Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Elvitegravir is een INSTI. De combinatiepreparaten emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat en emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat zijn echter geen eerste keus, omdat met cobicistat de kans op geneesmiddelinteracties toeneemt en omdat bictegravir- of dolutegravir-bevattende regimes een hogere barrière tegen resistentie hebben en overgedragen resistentie tegen deze middelen zeldzaam is. Deze combinatie kan niet gebruikt worden in de laatste twee trimesters van de zwangerschap, vanwege inadequate geneesmiddelspiegels. Deze combinatie komt daarom alleen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties.

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Gezien de lagere virologische effectiviteit van een tripel-NRTI regime wordt de combinatie abacavir/lamivudine/zidovudine afgeraden als behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Daarnaast worden oudere NRTI’s, zoals zidovudine, niet langer aangeraden vanwege een hoge incidentie van ernstige toxiciteit.

Aan de vergoeding van abacavir/lamivudine/zidovudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een infectie met het HIV-1-virus zonder enige bekende mutatie die geassocieerd is met resistentie tegen emtricitabine, tenofovir of de klasse integraseremmers en wel als volgt:
  • bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht van ≥ 35 kg;
  • bij kinderen vanaf 6 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 25 kg voor wie andere behandelregimes ongeschikt zijn wegens toxiciteit.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van HIV-geïnfecteerde volwassenen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema. Is meer dan 18 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De tablet heel (niet kauwen of fijnmaken) innemen met voedsel.
• Als de gehele tablet niet in één keer doorgeslikt kan worden, deze in tweeën breken en beide helften (vanwege de bittere smaak zonder kauwen of fijnmaken) na elkaar innemen, zodat de gehele dosis wordt ingenomen.

Doseringen

Screen bij alle patiënten voor aanvang van deze behandeling op het HLA-B*5701 allel, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Toediening: De tablet kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Meer (doseer)informatie:

• abacavir#doseringen
• lamivudine#doseringen
• zidovudine#doseringen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid. Ongewone dromen. Braken, diarree, buikpijn, flatulentie. Huiduitslag. Vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem, urticaria, jeuk. Dyspepsie. Depressie, suïcidale gedachte of suïcidepoging (bij een voorgeschiedenis van depressie of een psychische stoornis).

Verder is gemeld: verandering in serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine, zonder aantasting van de daadwerkelijke glomerulaire nierfunctie.

Bij gebruik van emtricitabine of elvitegravir in combinatie met andere antiretrovirale middelen is soms nog anemie gemeld.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus.

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART.

Kinderen: Het veiligheidsprofiel van Genvoya® bij kinderen komt overeen met dat van volwassenen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Overgevoeligheidsreacties bij gebruik van abacavir treden op bij circa 5% van de patiënten, vooral bij dragers van HLA-B*5701; sommige zijn levensbedreigend; fatale afloop is gemeld. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties is sprake van koorts en/of (gewoonlijk maculopapuleuze of urticariële) huiduitslag; andere frequent waargenomen symptomen zijn maag-darmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree of buikpijn), dyspneu, hoesten, hoofdpijn, spierpijn, gestegen leverfunctietesten, lethargie of malaise. Andere overgevoeligheidsreacties zijn onder andere hypotensie, anafylaxie, ARDS, respiratoir falen, hepatitis, lever- en nierfalen, gewrichtspijn, paresthesieën, oedeem, conjunctivitis, zweren in de mond, lymfadenopathie, lymfopenie en stijgingen van CK en creatinine. Overgevoeligheidsreacties treden met name op binnen de eerste 6 weken na begin van de therapie.

Andere bijwerkingen zoals deze kunnen voorkomen:

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Hoofdpijn.

Vaak (1–10%): braken, buikpijn en diarree. Duizeligheid, slapeloosheid, anorexie. Koorts, lethargie, vermoeidheid, malaise. Spierpijn, gewrichtspijn, andere spieraandoeningen. Hoesten, neusklachten, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen. Huiduitslag (zonder systemische symptomen), alopecia. Verhoogde bloedspiegels van leverenzymen en bilirubine. Anemie, leukopenie en neutropenie.

