Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lojuxta (als mesylaat) Aanvullende monitoring Chiesi Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 5 mg, 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Leqvio
(als Na-zout)
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 189 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 1,5 ml (= 284 mg)
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
In een eenarmige, open-label studie is aangetoond dat lomitapide als toevoeging aan optimale gebruikelijke lipidenverlagende therapie (medicatie en LDL-aferese) bij volwassen patiënten met bevestigde homozygote familiaire hypercholesterolemie het LDL-cholesterol verder kan verlagen (met 40% na 26 weken). Over de veiligheid zijn beperkt gegevens beschikbaar, om die reden is dit geneesmiddel onderworpen aan aanvullende monitoring. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maag-darmklachten. Controle van de leverfunctie is nodig in verband met de kans op steatohepatitis, die over kan gaan in levercirrose.
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd. Een PCSK9-remmer heeft alleen een plaats in de behandeling bij hoog-risicopatiënten (familiaire heterozygote hypercholesterolemie, secundaire preventie) als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen statine + ezetimibe, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt.
Inclisiran verlaagt het (LDL-)cholesterol, een effect op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld. Door de geringe ervaring met inclisiran is het mogelijk dat zeldzame bijwerkingen nog niet aan het licht zijn gekomen.
Aan de vergoeding van inclisiran zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) bij volwassenen als aanvulling bij een vetarm dieet en andere lipidenverlagende geneesmiddelen met of zonder low-density-lipoproteïne-aferese (LDL-aferese).
De HoFH zo mogelijk genetisch bevestigen. Andere vormen van primaire hyperlipoproteïnemie en secundaire oorzaken van hypercholesterolemie uitsluiten.
Indicaties
- Aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie:
- in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering en eventueel andere lipidenverlagende behandelingen, als de LDL-streefwaarde niet bereikt wordt;
- als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Voor aanvang van de behandeling beginnen met een dieet waarbij minder dan 20% van de energie uit vet afkomstig is, ter vermindering van gastro-intestinale bijwerkingen; dit dieet tijdens de behandeling voortzetten.
Op basis van klinische studies: gedurende de behandeling met lomitapide dagelijks dieetsupplementen innemen met 400 IE vitamine E, circa 200 mg linolzuur, 110 mg eicosapentaeenzuur (EPA), 210 mg α-linoleenzuur (ALA) en 80 mg docosahexaeenzuur (DHA) per dag, dit omdat verlaagde concentraties van essentiële vetzuren en vitamine E zijn waargenomen.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie
Volwassenen
Aanvangsdosis 1×/dag 5 mg, na 2 weken zo nodig verhogen naar 10 mg 1×/dag op basis van de en LDL-C respons en of de patiënt het verdraagt. Vervolgens zo nodig met een minimaal interval van 4 weken verhogen tot 20 mg 1×/dag, 40 mg 1×/dag, en de maximale dosis van 60 mg 1×/dag. De dosering geleidelijk verhogen ter beperking van de incidentie en ernst van gastro-intestinale bijwerkingen en verhoging van aminotransferasen.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte vermindering (Child-Pughscore 5–6) is de maximale dosering 40 mg 1×/dag. Toepassing bij een (matig-)ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 7), waaronder bij patiënten met onverklaarbare aanhoudend abnormale leverfunctiewaarden is gecontra-indiceerd. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde nierfunctie: lomitapide is alleen onderzocht bij patiënten met nierfalen in het eindstadium, met toepassing van dialyse. Bij hen is de maximale dosering 40 mg 1×/dag.
Bij toevoeging van atorvastatine aan een stabiele onderhoudsdosis lomitapide: houd een tijdsinterval van 12 uur aan tussen inname van beide middelen of halveer de dosering lomitapide. Bij een onderhoudsdosis van 5 mg lomitapide, dit blijven gebruiken. Vervolgens op basis van tolerantie en LDL-C respons de dosering zorgvuldig titreren. Na staken van atorvastatine de behandeling eveneens opnieuw titreren op basis van de tolerantie en LDL-C respons.
Toediening
- Lomitapide minimaal 2 uur na de avondmaaltijd op een lege maag innemen omdat de gastro-intestinale bijwerkingen kunnen verergeren door het vetgehalte van een net genuttigde maaltijd;
- Tijdens de behandeling geen grapefruit-/pompelmoessap gebruiken.
