bictegravir aanzienlijk kan afnemen.

Aanbevolen intervallen

• Neem 2 uur vóór antacida, orale geneesmiddelen of supplementen die magnesium en/of aluminium bevatten in óf, met voedsel, 2 uur erna; voor zwangeren geldt een ander advies, neem ongeacht de inname van voedsel, 2 uur vóór deze middelen in óf 6 uur erna.
• Neem 2 uur vóór ijzerhoudende geneesmiddelen of ijzersupplementen in óf, gelijktijdig met voedsel, op welk tijdstip dan ook; voor zwangeren geldt hier: neem in 2 uur vóór geneesmiddelen of supplementen die ijzer bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
• Voor zwangeren geldt daarnaast: neem in 2 uur vóór calciumhoudende geneesmiddelen of supplementen die calcium bevatten, óf 6 uur erna. Als alternatief kan bij hen de combinatie gelijktijdig met deze middelen worden ingenomen, maar dan óók samen met de inname van voedsel.
• Gelijktijdige toediening met sucralfaat wordt vanwege hetzelfde mechanisme niet aanbevolen, een geschikt interval is niet bekend omdat deze interactie niet is onderzocht.

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Zie voor meer informatie over de interacties van bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Dolutegravir passeert de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie. Rilpivirine passeert de placenta in beperkte mate (bij dieren).

Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1^e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05-0,1%). Gegevens uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (> 850 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir in het 1^e trimester) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2^e en 3^e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Rilpivirine: de beschikbare gegevens (> 600 zwangerschapsuitkomsten) laten geen foetale/neonatale toxiciteit of teratogene afwijkingen zien. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: De blootstelling (AUC) aan rilpivirine is tijdens de zwangerschap ca. 30% lager, de C_min daalt met 35–42%. In klinisch onderzoek waren vergelijkbaar lagere blootstellingsniveau's aan rilpivirine (bij niet-zwangeren) geassocieerd met een verhoogde kans op virologisch falen. In een klinische studie (19 vrouwen in 2^e en 3^e trimester) bleef de virologische respons in het algemeen tijdens de hele studie behouden. Bij geen van de 10 neonaten die geboren werden uit moeders die de studie afmaakten én van wie de HIV-status beschikbaar was, vond transmissie plaats van de moeder op het kind. Rilpivirine werd goed verdragen en er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de veiligheid. Volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn is een hogere dosis dan de standaarddosis niet bestudeerd, en zijn er onvoldoende gegevens voor een dosisaanpassing van rilpivirine gedurende de zwangerschap. Ook de blootstelling aan dolutegravir is lager gedurende de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de C_min daalt met 34–51%. De werkzaamheid en veiligheid van een duaal behandelregime tijdens de zwangerschap is niet onderzocht.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over bictegravir (~ 320 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester in het Antiretroviral Pregnancy Registry; APR) duiden erop dat bictegravir niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Van tenofoviralafenamide en emtricitabine is geen significant hogere prevalentie van misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit gezien (> 1000 zwangerschapsuitkomsten voor tenofoviralafenamide en > 4500 uitkomsten na blootstelling aan emtricitabine in het 1^e trimester in het APR). Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de zwangerschap of ontwikkeling van de foetus gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Overig: In een onderzoek bij zwangeren die dit combinatiepreparaat kregen, waren de blootstellingen aan bictegravir, emtricitabine én tenofoviralafenamide lager tijdens de zwangerschap.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Controleer bij toepassing de 'viral load' nauwlettend en in overeenstemming met vastgestelde behandelrichtlijnen, dit vanwege de waargenomen afnames van de blootstelling aan deze middelen. Zie bij maternaal gebruik van antacida, andere geneesmiddelen of supplementen die aluminium, magnesium en/of ijzer bevatten, daarnaast ook de aanbevelingen in de rubriek Interacties; er gelden intervallen specifiek voor zwangeren, voor de inname van deze middelen in relatie tot het moment van inname van Biktarvy. Controleer een kind dat in utero is blootgesteld aan Biktarvy en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten op mitochondriale disfunctie.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn er geen aanwijzingen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid gevonden bij afzonderlijk gebruik van bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten op de zuigeling. Rilpivirine: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Ook is er onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Bictegravir: Onbekend, bij de mens. Ja, bij dieren. Tenofoviralafenamide en tenofovir: Ja, in kleine hoeveelheden. Emtricitabine: Ja.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Contra-indicaties

Zie (de link binnen) de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie: De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I.

Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat stoppen met de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.

Toepassing van antiretrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen. Dit geldt vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt. Met deze combinatie zijn er geen gegevens over toepassing bij co-infectie met HBV en weinig gegevens bij co-infectie met HCV.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij patiënten met gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.

Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd > 65 jaar en bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) en bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen bictegravir, emtricitabine of tenofoviralafenamide het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Bictegravir remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een geringe stijging van het serumcreatinine veroorzaken (mediane stijging 8 micromol/l). Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien; ze weerspiegelen geen verandering in de daadwerkelijke glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). In klinisch onderzoek werd de behandeling nooit gestaakt wegens bijwerkingen met betrekking tot de nieren. Risico op nefrotoxiciteit is ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentratie (in vergelijking met het gebruik van tenofovirdisoproxil) niet uitgesloten. Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie of bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.

Vermijd bij hemodialysepatiënten in principe het gebruik van deze combinatie; alleen gebruiken als de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's. In klinisch onderzoek was de werkzaamheid behouden, maar was de blootstelling aan emtricitabine aanzienlijk hoger dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Hoewel geen aanvullende bijwerkingen zijn geconstateerd, blijven de consequenties van een verhoogde blootstelling aan emtricitabine onzeker.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen (waaronder chronische actieve hepatitis) of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie in algemene zin. In klinisch onderzoek zijn stijgingen van de totale bilirubinespiegel gezien (voornamelijk graad 1 of 2 (tot 2,5× ULN)), maar deze zijn niet geassocieerd met bijwerkingen of andere laboratoriumafwijkingen met betrekking tot de lever. Aandachtspunten:

• Bij co-infectie met hepatitis B of C virus (HBV of HCV) is er in het algemeen meer kans op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; controleer de leverfunctie conform de standaardprocedures, bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Na het staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden, de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
• Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of -cirrose wordt afgeraden, omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.
• Er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van dit combinatiepreparaat bij een co-infectie met HCV.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Bij kinderen van 3-12 jaar die gedurende 48 weken producten kregen die tenofoviralafenamide bevatten, zijn verminderingen in botmineraaldichtheid van de wervelkolom en het totale lichaam behalve hoofd gemeld. De langetermijneffecten hiervan op het groeiende bot zijn onzeker. Zorg voor een gepaste controle via een multidisciplinaire aanpak.

Er zijn beperkte gegevens bekend over de werkzaamheid en veiligheid bij een co-infectie met HCV. Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een significante onderliggende leveraandoening, zoals een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• patiënten met < 35 kg lichaamsgewicht en een nierfunctiestoornis;
• een eGFR van 15–30 ml/min;
• een eGFR < 15 ml/min zonder chronische hemodialyse-toepassing;
• kinderen (< 18 jaar) met eindstadium nierziekte (ESRD);
• kinderen < 2 jaar of met een lichaamsgewicht < 14 kg.

Overdosering

Symptomen

Tot een dosering van 250 mg van dolutegravir en ook bij overdosering van rilpivirine zijn er geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir/rilpivirine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Therapie

Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is onbekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Bictegravir is in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat het in significante mate wordt verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Biktarvy contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Dolutegravir is een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Het remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.

Rilpivirine is een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV type 1. Rilpivirine is een niet-competitieve remmer van het HIV-1-reverse-transcriptase. Het bindt zich rechtstreeks aan het reverse-transcriptase-enzym en blokkeert zo de RNA- en DNA-afhankelijke DNA-polymeraseactiviteit van het virus door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym. Rilpivirine remt de menselijke DNA-polymerasen α, β en γ niet.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, respectievelijk), en bictegravir, een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Bictegravir is werkzaam tegen HIV-1 en HIV-2. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat. Emtricitabine en tenofovir zijn werkzaam tegen HIV-1, HIV-2 en HBV.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

dolutegravir/rilpivirine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)