Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Givlaari
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 1 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Oxlumo XGVS Aanvullende monitoring Alnylam Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 0,5 ml
Bevat per flacon 94,5 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Givosiran heeft een therapeutische meerwaarde ten opzichte van best ondersteunende zorg voor patiënten met een bevestigde diagnose van acute hepatische porfyrie met een recente voorgeschiedenis van frequente acute porfyrie aanvallen (≥ 2 acute aanvallen over 6 maanden of op hemine profylaxe).
Aan de vergoeding van givosiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering bijlage 2.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Primaire hyperoxalurie type 1 (PH1) in alle leeftijdsgroepen.
Doseringen
Acute hepatische porfyrie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar
S.c. 2,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/maand.
Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden: overweeg de behandeling te onderbreken of te staken. In geval van verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met 1,25 mg/kg of 2,5 mg/kg 1×/maand.
Een gemiste dosis zo spoedig mogelijk alsnog toedienen. De dosering daarna hervatten met maandelijkse intervallen.
Bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 15 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
Bij een licht verminderde leverfunctie (bilirubine ≤ 1 × ULN en ASAT > 1 × ULN of bilirubine 1-1,5 × ULN) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie.
Toediening
- Subcutaan injecteren in de buik of anders het dijbeen of de bovenarm.
- Het enkelvoudige injectievolume is max. 1,5 ml. Een dosis > 1,5 ml gelijkmatig verdelen over meerdere injecties, om eventueel ongemak op de injectieplaats te minimaliseren.
- Verander de injectieplaats bij meerdere injecties.
- Niet toedienen in littekenweefsel of gebieden die rood, ontstoken of opgezwollen zijn.
Doseringen
Primaire hyperoxalurie type 1
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen
NB: De onderhoudsdosis geven vanaf één maand na de laatste oplaaddosis.
Bij een lichaamsgewicht < 10 kg: oplaaddosis 6 mg/kg 1×/maand gedurende de eerste 3 maanden, daarna onderhoudsdosis 3 mg/kg 1×/maand.
Bij een lichaamsgewicht 10 kg tot 20 kg: oplaaddosis 6 mg/kg 1×/maand gedurende de eerste 3 maanden, daarna onderhoudsdosis 6 mg/kg 1× per 3 maanden (elk kwartaal).
Bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: oplaaddosis 3 mg/kg 1×/maand gedurende de eerste 3 maanden, daarna onderhoudsdosis 3 mg/kg 1× per 3 maanden (elk kwartaal).
Een gemiste dosis alsnog zo spoedig mogelijk toedienen. Daarna doorgaan met de maandelijkse of driemaandelijkse toediening.
Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een tijdelijke verhoging van totaal bilirubine > 1,0–1,5 × ULN. Wees voorzichtig bij matige of ernstige leverfunctiestoornis, vanwege mogelijk verminderde werkzaamheid.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een nierfunctiestoornis. Ook bij eindstadium nierziekte of bij dialysepatiënten is geen dosisaanpassing nodig, maar wees voorzichtig omdat er weinig gegevens zijn. Bij toediening op dialysedagen, lumasiran na de hemodialyse toedienen.
Toediening
- Subcutaan toedienen via een injectie in buik, bovenarmen of dijen.
- Het max. enkelvoudige injectievolume is 1,5 ml. Doses > 1,5 ml gelijkmatig verdelen over meerdere injecties. Bij opeenvolgende injecties de injectieplaats veranderen.
- Voorkom dat het geneesmiddel op de punt van de naald komt voordat de naald zich in de subcutane ruimte bevindt.
- Niet toedienen in littekenweefsel of gebieden die rood, ontstoken of opgezwollen zijn.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Stijging transaminasewaarden (voornamelijk tijdens de eerste 3–5 maanden na aanvang van de behandeling). Huiduitslag. Daling glomerulaire filtratiesnelheid (vooral in het begin van de behandeling, met stabilisatie of normalisering in de zesde maand). Reactie op de injectieplaats. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): overgevoeligheid. Pancreatitis. Stijging homocysteïne-gehalte in bloed.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie.
Verder is gemeld: progressie van nierfunctiestoornis bij reeds bestaande nierziekte.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): buikpijn. Reactie op de injectieplaats (zoals erytheem, jeuk, zwelling, verkleuring, verharding, uitslag, hematoom en exfoliatie).
Interacties
Givosiran is een zwakke tot matige remmer van bepaalde CYP450-enzymen in de lever. De plasmablootstelling neemt toe van coffeïne (factor 3,1), dextromethorfan (factor 2,4), omeprazol (factor 1,6) en midazolam (factor 1,5); resp. door remming via CYP1A2, -2D6, -2C19 en -3A4.
Wees met name voorzichtig met gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die worden omgezet via CYP1A2 of -2D6. Overweeg de dosering te verlagen van deze CYP1A2 of -2D6 substraten.
Interacties
Er is geen klinisch onderzoek uitgevoerd naar interacties. Op basis van in-vitro-onderzoek is de verwachting dat lumasiran geen CYP-enzymen of geneesmiddeltransporters beïnvloedt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in aanwezigheid van maternale toxiciteit, schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor het geneesmiddel.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Anafylaxie is opgetreden bij een patiënt met een voorgeschiedenis van allergisch astma en atopie. Staak de behandeling direct bij het optreden van een anafylactische reactie.
Controleer de leverfunctie vóór aanvang van de behandeling, vervolgens maandelijks tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij klinisch relevante verhoogde transaminasewaarden overwegen de behandeling te onderbreken of staken. Bij verbetering, overweeg de behandeling te hervatten met een lagere dosis. Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van de lagere dosis. Er zijn geen gegevens over het verhogen van deze dosis na dosisonderbreking.
Controleer zorgvuldig de nierfunctie bij patiënten met reeds bestaande nierziekte, omdat progressie van nierfunctiestoornis is waargenomen.
Meet het gehalte homocysteïne in bloed vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling, omdat dit gehalte kan stijgen. De klinische relevantie is onbekend, maar een verhoogde waarde is eerder in verband gebracht met een toegenomen kans op trombo-embolische voorvallen. Overweeg bij een verhoogd gehalte, een homocysteïneverlagende behandeling.
Onderzoeksgegevens:
- Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij de AHP-subtypen hereditaire coproporfyrie, porphyria variegata en ALA-dehydratasedeficiënte porfyrie.
- Gebruik is niet onderzocht bij een matig of ernstig verminderde leverfunctie, terminale nierinsufficiëntie of dialyse.
- De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij ernstige of eindstadium nierinsufficiëntie is de kans op het ontstaan of verergeren van metabole acidose toegenomen, omdat de behandeling het glycolaatgehalte in plasma verhoogt. Controleer op symptomen van metabole acidose. Er zijn weinig klinische gegevens beschikbaar.
Het gebruik bij leverfunctiestoornis is niet onderzocht. Controleer de werkzaamheid van de behandeling bij matige of ernstige leverinsufficiëntie, omdat deze mogelijk minder is. Bij leverfunctiestoornis is er een lagere expressie van de asialoglycoproteïne-receptoren in de lever, die verantwoordelijk zijn voor de opname van lumasiran; de klinische relevantie hiervan is niet bekend.
Wees voorzichtig bij kinderen < 1 jaar, omdat weinig gegevens beschikbaar zijn.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met givosiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met lumasiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Givosiran is een dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat zorgt voor degradatie van messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) van aminolevulinezuursynthetase 1 (ALAS1) in hepatocyten door middel van RNA-interferentie. Daarmee wordt de activiteit van het enzym ALAS1 geremd. Dit leidt uiteindelijk tot lagere circulerende niveaus van de neurotoxische heem-tussenproducten aminolevulinezuur en porfobilinogeen. Accumulatie van deze stoffen is de oorzaak van aanvallen en andere ziektemanifestaties van AHP.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5–2 uur. |
| Eiwitbinding | > 90%. |
| V d | ca. 0,15 l/kg. |
| Overig | Na s.c.-toediening worden givosiran en de actieve metaboliet voornamelijk gedistribueerd naar de lever. |
| Metabolisering | Givosiran wordt door nucleasen gemetaboliseerd tot kortere oligonucleotiden. De metaboliet AS(N-1)3’ givosiran is net zo actief als givosiran en heeft een blootstelling (AUC0–24) van 45% ten opzichte van givosiran bij de aanbevolen dosering. |
| Eliminatie | met de urine ca. 14% (onveranderd givosiran), ca. 13% (actieve metaboliet). |
| T 1/2el | ca. 5 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Lumasiran is een dubbelstrengs klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) dat zich richt tegen het messenger-RNA (mRNA) van het hydroxyzuuroxidase 1-gen (HAO1) in hepatocyten. Hierdoor wordt de productie van het enzym glycolaatoxidase (GO) geblokkeerd. De hoeveelheid beschikbaar glyoxylaat (een substraat voor oxalaatproductie) neemt af en daarmee de oxalaatspiegel. De verhoogde oxalaatspiegel is de onderliggende oorzaak van ziektemanifestaties bij patiënten met PH1. Omdat het GO-enzym zich stroomopwaarts bevindt van het deficiënte enzym alanine-glyoxylaataminotransferase (AGT) dat PH1 veroorzaakt, is het werkingsmechanisme van lumasiran onafhankelijk van de onderliggende mutatie van het AGXT-gen.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur (bereik 0,5–12 uur). |
| V d | ca. 0,07 l/kg (schijnbaar centraal distributievolume). |
| Overig | Distributie vindt voornamelijk plaats naar de lever. |
| Metabolisering | Lumasiran wordt door endo- en exonucleasen gemetaboliseerd tot kortere oligonucleotiden. |
| Eliminatie | voornamelijk via opname in de lever; 7–26% via de urine. |
| T 1/2el | gem. 5,2 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
givosiran hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
lumasiran hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.