Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Fludara (fosfaat) XGVS Sanofi SA
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg
Fludarabine (fosfaat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor injectie- of infusievloeistof
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 2 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atriance XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 50 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van fludarabine daarbij.
Advies
Voor dit geneesmiddel is nog geen advies vastgesteld.
Indicaties
- B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen in geval van voldoende beenmergreserves. Eerstelijnsbehandeling is uitsluitend geïndiceerd bij:
- een gevorderd RAI-stadium III/IV (Binet-stadium C) óf
- RAI-stadium I/II (Binet-stadium A/B) in aanwezigheid van ziektegerelateerde symptomen of bewijs van progressie.
Indicaties
- T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL), indien gerecidiveerd of refractair na ten minste twee eerdere behandelingen met chemotherapie.
Doseringen
Indien bij orale toediening misselijkheid of overgeven een aanhoudend probleem vormt, wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
B-cel chronische lymfatische leukemie
Volwassenen
oraal: 40 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Indien verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.
i.v.: 25 mg/m² lichaamsoppervlak per dag op dag 1 tot en met 5 bij een cyclusduur van 28 dagen. Toedienen als intraveneuze bolusinjectie of via infusie, infusieduur 30 min. Bij verdragen de behandeling voortzetten tot de beste respons wordt bereikt (complete of gedeeltelijke remissie, meestal na 6 cycli) en vervolgens de behandeling staken.
Ouderen: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven bij ouderen > 75 jaar vanwege het ontbreken van gegevens. Bij een leeftijd > 65 jaar is de nierfunctie leidend.
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–70 ml/min) de dosering met maximaal 50% verlagen en controleer regelmatig op hematologische toxiciteit. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd.
Verminderde leverfunctie: er kan geen specifiek doseeradvies worden gegeven vanwege het ontbreken van gegevens. Voorzichtigheid is geboden.
Ernstige bijwerkingen: dosisaanpassing van de orale dosering bij hematotoxiciteit: indien voor een toediening het aantal granulocyten ≤ 1,0 × 109/l is en/of het aantal trombocyten ≤ 100 × 109/l (niet ziektegerelateerd) is, de toediening max. 2 weken uitstellen. Bij herstel boven deze waarden de gebruikelijke dosering hervatten; bij onvoldoende herstel in die 2 weken de dosis verlagen: bij een aantal granulocyten 0,5 à 1,0 × 109/l en/of trombocyten van 50–100 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag en bij een aantal granulocyten < 0,5 × 109/l en/of trombocyten van < 50 × 109/l de dosis verlagen naar oraal 20 mg/m² lichaamsoppervlak per dag.
Toediening: de tabletten in zijn geheel (zonder breken of kauwen) doorslikken met water. Voor i.v.-toediening het concentraat eerst verdunnen met 0,9% NaCl-oplossing: in 10 ml voor een bolusinjectie en in 100 ml voor de bereiding van de infusievloeistof.
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
T-cel acute lymfoblastische leukemie en T-cel lymfoblastisch lymfoom
Volwassenen > 21 jaar:
1.500 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende twee uur op dag 1, 3 en 5. Elke 21 dagen herhalen.
Kinderen 4–16 jaar:
650 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende één uur op vijf opeenvolgende dagen. Elke 21 dagen herhalen.
Leeftijd 16–21 jaar:
in klinische studies bij deze leeftijdscategorie zijn zowel het doseerschema bij volwassenen als dat bij kinderen toegepast, met identieke werkzaamheid en veiligheid.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 50 ml/min, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een verminderde leverfunctie, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Toedieningsinformatie: de infusievloeistof niet verdunnen. Uitsluitend intraveneus toedienen gedurende 2 uur (volwassenen) of 1 uur (kinderen).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): infecties/opportunistische infecties (zoals latente virale reactivatie, bv. progressieve multifocale leuko-encefalopathie, herpes zoster virus, epstein-barrvirus), pneumonie. Hoesten. Braken, diarree, misselijkheid. Koorts, vermoeidheid, zwakte. Neutropenie, anemie, trombocytopenie.
Vaak (1-10%): stomatitis, mucositis. Oedeem, koude rillingen, malaise. Anorexie. Perifere neuropathie. Visuele stoornis. Huiduitslag. Myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie (na bestraling, topo-isomeraseremmers of alkylerende chemotherapie).
Soms (0,1-1%): gastro-intestinale bloeding. Tumorlysissyndroom. Pulmonale toxiciteit (inclusief pulmonale fibrose, pneumonitis, dyspneu). Verwardheid. Auto-immuunstoornis (inclusief auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Evans, trombocytopenische purpura, verworven hemofilie, pemfigus). Afwijkende pancreas- en/of leverenzymenwaarden.