Soms (0,1–1%): dyspneu. Gegeneraliseerde pijn en asthenie, myopathie. Flatulentie. Jeuk. Trombocytopenie, pancytopenie met beenmerghypoplasie.

Zelden (0,01–0,1%): cardiomyopathie. Paresthesie, convulsies. Slaperigheid, verlies van mentale scherpte, angst, depressie. Dyspepsie, smaakstoornis, pigmentatie van het mondslijmvlies. Nagel- en huidpigmentatie. Urticaria, toegenomen transpiratie. Toegenomen mictiefrequentie. Verhoging van serumamylase, pancreatitis. Hepatitis, leverstoornissen zoals hepatomegalie met steatose. Rabdomyolyse. Aplasie van rode bloedcellen. Lactaatacidose zonder hypoxie, lactaatacidose met hepatische steatose: lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan geassocieerd zijn met pancreatitis en lever- of nierfalen. Gynaecomastie. Koude rillingen, pijn op de borst en influenza-achtige symptomen.

Zeer zelden (< 0,01%): perifere neuropathie. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN).

Verder zijn gemeld: lymfopenie. Infecties van de luchtwegen. Gevallen van osteonecrose, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie.

Bij patiënten waarbij antiretrovirale combinatietherapie (cART) wordt gestart op het moment dat zij een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op een latent aanwezige opportunistische infectie voordoen. Van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis of het Guillain-Barré-syndroom, is ook gerapporteerd dat ze kunnen voorkomen in een setting van immuunreactivering. De gerapporteerde tijd tot begin van deze ziekten is echter variabeler en deze ziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling nog optreden.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Genvoya® is bedoeld als een volledige behandeling tegen HIV en mag niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A én waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige of levensbedreigende bijwerkingen gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn:

• alfuzosine;
• amiodaron, kinidine;
• lomitapide, simvastatine;
• lurasidon, pimozide;
• oraal toegediend midazolam;
• ergotamine;
• sildenafil voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie.

Bij gebruik van ketoconazol mag de maximale dagdosis ketoconazol volgens de fabrikant van Genvoya® niet hoger zijn dan 200 mg/dag, en klinische controle wordt aanbevolen. Gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) worden gevormd door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en). Ook gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A is gecontra-indiceerd, voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine en sint-janskruid. Ook comedicatie met dabigatran (Pgp-substraat) is gecontra-indiceerd.

Let er op dat bovenstaande informatie kan verschillen van die op de pagina HIV-interacties (hieronder).

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen ook de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn geen substraten of inductoren van CYP-enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6). Abacavir kan CYP3A4 (beperkt) remmen. Daarom is er geringe kans op interacties met HIV-proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via belangrijke CYP-enzymen.

In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).

In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn onbekend.

Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.

Zie voor de interacties van abacavir, lamivudine en zidovudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Let op: in de laatste twee trimesters van de zwangerschap dalen de plasmaconcentraties van elvitegravir (afname C₂₄ met 81–89%) en van cobicistat (dit dient ter versterking elvitegravir; afname C₂₄ 60–76%), door met de zwangerschap gepaard gaande enzyminductie. Er zijn tot nu toe geen gevallen van HIV-1-transmissie van moeder op kind bekend. Echter, door deze daling is er een verhoogd risico op falen van de behandeling en daardoor mogelijk ook op overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens over toepassing van deze combinatie (< 300 zwangerschapsuitkomsten). Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry, gebaseerd op meer dan 4200 zwangerschapsuitkomsten (met blootstelling in het 1^e trimester). Bij dieren zijn geen aanwijzingen voor schadelijkheid gevonden bij de andere afzonderlijke werkzame stoffen.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Start geen behandeling met Genvoya® gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime.

