Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Mitoxantron (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 15 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Doxorubicine (hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 2 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van borstkanker en prostaatcarcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CLL) staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.
Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.
(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.
Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.
Behandel MS-patiënten niet met mitoxantron, tenzij het verwachte resultaat opweegt tegen de potentiële ernstige risico’s (hoog risico op cardiomyopathie, ovarieel falen, infertiliteit bij mannen, chromosoomafwijkingen en optreden van acute myeloïde leukemie) en er geen alternatieve behandeling beschikbaar is.
Advies
Zie voor de behandeling van verschillende solide tumoren (o.a. mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, schildkliercarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom, wekedelentumoren) de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten (o.a. acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie, multipel myeloom, Hodgkin-lymfoom) de geldende behandelrichtlijnen op hovon.nl.
Indicaties
Solide tumoren
- Gemetastaseerd mammacarcinoom;
- Palliatie (bv. pijnverlichting) bij gevorderd, castratieresistent prostaatcarcinoom, in combinatie met corticosteroïden.
Hematologische maligniteiten
- Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen;
- Remissie-inductiebehandeling van een blastencrisis in chronische myeloïde leukemie (CML) als combinatiebehandeling;
- Non-Hodgkinlymfoom.
Multipele sclerose
- Zeer actieve, recidiverende multipele sclerose (MS), geassocieerd met snel ontwikkelende beperkingen, waar geen alternatieve therapeutische opties voor bestaan.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Intraveneus: solide tumoren
- kleincellig longcarcinoom (SCLC);
- mammacarcinoom;
- gevorderd of recidiverend ovariumcarcinoom;
- gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom;
- gevorderd papillair/folliculair schildkliercarcinoom;
- anaplastisch schildkliercarcinoom;
- osteosarcoom;
- Ewing-sarcoom;
- gevorderd weke-delensarcoom;
- gevorderd neuroblastoom;
- nefroblastoom (Wilms-tumor).
Intravesicaal: solide tumoren
- oppervlakkig blaascarcinoom na transurethrale resectie.
Intraveneus: hematologische maligniteiten
- acute lymfatische leukemie (ALL);
- acute myeloblastische leukemie (AML);
- gevorderd multipel myeloom (MM; ziekte van Kahler);
- ziekte van Hodgkin (HL);
- non-Hodgkinlymfoom (NHL).
Doseringen
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Mitoxantron niet toedienen indien aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l is, tenzij er sprake is van acute myeloïde leukemie.
Gemetastaseerd mammacarcinoom, non-Hodgkinlymfoom
Volwassenen
Monotherapie: i.v. begindosering 14 mg/m² lichaamsoppervlak als een enkele i.v. dosis; de toediening met tussenpozen van 21 dagen of langer herhalen, afhankelijk van hematologisch herstel. Bij ontoereikende beenmergreserves of slechte algemene conditie een lagere begindosering nemen: ≤ 12 mg/m². De hoogte van vervolgdoseringen is afhankelijk van de hematologische nadir, doorgaans 10 dagen na toediening.
Bij combinatietherapie met een ander myelosuppressief middel: afhankelijk van de combinatie en toegepaste toedieningsfrequentie 7, 8, 10 of 12 mg/m². De hoogte van vervolgdoseringen is afhankelijk van de hematologische nadir, doorgaans 10 dagen na toediening.
Acute myeloïde leukemie
Volwassenen
Monotherapie (bij recidief): i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in één dosis, gedurende 5 opeenvolgende dagen (totaal 60 mg/m²).
Inductie combinatietherapie met cytarabine: i.v.: 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen; in combinatie met cytarabine 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 7 opeenvolgende dagen, als continu 24-uurs infuus. Op basis van klinisch beeld zo nodig een tweede cyclus geven, waarbij mitoxantron gedurende 2 dagen en cytarabine gedurende 5 dagen wordt toegediend.
