Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Fludara (fosfaat) XGVS Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg
Fludarabine (fosfaat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor injectie- of infusievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 2 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leustatin XGVS Atnahs Pharma
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 10 ml
Litak XGVS Lipomed GmbH
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van fludarabine daarbij.
Advies
Bij symptomatische haarcelleukemie bij patiënten in goede conditie zonder tekenen van infectie heeft cladribine de voorkeur. In overige situaties vormt interferon-α vooralsnog de eerste keus. Zie ook de geldende behandelrichtlijn (2017) van haarcelleukemie op hovon.nl.
Indicaties
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij:
- een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf
- RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.
Indicaties
Leustatin en Litak:
- Haarcelleukemie (HCL).
Leustatin tevens:
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet of onvoldoende heeft gereageerd op een standaardtherapie met een alkylerende stof.
Doseringen
Indien bij orale toediening misselijkheid of overgeven een aanhoudend probleem vormt, wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Volwassenen
oraal: 40 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Indien verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.
i.v.: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Toedienen als intraveneuze bolusinjectie of via infusie, infusieduur 30 min. Bij verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.
Ouderen: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven bij ouderen > 75 jaar vanwege het ontbreken van gegevens. Bij een leeftijd > 65 jaar is de nierfunctie leidend.
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–70 ml/min) de dosering met maximaal 50% verlagen en controleer regelmatig op hematologische toxiciteit. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens. Voorzichtigheid is geboden.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing van de orale dosering bij hematotoxiciteit: indien voor een toediening het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l (niet ziektegerelateerd) is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Bij herstel boven deze waarden de gebruikelijke dosering hervatten; bij onvoldoende herstel in die 2 weken de dosis verlagen: bij een aantal granulocyten 0,5 à 1,0 × 109/l en/of trombocyten van 50–100 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag en bij een aantal granulocyten < 0,5 × 109/l en/of trombocyten van < 50 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 20 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.
Toediening: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) doorslikken met water. Voor i.v.-toediening het concentraat eerst verdunnen met 0,9% NaCl-oplossing: in 10 ml voor een bolusinjectie en in 100 ml voor de bereiding van de infusievloeistof.
Doseringen
Bij een snel prolifererende tumor en hoge tumorlast neemt de kans op tumorlysissyndroom toe; neem zonodig maatregelen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie en toedienen van allopurinol of rasburicase.
Haarcelleukemie
Leustatin: 0,09 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 7 dagen. Toediening via een continu 24-uurs i.v.-infuus.
Litak: 0,14 mg/kg lichaamsgewicht/dag als eenmalige kuur gedurende 5 dagen. Toediening via een s.c.-bolusinjectie, eventueel door de patiënt zelf uitgevoerd.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Leustatin: 0,12 mg/kg lichaamsgewicht/dag op dag 1 tot en met 5 van een 28-daagse cyclus. Bij voldoende respons gedurende max. 6 cycli toedienen. Toediening via een continu i.v.-infuus gedurende 2 uur.
Toediening: het concentraat voor infusie eerst verdunnen met 0,9 % NaCl-oplossing. Niet verdunnen met 5% dextroseoplossing vanwege de verhoogde degradatie van cladribine.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte. Neutropenie, anemie, trombocytopenie.
Vaak (1-10%): stomatitis, mucositis. Oedeem, koude rillingen, malaise. Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Huiduitslag. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie).
Soms (0,1-1%): gastro-intestinale bloeding. Tumorlysissyndroom. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Verwardheid. Auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie. Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.
Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis. Leuko-encefalopathie, acute toxische leuko-encefalopathie, reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). Drievoudige beenmergdepressie of aplasie resulterend in pancytopenie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag (maculeus, papuleus, maculopapuleus, pustuleus, erythemateus). Koorts, vermoeidheid, reactie op de toedieningsplaats (erytheem, pijn, oedeem, hemorragie, cellulitis). Beenmergdepressie (neutropenie, anemie, trombocytopenie).