Overig: Een kind dat wel in utero is blootgesteld aan Genvoya® en relevante symptomen vertoont, klinisch en door laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie. Cobicistat kan een interactie geven met diverse orale anticonceptiva, waaronder ethinylestradiol (verlaagde plasmaconcentratie) en drospirenon (kans op hyperkaliëmie). Gebruik hierbij derhalve óf een hormonaal anticonceptivum dat ten minste 30 microg ethinylestradiol bevat én dat norgestimaat of drospirenon als progestageen bevat, óf een betrouwbare niet-hormonale anticonceptiemethode toepassen. Controleer bij comedicatie met drospirenon op hyperkaliëmie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens komen bij gebruik van de drie afzonderlijke geneesmiddelen in combinatie, op basis van meer dan 300 zwangerschappen, geen gegevens naar voren die wijzen op een toegenomen kans op misvormingen. Ook uit een grotere hoeveelheid gegevens over de blootstelling aan lamivudine (> 5600 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester) of zowel lamivudine als zidovudine (> 2000 zwangerschapsuitkomsten) en van monotherapie met abacavir (> 1450 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester, > 1000 met blootstelling in het 2^e en 3^e trimester), komt geen toegenomen kans op misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit naar voren.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Het gebruik afwegen, waarbij meegenomen kan worden dat volgens de Amerikaanse HIV-richtlijn de drie werkzame stoffen in Trizivir (voor zover bekend zonder gevaar voor teratogene afwijkingen) kunnen worden gebruikt.

Overig: Een kind dat in utero is blootgesteld aan NRTI's en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk Ja (emtricitabine, tenofovir), onbekend (elvitegravir, cobicistat). Bij dieren gaan elvitegravir en cobicistat over in de moedermelk.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Daarnaast is er onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine, tenofovir, elvitegravir en cobicistat op zuigelingen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, alle drie (lamivudine en zidovudine in concentraties gelijk aan die in het serum). De resulterende serumconcentratie lamivudine bij het kind is erg laag (< 4% van de maternale serumconcentratie), bij een kind ouder dan 24 weken is de spiegel ondetecteerbaar.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties en Zwangerschap.

Contra-indicaties

• Hb-gehalte < 4,7 mmol/l of een neutrofielen aantal < 0,75 × 10⁹/liter;
• Terminale nierinsufficiëntie;
• (Mogelijke) overgevoeligheidsreacties na eerder gebruik van abacavir en/of dragerschap van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras.

Waarschuwingen en voorzorgen

Resistentie is beschreven. Zie voor informatie over mutaties in het HIV-1 die leiden tot resistentie tegen emtricitabine, tenofoviralafenamide of elvitegravir de subrubriek resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Nefrotoxiciteit is mogelijk, ondanks de relatief lage systemische tenofovirconcentraties (in vergelijking met een tenofovirdisoproxil bevattend product). Gevallen van acuut nierfalen en proximale renale tubulopathie zijn gemeld voor producten die tenofoviralafenamide bevatten. Aandachtspunten:

• Bepaal de nierfunctie vóór de start van de behandeling, ook tijdens de behandeling controleren wanneer klinisch relevant. Start niet met dit combinatiepreparaat als de creatinineklaring < 30 ml/min is.
• Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan matige stijgingen van het serumcreatinine veroorzaken; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.
• Overweeg de therapie te staken bij een klinisch significante vermindering van de nierfunctie, of aanwijzingen voor proximale tubulopathie; staak de therapie in ieder geval bij patiënten bij wie de creatinineklaring tot < 30 ml/min daalt tijdens de therapie.
• Bij een terminale nieraandoening (eGFR < 15 ml/min) gebruik vermijden tenzij de patiënt chronische hemodialyse ondergaat en de voordelen opwegen tegen mogelijke risico's. De veiligheid is niet vastgesteld bij patiënten met een eGFR tussen de 15 en 30 ml/min, of bij patiënten met een eGFR < 15 ml/min die (nog) geen hemodialyse ondergaan.
• Er zijn geen gegevens over toepassing bij kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis of bij kinderen < 18 jaar met een terminale nieraandoening.