Zelden (0,01-0,1%): hartfalen, aritmie. Coma, toevallen, agitatie. Blindheid, optische neuritis, optische neuropathie. Lymfoproliferatieve stoornis (EBV-geassocieerd). Huidkanker, epidermale toxische necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.
Verder zijn gemeld: hersenbloeding, longbloeding en hemorragische cystitis. Leuko-encefalopathie, acute toxische leuko-encefalopathie, reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES). Drievoudige beenmergdepressie of aplasie resulterend in pancytopenie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergsuppressie: anemie (volwassenen en kinderen resp. 99% en 95%), neutropenie (81% resp. 94%), febriele neutropenie, trombocytopenie (86% resp. 88%) en leukopenie (3% resp. 38%); infecties (39% resp. 15%; incl. sepsis, soms fataal). Neurotoxiciteit (soms irreversibel) met symptomen als: (ernstige) slaperigheid, perifere sensorische en motorische neuropathie (van doof gevoel tot motorische zwakte en paralyse), hypo–esthesie en paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn. (Perifeer) oedeem, koorts, vermoeidheid, asthenie. Bij kinderen tevens verhoogde transaminasenwaarden.
Vaak (1-10%): verwardheid, insulten, ataxie, tremor. Stomatitis. Artralgie, pijn in de ledematen. Hypocalciëmie, -magnesiëmie, -kaliëmie, verhoogd creatinine en ASAT, hyperbilirubinemie. Bij kinderen tevens hypoglykemie. Bij volwassenen tevens: tumorlysissyndroom. Anorexie. Amnesie, evenwichtsstoornis, smaakstoornis. Wazig zien. Hypotensie. Pleurale effusie, piepende ademhaling. Buikpijn. Spierzwakte. Rugpijn.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, verhoogd creatinekinase.
Verder zijn gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), symptomen van demyelinisatie en oplopende perifere neuropathie (vergelijkbaar met het Guillain-Barrésyndroom) en fatale neurologische bijwerkingen (bij kinderen).
Interacties
Vermijd vaccinatie met levende vaccins vanwege de kans op ernstige infectie. Vaccinatie met (niet-levende) vaccins kunnen door de myelosuppressie minder effectief zijn.
Wees zeer voorzichtig met de combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen.
Het therapeutisch effect kan worden verminderd door remmers van de adenosine-remmers zoals dipyridamol.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Zwangerschap
Fludarabine passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren in doseringen dichtbij de therapeutische range, schadelijk gebleken (skeletmisvormingen en embryonale sterfte). Fludarabine is potentieel mutageen en teratogeen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: fludarabine beïnvloedt de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in klinische doseringen schadelijk gebleken (afwezigheid galblaas, extra longkwabben, vertraagde ossificatie, afwijkingen sternum en afwezigheid van de duimen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en een man tevens tot ten minste drie maanden ná de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren). Gezien de orale absorptie en het bijwerkingenprofiel van fludarabine kunnen nadelige effecten bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min);
- hemolytische anemie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil; hiermee rekening houden wanneer overwogen wordt over te schakelen van fludarabine naar chloorambucil.
Controleer regelmatig het volledige bloedbeeld in verband met (potentieel ernstige) beenmergremming. Klinisch significante cytopenie is gemeld met een duur van 2–12 maanden. Wees voorzichtig bij een verminderde gezondheidstoestand, met name bij ernstige vermindering van de beenmergfunctie, bij immunodeficiëntie of een geschiedenis van opportunistische infecties.
Controleer tijdens de behandeling op het ontstaan van auto-immuun hemolytische anemie en de behandeling staken indien dit optreedt. Meestal ontwikkelt de patiënt een recidief van het hemolytische proces bij opnieuw beginnen van de behandeling.
Indien bloedtransfusie nodig is tijdens of na behandeling met fludarabine, uitsluitend bestraald bloed geven in verband met het risico van transfusie-geassocieerde graft-versus-host-ziekte.
Controleer vóór aanvang van de behandeling de nierfunctie, vooral bij patiënten ≥ 65 jaar. Een dosisaanpassing kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering); gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is gecontra-indiceerd. Fludarabine wordt voornamelijk geklaard door de nieren.