Vaak (1-10%): septische shock, pneumonie, bacteriëmie, cellulitis, plaatselijke infectie. Febriele neutropenie, hemolytische anemie. Verwarring (o.a. desoriëntatie), slapeloosheid, angst. Duizeligheid. Conjunctivitis. Flebitis. Tachycardie, myocard-ischemie. Interstitiële longinfiltraten, hoesten, dyspneu, abnormale ademhalingsgeluiden waaronder ratelgeluiden. Braken, buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie. Hyperhidrose, ecchymose, petechiën, jeuk. Spierpijn, gewrichtspijn. Nierfalen. Asthenie, malaise, koude rillingen, perifeer oedeem, spierzwakte, verminderde eetlust. Primaire hematologische maligniteiten, secundaire maligniteiten.
Soms (0,1-1%): opportunistische infecties (o.a. herpes zoster en herpesretinitis, optredend tot jaren na de behandeling). Verminderd bewustzijn, neurologische toxiciteit (neuropathieën, paresen). Tumorlysissyndroom. Stevens-Johnsonsyndroom. Langdurige pancytopenie, aplastische anemie, hypereosinofilie, myelodysplastisch syndroom. Verhoogde bilirubine- en transaminasenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie.
Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML; optredend tot jaren na de behandeling).
Interacties
Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige infectie. Vaccinatie met (niet-levende) vaccins kunnen door de myelosuppressie minder effectief zijn.
Wees zeer voorzichtig met de combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen.
Het therapeutisch effect kan worden verminderd door remmers van de adenosine-remmers zoals dipyridamol.
Interacties
Géén levende vaccins toedienen tijdens behandeling met cladribine vanwege de toegenomen kans op infectie.
Wees voorzichtig bij toediening na of gelijktijdig met andere geneesmiddelen die myelosuppressie veroorzaken.
Vermijd gelijktijdig gebruik met middelen die intracellulaire fosforylatie ondergaan, zoals antivirale middelen of remmers van de adenosine-opname, zoals dipyridamol, vanwege een mogelijke interactie. Vermijd ook combinatie met lamivudine omdat de werkzaamheid van cladribine mogelijk kan verminderen (door remming van de intracellulaire fosforylatie van cladribine).
Zwangerschap
Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte). Fludarabine is potentieel mutageen en teratogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: fludarabine beïnvloedt de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren). Gezien de orale absorptie en het bijwerkingenprofiel van fludarabine kunnen nadelige effecten bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tijdens én tot ten minste 6 maanden na de therapie.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
- hemolytische anemie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- actieve infectie;
- gestoorde lever- of nierfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil; hiermee rekening houden wanneer overwogen wordt over te schakelen van fludarabine naar chloorambucil.
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Wees voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties.
Controleer tijdens de behandeling op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling.
Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host-ziekte.
Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie, vooral bij patiënten ≥ 65 jaar. Een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd. Fludarabine wordt voornamelijk geklaard door de nieren.
Alleen op strikte indicatie toepassen bij een verminderde leverfunctie in verband met een mogelijke verslechtering van de leverfunctie. Controleer de patiënt nauwgezet; een verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Neurotoxiciteit kan op verschillende tijdstippen optreden tijdens de behandeling en kan ernstig of mogelijk fataal zijn.. Controleer daarom nauwkeurig op eerste tekenen van neurotoxiciteit. Leuko-encefalopathie en posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES) kunnen optreden bij normale dosering, bij combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen of bij aanwezigheid van andere risicofactoren zoals bestraling van hoofd of het gehele lichaam, hematopoëtische stamceltransplantatie, graft-versus-host-ziekte, nierinsufficiëntie of hepatische encefalopathie. Symptomen zijn o.a. misselijkheid, braken, toevallen, visuele stoornissen, sensorische veranderingen en focale neurologische uitval. Bij optreden van eerste tekenen hiervan de behandeling onderbreken en een MRI-scan uitvoeren; bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Gedurende de eerste behandelkuur kan ziekenhuisopname geïndiceerd zijn.
Toename of het opvlammen van reeds bestaande huidkankerlaesies zijn gemeld, evenals het ontstaan van nieuwe laesies. Controleer hier regelmatig op.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn.