Botafwijkingen dragen zelden bij aan het ontstaan van fracturen en kunnen worden geassocieerd met proximale niertubulopathie.

Controleer op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

Bij reeds bestaande leveraandoeningen, waaronder chronische actieve hepatitis, of bij risicofactoren voor leverziekte (zoals vrouwen met obesitas, alcoholgebruik) is er meer kans op achteruitgang van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie. Aandachtspunten:

• Bij co-infectie met hepatitis B of C (HBV of HCV) is er een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen; de leverfunctie conform de standaardprocedures controleren en bij achteruitgang de behandeling onderbreken of staken. Bij staken van de behandeling bij co-infectie met HBV kan een acute exacerbatie van hepatitis optreden; de patiënt gedurende ten minste enige maanden nauwlettend vervolgen.
• Staken van de behandeling bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt afgeraden omdat dit kan leiden tot leverdecompensatie.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een significante onderliggende leveraandoening, zoals ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• een co-infectie met het hepatitis C-virus;
• kinderen < 6 jaar;
• kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht < 25 kg;
• kinderen < 12 jaar met een nierfunctiestoornis;
• kinderen < 18 jaar met een terminale nieraandoening.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans (48–61%) lopen op ernstige, soms levensbedreigende overgevoeligheidsreacties. Screen daarom vóór aanvang van deze behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn en bij patiënten die bij eerder gebruik geen allergische reactie vertoonden kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie optreden door abacavir (0–4%). Deze overgevoeligheidsreacties kunnen verward worden met respiratoire aandoeningen of gastro-enteritis. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701-status) dit direct melden en staak de behandeling met abacavir permanent wanneer een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is. Na het staken nooit opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties in geval van hervatten van de behandeling. Controleer iedere 2 weken nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling, hoewel de overgevoeligheidsreacties op elk moment van de behandeling kunnen optreden.

Verminderde lever- en/of nierfunctie: Beperkte gegevens bij patiënten met levercirrose wijzen op de mogelijkheid van accumulatie van zidovudine wegens verminderde glucuronidering. Bij een verminderde nierfunctie nemen de spiegels van lamivudine én zidovudine toe. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine ging een hogere blootstelling aan lamivudine gepaard met een toename van hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie), hoewel van het staken van de therapie vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Ook andere bijwerkingen in verband met lamivudine kunnen optreden (maag-darmstelsel- en leveraandoeningen). Bij een milde leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) nauwkeurig controleren, inclusief de abacavir-plasmaconcentratie, waar mogelijk. Dit combinatiepreparaat wordt niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis wegens gebrek aan klinische gegevens over de toepassing daarbij, tenzij het gebruik noodzakelijk wordt geacht. Aanbevolen wordt om bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of matig of ernstig verminderde leverfunctie de dosering aan te passen door over te stappen op een losse combinatie van beide middelen, zie rubriek Dosering.

Leveraandoeningen: Lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxie) – meestal samenhangend met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose – is gerapporteerd tijdens gebruik van nucleoside-analoga (m.n. zidovudine); wees voorzichtig met het voorschrijven aan patiënten (in het bijzonder obese vrouwen) met reeds bestaande leveraandoeningen, leverenzymafwijkingen of (chronische) hepatitis B of C. De behandeling met nucleoside-analoga staken bij snel toenemende aminotransferasespiegels, verslechtering van eerder bestaande leveraandoeningen of metabole-/lactaatacidose van onbekende oorsprong. Wees, in verband met een toegenomen kans op zowel anemie als ernstige (en mogelijk fatale) leverbijwerkingen ook voorzichtig bij een co-infectie met hepatitis C, behandeld met ribavirine en interferon α. Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die óók zijn geïnfecteerd met hepatitis B virus (HBV). Bij patiënten met chronische hepatitis B behandeld met antiretrovirale combinatietherapie is er meer kans op ernstige (en mogelijk fatale) hepatische bijwerkingen, controleer daarom de leverfunctie. Bij duidelijke verergering van de leverziekte de behandeling tijdelijk of definitief staken. Daarnaast kan bij sommige van deze patiënten zich, na staken van lamivudine, klinisch een terugkerende hepatitis openbaren. Dit kan ernstige gevolgen hebben voor patiënten met een gedecompenseerde leverfunctie. Als de behandeling met lamivudine wordt gestaakt bij HIV-geïnfecteerden die ook met HBV zijn geïnfecteerd, zowel de leverfunctietesten (m.n. ALAT) als markers van HBV-replicatie (HBV-DNA, HBeAg) volgen gedurende minstens 4 maanden.