Alleen op strikte indicatie toepassen bij een verminderde leverfunctie in verband met een mogelijke verslechtering van de leverfunctie. Controleer de patiënt nauwgezet; een verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Neurotoxiciteit kan op verschillende tijdstippen optreden tijdens de behandeling en kan ernstig of mogelijk fataal zijn.. Controleer daarom nauwkeurig op eerste tekenen van neurotoxiciteit. Leuko-encefalopathie en posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (PRES) kunnen optreden bij normale dosering, bij combinatie met andere neurotoxische geneesmiddelen of bij aanwezigheid van andere risicofactoren zoals bestraling van hoofd of het gehele lichaam, hematopoëtische stamceltransplantatie, graft-versus-host-ziekte, nierinsufficiëntie of hepatische encefalopathie. Symptomen zijn o.a. misselijkheid, braken, toevallen, visuele stoornissen, sensorische veranderingen en focale neurologische uitval. Bij optreden van eerste tekenen hiervan de behandeling onderbreken en een MRI-scan uitvoeren; bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Neem bij een uitgebreide tumorlast voorzorgsmaatregelen in verband met kans op het tumorlysissyndroom (zich uitend in nierfalen, metabole acidose, elektrolytenstoornissen, hyperurikemie, hematurie, ureaatkristalemie, hyperfosfatemie). Gedurende de eerste behandelkuur kan ziekenhuisopname geïndiceerd zijn.
Toename of het opvlammen van reeds bestaande huidkankerlaesies zijn gemeld, evenals het ontstaan van nieuwe laesies. Controleer hier regelmatig op.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij leverfunctiestoornissen en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min. Voorzichtig bij ouderen (> 75 jaar) omdat weinig gegevens beschikbaar zijn.
Waarschuwingen en voorzorgen
Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit; de patiënt nauwkeurig controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit. Staak de behandeling bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen (NCI CTCAE klasse 2 of hoger). Wees terughoudend bij eerdere of gelijktijdige intrathecale chemotherapie of bij eerdere craniospinale bestraling, vanwege meer kans op neurologische bijwerkingen. Een leeftijd > 65 jaar kan het risico van neurologische bijwerkingen vergroten.
Controleer regelmatig het bloedbeeld door middel van tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens; controleer nauwkeurig op bijwerkingen. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen < 4 jaar en bij ouderen > 65 jaar.
Overdosering
Symptomen
Intraveneuze hoge doses: ernstige beenmergdepressie en irreversibele neurotoxiciteit, gekenmerkt door laat optredende blindheid, coma en overlijden. Neurotoxiciteit kan tot maanden na de laatste dosis nog optreden.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fludarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nelarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Gefluorideerd nucleotide-analogon van vidarabine (2F-ara-A) dat relatief bestand is tegen desaminering door adenosine desaminase. Fludarabine is een pro-drug en wordt intracellulair snel en volledig omgezet tot het werkzame trifosfaat (2F–ara–ATP). Deze metaboliet remt ribonucleotidereductase, DNA-polymerase α, δ en ε, DNA-primase en DNA-ligase, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Het remt ook partieel RNA polymerase II, waardoor RNA en eiwitsynthese wordt geremd. In vitro geeft het in CLL lymfocyten DNA-fragmentatie en apoptose. Bij resistentie tegen fludarabine is er vaak ook resistentie tegen chloorambucil.
Kinetische gegevens
| F | 50–60% (fludarabine). |
| T max | oraal 1–2 uur (fludarabine); in leukemiecel 4 uur (2F–ara–ATP). |
| V d | ca. 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). |
| Eliminatie | 40–60% met de urine. |
| T 1/2el | mediane halfwaardetijd uit de leukemiecel = ca. 23 uur (2F–ara–ATP). |
| T 1/2el | ca. 20 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Nelarabine is een prodrug van de desoxyguanosine-analoog ara-G. Wordt snel gedemethyleerd tot ara-G en vervolgens intracellulair omgezet tot de actieve 5-trifosfaatvorm, ara-GTP. Accumulatie van ara-GTP in het DNA van de leukemische blasten remt DNA-synthese en veroorzaakt celdood. In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Kinetische gegevens
| T max | 3–25 uur (ara-GTP). |
| V d | voor nelarabine ca. 115 l/m² (volwassenen), ca. 89 l/m² (kinderen). Ara–G wordt eveneens uitgebreid over het lichaam verdeeld. Accumulatie van intracellulair ara–GTP na herhaalde toediening. |
| Metabolisering | o.a. demethylering tot ara-G, waarna gehydrolyseerd tot guanine. Guanine wordt na omzetting in xanthine geoxideerd tot urinezuur. |
| Eliminatie | deels met de urine. |
| Overig | Plasmahalfwaardetijd: ca. 30 min (nelarabine), ca. 3 uur (ara-G). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fludarabine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
nelarabine hoort bij de groep purinederivaten.