Doseringen
Primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
Subcutaan: 284 mg per keer, vervolgens na 3 maanden dosis herhalen en daarna elke 6 maanden.
Verminderde nierfunctie (incl. ernstige nierinsufficiëntie en terminaal nierfalen): Geen dosisaanpassing nodig. Er is beperkte ervaring bij een ernstig verminderde nierfunctie; inclisiran voorzichtig toepassen. Het effect van hemodialyse is niet onderzocht. Hemodialyse minimaal 72 uur na toediening van inclisiran uitvoeren, omdat inclisiran deels renaal wordt geklaard.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Inclisiran is niet onderzocht bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15); met voorzichtigheid toepassen.
Overstappen van een PCSK9-remmer: Inclisiran kan direct na de laatste dosis van de PCSK9-remmer worden toegediend. De fabrikant adviseert inclisiran binnen 2 weken na de laatste dosis van de PCSK9-remmer toe te dienen om de verlaging van het LDL-cholesterol in stand te houden.
Vergeten dosis: Binnen 3 maanden na een gemiste dosis deze alsnog toedienen en vervolgens het oorspronkelijke schema volgen. Als de gemiste dosis langer dan 3 maanden geleden is, het toedieningsschema opnieuw opstarten.
Toediening: De injectie subcutaan toedienen in buik, dijbeen of bovenarm; niet toedienen in gebieden met een actieve huidaandoening of -letsel, zoals zonnebrand, huiduitslag, ontsteking of infectie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust, gewichtsafname. Diarree, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, flatulentie, opgezette buik, obstipatie. Verhoging ALAT en/of ASAT.
Vaak (1-10%): gastro-enteritis, gastritis, rectale tenesmus, frequente ontlasting, aandrang tot defecatie, hemorroïdale bloeding, gas–oprisping, aerofagie, maagdilatatie, gastro-oesofagale refluxaandoening, regurgitatie. Duizeligheid, migraine, hoofdpijn. Hepatische steatose, hepatotoxiciteit, hepatomegalie. Ecchymose, papula, erythemateuze huiduitslag, xanthoom. Vermoeidheid, asthenie. Spierspasmen. Verandering INR, abnormale leverfunctietestwaarden, verhoging alkalische fosfatase, transaminasen, verlaging kalium-, caroteen-, vitamine E- en vitamine K-gehalte. Verandering aantal neutrofielen, witte bloedcellen.
Soms (0,1-1%): gastro-intestinale infectie, influenza, naso-faryngitis, sinusitis. Anemie. Uitdroging, verhoogde eetlust. Paresthesie, slaperigheid. Oogzwelling. Vertigo. Faryngeale laesie, hoesten. Droge mond, harde ontlasting, bloeding laag in het maag-darmkanaal, bloed braken. Blaren, droge huid, overmatig zweten. Pijn in spieren, gewrichten of ledematen, gezwollen gewrichten, trillende spieren. Hematurie. Pijn op de borst, koude rillingen, koorts, malaise, loopstoornis. Verhoging serumbilirubine, gamma-glutamyltransferase. Proteïnurie. Abnormale longfunctietestwaarden.
Verder zijn gemeld: dehydratie. Alopecia. Myalgie.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): voorbijgaande reacties op de injectieplaats zoals pijn, erytheem, huiduitslag.
Interacties
Combinatie met simvastatine > 40 mg/dag is gecontra-indiceerd. Combinatie met matige of krachtige CYP3A4-remmers (zoals bv. itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers, diltiazem en verapamil) eveneens gecontra-indiceerd.
Lomitapide is een substraat voor CYP3A4 en een CYP3A4-remmer. Bij combinatie met zwakke CYP3A4-remmers (zoals oestrogeenbevattende orale anticonceptiva, alprazolam, amiodaron, amlodipine, atorvastatine, azitromycine, bicalutamide, cimetidine, ciclosporine, clotrimazol, fluoxetine, fluvoxamine, fosaprepitant, isoniazide, lacidipine, lapatinib, nilotinib, pazopanib, tacrolimus, ticagrelor) de middelen innemen met een tijdsinterval van 12 uur. Wees extra voorzichtig bij combinatie van lomitapide met meerdere CYP3A4-remmers. Overweeg verlaging van de dosering lomitapide op basis van de LDL-respons. Bij combinatie met CYP3A4-inductoren (zoals non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's), fenobarbital, rifampicine, carbamazepine, pioglitazon, glucocorticoïden, modafinil, fenytoïne) kan de werking van lomitapide verminderen; na aanvang van de behandeling met een CYP3A4-inductor kan het tot 2 weken duren tot het maximale effect is bereikt, na staken van de inductor kan het ten minste 2 weken duren voordat het effect op het metabolisme van lomitapide afneemt. Eventueel de dosering lomitapide verhogen en LDL-C vaker bepalen. Combinatie met sint-janskruid vanwege CYP3A4-inductie vermijden.
Lomitapide verhoogt de plasmaspiegels van statinen (atorvastatine, rosuvastatine, simvastatine) met als gevolg meer kans op myopathie. Bij combinatie met een statine erop wijzen dat iedere onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte aan de spieren direct gemeld moet worden. Zie voor toevoeging van atorvastatine aan een stabiele onderhoudsdosis lomitapide, ook de rubiek Dosering.
Bij gebruik van vitamine K-antagonisten de INR vaker controleren met name na een dosisaanpassing van lomitapide.
Combinatie met alcohol vermijden vanwege een verhoging van het levervetgehalte en de kans op inductie of verergering van leverletsel.
Bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen (zoals isotretinoïne, amiodaron, paracetamol (> 4 g/dag op ≥ 3 dagen/w.), methotrexaat, tetracyclinen, tamoxifen) vaker leverfunctietesten uitvoeren.
Lomitapide kan de absorptie van in vet oplosbare vitaminen verminderen.
Galzuurbindende harsen (colestyramine, colesevelam) minimaal 4 uur voor of na lomitapide innemen.
Lomitapide kan de absorptie van Pgp-substraten (zoals aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran, digoxine, everolimus, fexofenadine, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, saxagliptine, sirolimus, sitagliptine, topotecan) verhogen; dosisverlaging van het Pgp-substraat overwegen.
Interacties
Inclisiran is geen substraat voor reguliere geneesmiddeltransporteiwitten en is naar verwachting geen substraat voor cytochroom-P450.
Inclisiran is geen remmer of inductor van cytochroom-P450 of reguliere geneesmiddeltransporteiwitten.
Op basis van beperkte gegevens wordt geen klinisch relevante interactie verwacht met statinen (bv. atorvastatine, rosuvastatine).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (teratogeen en embryotoxisch).
Advies: Gebruik is gecontra–indiceerd.
Overig: Vóór het begin van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. De werking van orale anticonceptiva kan verminderen door diarree en/of braken veroorzaakt door lomitapide; bij aanhoudende diarree/braken gedurende meer dan 2 dagen, aanvullende anticonceptieve maatregelen nemen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische dosering geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- matige of ernstige leverfunctiestoornis of aanhoudende onverklaarbare abnormale leverfunctietestwaarden;
- bekende significante of chronische darmaandoening zoals inflammatoire darmziekte of malabsorptie.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Leverenzymafwijkingen: Voor het begin van de behandeling ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, gamma-glutamyltransferase (γ-GT) en serumalbumine bepalen. Tijdens het eerste jaar van de behandeling vóór iedere dosisverhoging of maandelijks (als dit eerder is) levertesten (minimaal ALAT en ASAT) uitvoeren; na het eerste behandeljaar deze testen minimaal iedere 3 maanden en vóór iedere dosisverhoging uitvoeren. Bij verhoging van aminotransferasen ≥ 3× ULN en < 5× ULN, de meting herhalen binnen 1 week; indien dit de verhoging bevestigt, de dosering verlagen en aanvullende levertesten uitvoeren. Vervolgens testen wekelijks herhalen en toediening staken bij aanwijzingen voor abnormale leverfunctie, stijging aminotransferasen tot > 5× ULN of als aminotransferasen niet binnen ca. 4 weken onder de 3× ULN komt. Bij aanhoudende verhoging > 3× ULN verwijzen naar de hepatoloog. Bij hervatten van lomitapide nadat aminotransferasen gedaald zijn tot < 3× ULN eventueel een lagere dosis geven en vaker leverfunctietesten uitvoeren. Bij verhoging van aminotransferasen ≥ 5× ULN de toediening staken en aanvullende leverfunctietesten uitvoeren; als aminotransferasen niet binnen ca. 4 weken onder de 3× ULN komen, doorverwijzen naar een hepatoloog. Bij herstarten van lomitapide als aminotransaminasen < 3× ULN zijn, de dosis verlagen en vaker leverfunctietesten uitvoeren. Bij verhoogde aminotransferasewaarden én klinische symptomen van leverletsel (misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, geelzucht, lethargie, griepachtige symptomen), verhoging van bilirubine ≥ 2× ULN of actieve leverzieke lomitapide staken en verwijzen naar een hepatoloog.