Vanwege het frequenter optreden van hematologische bijwerkingen verdient het aanbeveling bij aids in een gevorderd stadium gedurende de eerste 3 maanden van behandeling ten minste elke 2 weken het bloedbeeld te controleren en vervolgens ten minste 1×/maand. In een vroeg stadium van de ziekte volstaat in het algemeen, afhankelijk van de conditie, een bloedonderzoek eens per 1 tot 3 maanden. Bij het optreden van ernstige anemie of beenmergsuppressie de dosering aanpassen en hierbij overgaan op de afzonderlijke geneesmiddelen (losse combinatie).

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.

Bij gebruik van zidovudine is aangetoond dat lipoatrofie kan optreden op basis van mitochondriale toxiciteit, dit veroorzaakt een verlies van subcutaan vet, het meest zichtbaar in het gelaat, op de ledematen en billen (vaak irreversibel). Controleer de patiënt regelmatig op tekenen van lipoatrofie; bij symptomen ervan, overgaan op een alternatieve behandeling.

Gewichtstoename en stijging van serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen optreden tijdens de antiretrovirale behandeling.

Toepassen afzonderlijke werkzame stoffen: Bij een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 30 ml/min, en bij een neutrofielenaantal < 1,0 × 10⁹/liter of abnormaal laag Hb-gehalte (van < 5,6 mmol/l) wordt aangeraden de afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen, omdat lagere doseringen van lamivudine en zidovudine noodzakelijk zijn.

De veiligheid en werkzaamheid van dit combinatiepreparaat zijn bij kinderen niet vastgesteld; over het gebruik bij kinderen (< 18 jaar) zijn onvoldoende gegevens bekend.

Overdosering

Therapie

Emtricitabine en vrij tenofovir kunnen worden verwijderd middels hemodialyse, het is niet bekend of peritoneale dialyse ze effectief verwijdert. Elvitegravir en cobicistat zijn in hoge mate aan plasmaproteïnen gebonden; het is onwaarschijnlijk dat zij in significante mate worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met Genvoya® contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met abacavir/lamivudine/zidovudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een nucleoside - en een nucleotide reverse-transcriptaseremmer (NRTI en NtRTI; emtricitabine en tenofoviralafenamide, resp.), een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI; elvitegravir) en een CYP3A-remmer (cobicistat). Cobicistat verhoogt de systemische blootstelling aan elvitegravir. Emtricitabine is een prodrug en wordt intracellulair gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatverbinding. Tenofoviralafenamide is eveneens een prodrug en wordt intracellulair gehydrolyseerd tot tenofovir en vervolgens gefosforyleerd tot tenofovirdifosfaat.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn antivirale middelen behorend tot de zogenaamde nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's), die werkzaam zijn tegen retrovirussen zoals HIV type 1 en 2. Ze zijn alle drie pas werkzaam als ze intracellulair middels fosforylering zijn omgezet tot de actieve trifosfaatmetabolieten. Deze remmen het HIV-reverse-transcriptase enzym en blokkeren daardoor voortijdig de virale DNA-ketenverlenging en daarmee de virale replicatiecyclus. Lamivudine is ook werkzaam tegen het hepatitis B-virus (HBV) en wordt als zodanig ook toegepast bij chronische hepatitis B.

Meer informatie, o.a. de farmacokinetiek:

• abacavir#eigenschappen
• lamivudine#eigenschappen
• zidovudine#eigenschappen

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

abacavir/lamivudine/zidovudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank