Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Intuniv (als hydrochloride) Aanvullende monitoring Takeda Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Methyldopa (L-vorm) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 125 mg, 250 mg, 500 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij kinderen en adolescenten van 6–17 jaar oud met ADHD voor wie stimulerende middelen niet geschikt zijn, niet goed verdragen of waarvan is aangetoond dat zij niet effectief zijn, kan guanfacine de ADHD-symptomen reduceren. Guanfacine is ten minste even effectief als atomoxetine. Omdat de frequentie ongunstige effecten van guanfacine hoger lijkt te zijn dan van atomoxetine, er minder ervaring is met guanfacine dan met atomoxetine en de langetermijn-veiligheid van guanfacine nog niet bekend is, heeft guanfacine een plaats na atomoxetine.
Advies
Bij hypertensie verlagen angiotensine I converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine receptor-blokkers (ARB’s), calciumantagonisten (dihydropyridinen), thiazidediuretica en β-blokkers de bloeddruk effectief en verminderen het tienjaarsrisico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Comorbiditeit en specifieke patiëntkarakteristieken bepalen welke groepen en welke middelen als eerste in aanmerking komen. Als één middel onvoldoende effectief is bij de aanbevolen dosering, is het toevoegen van een middel uit een andere groep effectiever dan het ophogen van de dosering; het risico op het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen wordt daarmee beperkt. Een vaste combinatie in de juiste dosisverhouding heeft om reden van therapietrouw de voorkeur.
Van het centraal aangrijpend antihypertensivum methyldopa, zijn gegevens op harde eindpunten niet beschikbaar. Tevens is er meer kans op bijwerkingen (o.a. orthostatische hypotensie). Daarom komt dit middel alleen in aanmerking als de voorkeursmiddelen onvoldoende effect sorteren bij een patiënt.
Offlabel: Methyldopa is één van de voorkeursmiddelen bij zwangerschapshypertensie.
Indicaties
- Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) bij kinderen en adolescenten van 6–17 jaar voor wie stimulerende middelen niet geschikt zijn, niet goed worden verdragen of waarvan is aangetoond dat zij niet effectief zijn.
Guanfacine is bedoeld als onderdeel van een uitgebreid behandelprogramma voor ADHD, dat gewoonlijk psychologische, educatieve en sociale maatregelen omvat.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Hypertensie.
- Offlabel: Zwangerschapshypertensie.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Evalueer gedurende het eerste jaar elke 3 maanden het nut van behandeling en daarna ten minste elk jaar op basis van een klinisch oordeel. Overweeg tevens proefperioden zonder medicatie om het functioneren zonder farmacotherapie te evalueren, bij voorkeur tijdens schoolvakanties.
ADHD
Kinderen en adolescenten van 6–17 jaar
Startdosering: 1 mg 1×/dag; op geleide van respons en of het te verdragen is, in stappen van max. 1 mg/week verhogen; aanbevolen onderhoudsdosis: 0,05–0,12 mg/kg/dag. Zie voor details het onderstaande titratieschema.
Bij een leverfunctiestoornisis de impact op de farmacokinetiek niet geëvalueerd; een dosisverlaging kan noodzakelijk zijn.
Bij een ernstige nierfunctiestoornis of bij dialyse is de impact op de farmacokinetiek niet geëvalueerd; een dosisverlaging kan noodzakelijk zijn.
Bij gelijktijdig gebruik met matig krachtige/krachtige CYP3A4/5-remmers (bv. ketoconazol, grapefruitsap) of krachtige CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine) de guanfacine-dosis aanpassen. Bij gelijktijdig gebruik met (matig) krachtige CYP3A-remmers de dosis met 50% verlagen. Bij combinatie met krachtige enzyminductoren, overweeg hertitratie voor verhoging van de dosis tot een max. dosis van 7 mg/dag. Ga bij stoppen van de inducerende behandeling over tot hertitratie voor verlaging van de dosis guanfacine in de daaropvolgende weken.
Bij één vergeten dosis: dosering de volgende dag hervatten. Bij 2 of meer opeenvolgende vergeten doses: ga over op hertitratie voor zover de patiënt het verdraagt.
Bij staken van de behandeling de dosis geleidelijk verlagen in stappen van max. 1 mg om de 3–7 dagen, onder controle van bloeddruk en de polsslag om eventuele ontwenningsverschijnselen (als stijging van hartslag en bloeddruk, met meer kans op hypertensieve encefalopathie) te minimaliseren.
gewicht (leeftijd) |
wk 1 |
wk 2 |
wk 3 |
wk 4 |
wk 5 |
wk 6 |
wk 7 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
≥ 25 kg (6–12 j.) |
1 mg |
2 mg |
3 mg |
4 mg |
|||
34–41,4 (13–17 j.) |
1 mg |
2 mg |
3 mg |
4 mg |
|||
41,5–49,4 (13–17 j) |
1 mg |
2 mg |
3 mg |
4 mg |
5 mg |
||
49,5–58,4 (13–17 j.) |
1 mg |
2 mg |
3 mg |
4 mg |
5 mg |
6 mg |
|
≥ 58,5 kg (13–17 j.) |
1 mg |
2 mg |
3 mg |
4 mg |
5 mg |
6 mg |
7 mg |
De hoogst weergegeven dosis per leeftijds- en gewichtsgroep is tevens de maximale dosis per dag.
Toediening: Tablet in zijn geheel, zonder kauwen, 's morgens of 's avonds, met of zonder voedsel doorslikken. Verkruimelen of breken verhoogt de snelheid voor guanfacine-afgifte; kinderen die de tablet niet zonder problemen in zijn geheel kunnen doorslikken zijn niet geschikt voor deze behandeling. Niet innemen met een vetrijke maaltijd, vanwege verhoogde blootstelling. Niet samen met grapefruit-/pompelmoessap innemen.
Doseringen
Hypertensie
Volwassenen
Begindosering: 250 mg 2–3×/dag gedurende 48 uur. Afhankelijk van de reactie met tussenpozen van minimaal 2 dagen de dosis aanpassen.
Onderhoudsdosering: 500 mg–2 g per dag; max. 3 g per dag.
Bij ouderen en patiënten met een nierfunctiestoornis
de dosering eventueel verlagen.
Kinderen
> 50 kg: begindosering: 10 mg/kg lichaamsgewicht in 2–4 doses.
Na 48 uur dosis langzaam aanpassen afhankelijk van de reactie; max. 65 mg/kg (max. 3 g) per dag.
Offlabel: Zwangerschapshypertensie
Volwassenen
Volgens de NVOG-richtlijn Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap, module Antihypertensiva bij hypertensieve aandoeningen (2021): 250–1000 mg 2–3× per dag.
Vanwege het regelmatig optreden van sedatie bij het starten of ophogen van de dosering, bij verhoging van de dosering eventueel eerst de avonddosering verhogen.
Bij staken van de behandeling de dosering zo mogelijk geleidelijk afbouwen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): slaperigheid (bij 41%), hoofdpijn (bij 27%). Abdominale pijn. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): verminderde eetlust, gewichtstoename. Depressie, angst, affectlabiliteit, slapeloosheid, doorslaapstoornis, nachtmerrie, prikkelbaarheid, sedatie. Duizeligheid, lethargie. Bradycardie, (orthostatische) hypotensie. Braken, diarree, misselijkheid, constipatie, droge mond. Huiduitslag. Bedplassen.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Agitatie, agressie, hallucinatie. Convulsie, syncope. Eerstegraads AV-blok, tachycardie, sinusaritmie. Bleekheid. Astma. Dyspepsie. Jeuk. Pollakisurie. Asthenie, pijn op de borst, verlaagde hartfrequentie. Verhoogde ALAT.
Zelden (0,01-0,1%: hypersomnie. Hypertensie. Malaise.
Zeer zelden (< 0,01%): hypertensieve encefalopathie (door bloeddrukstijging na plotseling staken van de behandeling).
Verder zijn gemeld: suïcidegedachten en suïcidaal gedrag (met name bij onderliggende psychische aandoeningen). Erectiestoornis.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): orthostatische hypotensie (vaak dosisafhankelijk). (Voorbijgaande) sedatie, slaperigheid, sufheid.
Vaak (1-10%): slaapproblemen, nachtmerries, depressie, hallucinaties. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree. Oedeem, gewichtstoename (meestal reversibel na toevoeging diureticum). Donkere urine.
Soms (0,1-1%): hemolytische anemie, agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie. Hoofdpijn, duizeligheid, symptomen van cerebrovasculaire insufficiëntie (mogelijk door bloeddrukdaling). Bradycardie. Verstopte neus, droge mucosa in de neus. Droge mond. Leveraandoeningen, zoals ernstige granulomateuze hepatitis. Melkafscheiding, gynaecomastie, impotentie. Toxische bijwerkingen die lijken op een auto-immuunziekte, koorts (in het begin van de behandeling), exantheem en lupus erythematosus-gelijkende syndromen.
Zelden (0,01-0,1%): myocarditis, pericarditis, verergering van angina pectoris. Overgevoeligheidsreacties van de longen met koorts en kortademigheid (interstitiële pneumonitis). Colitis, pancreatitis, retroperitoneaal fibrose. Acute toxische levernecrose. Parkinsonisme. Overgevoeligheidsreacties (zoals huiduitslag, eczeem, lichenachtige erupties en toxische epidermale necrolyse).
Verder zijn gemeld: sialo-adenitis. Granulocytopenie, eosinofilie, beenmergdepressie. Hyperprolactinemie, borstvergroting, amenorroe. Reversibele, lichte psychosen, dufheid, verminderd libido. Paresthesieën, Bell-verlamming, onwillekeurige choreoathetotische bewegingen. Inspanningshypotensie, verlengde overgevoeligheid van de sinus caroticus. Opgezette buik, pijnlijke of zwarte tong, flatulentie. Geelzucht. Lichte gewrichtspijn en spierpijn. Slapte, zwakte. Positieve Coombs-test en uitslag van onderzoek op antinucleaire factor, LE-cellen en reumafactor, vals-hoge waarden van catecholaminen in urine en plasma, verhoging van het bloedureumgehalte.
Interacties
Guanfacine is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdig gebruik met matig krachtige en krachtige CYP3A4- en CYP3A5-remmers (als HIV-proteaseremmers, imidazoolderivaten, claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, cimetidine, diltiazem, verapamil, aprepitant) verhoogt de plasmaconcentratie, de snelheid en mate van blootstelling aan guanfacine en het risico op bijwerkingen; met ketoconazol neemt de piekplasmaconcentratie toe met een factor 2 en de blootstelling met een factor 3.
Gelijktijdig gebruik met matig krachtige en krachtige CYP3A4- CYP3A5-inductoren (als rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid en efavirenz) verlaagt de plasmaconcentratie, de snelheid en mate van blootstelling aan guanfacine; met rifampicine daalde de piekplasmaconcentratie met 54% en de blootstelling met 70%.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met antihypertensiva of andere geneesmiddelen die de bloeddruk of hartslag kunnen verlagen, die het risico op syncope verhogen of het QT-interval verlengen.
Guanfacine is een substraat van de organische kationtransporters (OCT1 en 2). Tevens is guanfacine mogelijk een OCT1-remmer en een MATE1-remmer; combinatie met OCT1-substraten (zoals metformine) of MATE1-substraten kan leiden tot een verhoging van de Tmax van dit substraat.
Gelijktijdige toediening met valproïnezuur kan leiden tot verhoogde concentraties valproïnezuur.
Gelijktijdig gebruik met centraal remmende stoffen (zoals alcohol, sedativa, benzodiazepinen, antipsychotica, barbituraten) versterkt het sedatieve effect. Vermijd tijdens behandeling inname van alcohol.
Interacties
Comedicatie met MAO-remmers is gecontra-indiceerd.
In combinatie met andere antihypertensiva, diuretica, negatief-inotrope anti-aritmica of vasodilatatoren kan potentiëring van de bloeddrukverlagende werking optreden.
Combinatie met bètablokkers kan in zeldzame gevallen leiden tot paradoxale hypertensieve reacties door endogene catecholaminen.
Lagere doses anesthetica kunnen noodzakelijk zijn bij methyldopagebruik.
Door methyldopa kan de toxische waarde van lithium eerder bereikt worden.
IJzerpreparaten kunnen de absorptie met 70% verminderen; methyldopa minimaal 2 uur voor het ijzer innemen.
Bij combinatie met levodopa kan een beschadiging van het centraal zenuwstelsel optreden; de hypotensieve werking wordt versterkt.
Methyldopa kan de werking van tolbutamide versterken en van adrenaline verminderen.
De sedatieve werking van alcohol en andere centraal-depressieve stoffen kan worden versterkt.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren reproductietoxiciteit.
Advies: Gebruik ontraden.
Overige: Vruchtbare vrouwen dienen adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Methyldopa passeert de placenta.
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer geringe mate.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: Door verhoging van de prolactinespiegel kan de hoeveelheid melk toenemen.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- actieve leverziekten;
- eerder gebleken leveraandoening geassocieerd met methyldopa-therapie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ga voorafgaand aan behandelen na of de patiënt een vergroot risico heeft op hypotensie, bradycardie, aritmie met QT-verlenging; inventariseer hiervoor de cardiovasculaire status, waaronder hartfrequentie, bloeddruk en of er een familie-anamnese is van plotseling overlijden (als gevolg van het hart of onverklaarbaar). Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van hypotensie, hartblok, bradycardie, voorgeschiedenis van QT-verlenging, risicofactoren voor 'torsade de pointes' (zoals hypokaliëmie) of cardiovasculaire aandoening, of bij een voorgeschiedenis van syncope of een aandoening waardoor de patiënt vatbaarder is voor syncope, zoals (orthostatische) hypotensie, bradycardie of dehydratie. Adviseer patiënten om veel te drinken. Tijdens dosistitratie hartfrequentie en bloeddruk wekelijks controleren, gedurende het eerste jaar ten minste elke 3 maanden en vervolgens elke 6 maanden (vaker na dosisaanpassing). Tijdens het afbouwen en na het staken van de behandeling de bloeddruk blijven controleren, omdat dan een stijging van de bloeddruk kan optreden.
Lengte, gewicht en BMI controleren voorafgaand aan de behandeling, elke 3 maanden gedurende het eerste jaar en vervolgens elke 6 maanden.
Tijdens dosistitratie wekelijks monitoren voor klachten van slaperigheid, sedatie, hypotensie en bradycardie. Gedurende het eerste jaar van behandeling minstens om de 3 maanden en daarna om de 6 maanden evalueren op klachten van slaperigheid, sedatie, hypotensie, bradycardie en gewichtstoename/risico op obesitas; tevens na elke dosisaanpassing frequenter monitoren.
Monitor op tekenen van suïcidale gebeurtenissen, waaronder bij aanvang of beëindigen van de behandeling en bij dosisaanpassing. Dit vanwege meldingen hiervan tijdens behandeling met guanfacine. Meestal hadden deze patiënten onderliggende psychische aandoeningen. Monitor tevens op tekenen van agressief gedrag of vijandigheid gedurende de behandeling.
Onderzoeksgegevens: Niet gebruiken bij kinderen < 6 jaar en bij volwassenen en ouderen omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld.
Gebruik van dit middel heeft een matige tot ernstige invloed op de rijvaardigheid. Vermijd bedienen van machines, besturen van voertuigen en fietsen totdat de patiënt weet hoe hij of zij reageert op de behandeling.
Waarschuwingen en voorzorgen
Voorzichtigheid is geboden bij ouderen en patiënten met leverziekten in de anamnese, feochromocytoom, gestoorde nierfunctie.
Indien anemie optreedt tijdens de behandeling, controle uitvoeren om vast te stellen of er geen hemolyse optreedt; bij vaststellen van hemolytische anemie de behandeling staken.
Bloedbeeld en leverfunctie moeten gedurende de eerste 12 weken regelmatig worden gecontroleerd of wanneer onverklaarbare koorts optreedt. Bij het optreden van koorts, geelzucht of gestoorde leverfunctie de therapie direct staken.
Hypotensie tijdens anesthesie kan met vasopressoren onder controle worden gebracht.
Bij optreden van choreoathetotische bewegingen de therapie staken vanwege het zelden optreden van ernstige bilaterale cerebrovasculaire aandoeningen tijdens methyldopa-therapie.
Abrupt staken kan resulteren in rebound fenomenen met hypertensieve crisis–gelijkende bloeddruktoename. De dosis daarom geleidelijk afbouwen.
Methyldopa kan de bepalingen van urinezuur in de urine met fosforwolfraamzuur en van serumcreatinine met alkalisch picraat, van ASAT met behulp van colorimetrie en van porfobilinogeen m.b.v. de Schwartz-Watsontest verstoren. Daar methyldopa fluorescentie in urinemonsters veroorzaakt bij dezelfde golflengten als die van catecholaminen, kan dit bij de bepaling van de catecholaminen in de urine schijnbaar hoge concentraties geven.
Gewenning kan optreden.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met guanfacine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectieve α2A-adrenerge receptoragonist zonder psychostimulerend effect. Preklinisch onderzoek doet vermoeden dat guanfacine de signalering moduleert in de prefrontale cortex en basale ganglia door directe modificering van de synaptische transmissie van noradrenaline ter hoogte van de α2-adrenerge receptoren. Het werkingsmechanisme bij ADHD is onbekend.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 5 uur. |
| F | ca. 80%. |
| V d | 19,9–23,7 l/kg. |
| Metabolisering | door CYP3A4 en CYP3A5 gevolgd door sulfatering en glucuronidering tot o.a. 3-OH-guanfacinesulfaat als belangrijkste inactieve metaboliet. |
| Eliminatie | ca. 80% met de urine, waarvan ca. 30% in onveranderde vorm; deels via actieve secretie en deels filtratie. Actieve secretie in de nieren wordt gemedieerd door het OCT2-transporteiwit. |
| T 1/2el | ca. 18 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Antihypertensivum, dat vermoedelijk zijn werking uitoefent door een stimulerend effect van de metaboliet α-methylnorepinefrine op de centrale α2-sympathicomimetische receptoren. Het bloeddrukverlagend effect berust op vermindering van de perifere vaatweerstand. Werking: na 3–4 uur, max. na 4–6 uur. Werkingsduur: ca. 24 uur.
Kinetische gegevens
| Resorptie | 8–62%, grote interindividuele variatie. |
| Metabolisering | uitgebreid. |
| Eliminatie | verloopt bifasisch, 70% onveranderd en als sulfaat met de urine. Methyldopa wordt geëlimineerd door dialyse. |
| T 1/2el | ca. 2 uur, bij nierfunctiestoornis tot ca. 3,6 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
guanfacine hoort bij de groep antihypertensiva, centraal aangrijpend.
Groepsinformatie
methyldopa hoort bij de groep antihypertensiva, centraal aangrijpend.