Controleer voor het begin van de behandeling en daarna jaarlijks op steatohepatitis en/of fibrose; overweeg bij aanwijzingen hiervoor een leverbiopsie. Vanwege het risico dat lomitapide een steatohepatitis induceert die over kan gaan in levercirrose, bij een vermoeden van steatohepatitis opnieuw de baten-risicoverhouding bepalen.
Bij leeftijd ≥ 65 jaar voorzichtig toepassen vanwege weinig ervaring.
Niet gebruiken bij kinderen < 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid.
Waarschuwingen en voorzorgen
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) en bij kinderen (< 18 jaar).
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met lomitapide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met inclisiran contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Selectieve remmer van microsomaal transferproteïne (MTP), een intracellulair lipide-transferproteïne die voorkomt in het lumen van het endoplasmatisch reticulum en zorgt voor het binden en het transport van lipidemoleculen. MTP speelt een belangrijke rol bij de aanmaak van lipoproteïnen die apo-B bevatten. MTP-remming vermindert de afscheiding van lipoproteïnen en circulerende concentraties van door lipoproteïnen gedragen lipiden zoals cholesterol en triglyceriden.
Kinetische gegevens
| F | 7% door uitgebreid first-pass-effect. |
| T max | 4–8 uur. |
| V d | ca. 17 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 99,8%. |
| Metabolisering | in hoge mate, vnl. via CYP3A4, in mindere mate via CYP2E1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19. |
| Eliminatie | ca. 33% via de urine, ca. 60% via de feces, vooral als geoxideerde metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 29 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Inclisiran is een klein interfererend ribonucleïnezuur ('small interfering ribonucleic acid'; 'siRNA') dat de translatie van proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-messenger RNA tot PCSK9 voorkomt. PCSK9 is een enzym dat een rol speelt bij de lipidenhomeostase in het bloed. Bij remming van dit enzym stijgt de recycling en expressie van LDL-cholesterol-receptoren op het celoppervlak van hepatocyten, waardoor de opname van LDL-cholesterol toeneemt en het LDL-cholesterolgehalte in het bloed afneemt.
Werking: binnen 14 dagen is er een duidelijke afname van het LDL-cholesterol.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 4 uur. |
| Overig | Bij een licht, matig en ernstig verminderde nierfunctie is de Cmax verhoogd met resp. een factor ca. 2,3, 2,0 en 3,3. De blootstelling (AUC) is hierbij verhoogd met resp. een factor ca. 1,6, 1,8 en 2,3. Ondanks de tijdelijk hogere plasmaconcentraties gedurende 48 uur is de verlaging in het LDL-cholesterol vergelijkbaar in alle groepen. |
| Overig | Bij licht (Child-Pughscore 5-6) en matig (Child-Pughscore 7-9) verminderde leverfunctie is de Cmax verhoogd met resp. ca. een factor 1,1 en 2,1; de AUC is verhoogd met resp. een factor ca. 1,3 en 2,0. Ondanks de tijdelijk hogere plasmaconcentraties is de verlaging in het LDL-cholesterol vergelijkbaar tussen patiënten met een normale en een licht verminderde leverfunctie. Bij een matig verminderde leverfunctie zijn PCSK9-niveau's op baseline duidelijk lager en de verlaging in LDL-cholesterol beperkter dan bij een normale leverfunctie. Inclisiran is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. |
| V d | ca. 7 l/kg. |
| Metabolisering | vnl. door nucleasen tot kortere niet actieve nucleotiden van verschillende lengtes. |
| Eliminatie | 16% via de nieren. |
| T 1/2el | ca. 9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
lomitapide hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.
Groepsinformatie
inclisiran hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.