Waarschuwingen en voorzorgen
Werkzaamheid: CLL die evolueert tijdens behandeling met fludarabine zal vermoedelijk niet reageren op cladribine; het gebruik van cladribine wordt ontraden.
Actieve infecties eerst behandelen alvorens met cladribine te starten.
Bij optreden van neuro- of renale toxiciteit de behandeling staken.
Het bloedbeeld regelmatig controleren in verband met beenmergremming (neutrofielen, trombocyten en Hb-gehalte), vooral tijdens de eerste 4–8 weken na begin van de behandeling, maar ook nog na de behandeling. Bij haarcelleukemie na normalisatie van het perifere bloedbeeld een beenmergbiopsie uitvoeren om de respons op de behandeling te bevestigen. Bij een positieve Coombs-test is controle nodig in verband met een mogelijke hemolyse. Door de langdurige immunosuppressie is er meer kans op secundaire maligniteiten; ook een carcinogeen effect van cladribine is niet uitgesloten.
Koorts: in klinische onderzoeken kreeg ca. 72% van de patiënten koorts, meestal tijdens de eerste maand van de behandeling. De meeste koortsaanvallen hielden géén verband met een gedocumenteerde infectie. Volg de patiënt nauwlettend op tekenen van koorts en stel zonodig een empirische behandeling met antibiotica in en vul vochtverlies aan.
Lever- en nierfunctie: acute nierinsufficiëntie kan vóórkomen. Test regelmatig lever- en nierfunctie, tevens op klinische indicatie, vooral bij al bestaande lever- of nierfunctiestoornis. Overweeg bij niertoxiciteit de behandeling uit te stellen of definitief te staken. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik bij een verminderde lever- of nierfunctiestoornis.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Graft-versus-host reacties: het wordt aanbevolen om patiënten die cladribine krijgen toegediend ook bestraalde cellulaire bloedbestanddelen te geven, om transfusiegerelateerde graft-versus-host reacties (Ta-GVHD) te voorkomen.
Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid van cladribine bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fludarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Misselijkheid, braken, diarree, ernstige beenmergsuppressie (te weten anemie, trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose), acute nierinsufficiëntie, evenals irreversibele neurologische toxiciteit (paraparese, quadriparese). Acuut Guillain-Barrésyndroom, Brown-Séquardsyndroom, irreversibele neuro- en nefrotoxiciteit zijn beschreven bij patiënten die werden behandeld met een dosis die ≥ 4 keer hoger lag dan het aanbevolen regime voor behandeling van haarcelleukemie.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met cladribine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine (2F-ara-A) dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase α, δ en ε, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose. Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil.
Kinetische gegevens
| F | 50–60% (fludarabine). |
| T max | oraal 1–2 uur (fludarabine); in leukemiecel 4 uur (2F–ara–ATP). |
| V d | ca. 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). |
| Eliminatie | 40–60% met de urine. |
| T 1/2el | mediane halfwaardetijd uit de leukemiecel = ca. 23 uur (2F–ara–ATP). |
| T 1/2el | ca. 20 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purinenucleoside dat resistent is voor afbraak door het enzym adenosinedeaminase. De cytotoxische werking komt waarschijnlijk tot stand doordat cladribine door het enzym deoxycytidinekinase in cellen waar veel van dit enzym aanwezig is, zoals lymfocyten en monocyten, wordt omgezet in cladribinetrifosfaat, dat in de cel cumuleert en ten slotte celdood veroorzaakt. Het is actief tegen zowel actief delende als rustende lymfocyten en monocyten. Het remt zowel de DNA-synthese als het DNA-herstel. Er is geen verband aangetoond tussen de serumconcentratie en het klinisch effect.
Kinetische gegevens
| Overig | Dringt door in liquor cerebrospinalis. De plasmaconcentraties dalen multi-exponentieel. |
| Eliminatie | ca. 18% met de urine. |
| T 1/2el | 3–22 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fludarabine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
cladribine (als cytostaticum) hoort bij de groep purinederivaten.