Consolidatie combinatietherapie met cytarabine: i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag op 2 opeenvolgende dagen; in combinatie met cytarabine 100 mg/m² lichaamsoppervlak/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen, als continu 24-uurs infuus. De eerste consolidatiekuur ca. 6 weken na de laatste inductiekuur geven en de tweede consolidatiekuur ca. 4 weken na de eerste consolidatiekuur.
Salvage behandeling bij refractaire AML: MEC-schema: i.v. 6 mg/m² lichaamsoppervlak (langzame bolus); in combinatie met i.v. etoposide 80 mg/m² lichaamsoppervlak (infuus gedurende 1 uur) en cytarabine 1 g/m² lichaamsoppervlak (infuus gedurende 6 uur/dag gedurende 6 dagen).
Blastencrisis bij chronische myeloïde leukemie
Volwassenen
Combinatietherapie bij recidief: i.v. 5-12 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in één dosis, gedurende 2-4 opeenvolgende dagen (totaal max. 48 mg/m²).
Pijnverlichting bij castratieresistent prostaatcarcinoom
Volwassenen
i.v. 12–14 mg/m² lichaamsoppervlak, als een kortdurend infuus, iedere 21 dagen, in combinatie met oraal lage dosis corticosteroïden. Let hierbij op de cumulatieve dosis en controleer op het ontstaan van cardiotoxiciteit vooral bij een totaaldosis van > 140 mg/m²; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Zeer actieve, recidiverende multiple sclerose
Volwassenen
i.v. 12 mg/m² lichaamsoppervlak, gegeven als kortdurend infuus, elke 1–3 maanden. De maximale levenslange cumulatieve dosis is 72 mg/m². Dosis aanpassen op de mate en duur van beenmergsuppressie.
Ouderen: begin bij ouderen aan de lage kant van de doseringsschaal, rekening houdend met o.a. de nier-, lever- en hartfunctie.
Verminderde nierfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Hematologische toxiciteit: zie voor aanpassingen van de mitoxantrontherapie bij beenmergdepressie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toediening: Langzame bolus: het concentraat langzaam injecteren in een vrijstromend i.v.-infuus van NaCl 0,9%- of dextrose 5%- oplossing, gedurende 3–5 minuten. Kortdurend infuus: het concentraat verdunnen in 50–100 ml NaCl 0,9%- of dextrose 5%- oplossing en i.v. toedienen over een periode van 15–30 minuten. Let op: extravasatie kan ernstige weefselschade veroorzaken, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.
Let op! doxorubicine infusievloeistof is niet uitwisselbaar met liposomale formuleringen van doxorubicine.
De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, operatief ingrijpen of hormonale therapie).
Alle indicaties, behalve blaascarcinoom
Volwassenen
Intraveneus: monotherapie: de gebruikelijke dosering bedraagt 60–75 mg/m² lichaamsoppervlak, 1×/3 weken. De dosis kan ook worden verdeeld over 2–3 achtereenvolgende dagen, 1×/3 weken. Combinatietherapie met andere cytotoxische stoffen met een overlappende toxiciteit: 30–60 mg/m² lichaamsoppervlak, 1×/3–4 weken. De maximaal cumulatieve dosis van doxorubicine (incl. equivalente doses van verwante middelen) gedurende het gehele leven is 550 mg/m² en 400 mg/m² bij gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica of een leeftijd van ≥ 70 jaar. De kans op cardiomyopathie neemt boven de maximale cumulatieve dosis sterk toe. Overweeg bij obese patiënten (> 130% van het ideale lichaamsgewicht) een verlaagde startdosis of verlengd interval tussen doses in verband met verminderde klaring van doxorubicine.
Alternatieve dosering: indien de aanbevolen dosering niet kan worden toegediend (bv. bij immunosuppressie of ouderen): 15–20 mg/m² lichaamsoppervlak per week.
Verminderde nierfunctie: bij een GFR < 10 ml/min: 75% van de berekende dosis geven. Bij een GFR ≥ 10 ml/min is een dosisaanpassing niet nodig.
Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine < 20 micromol/l is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een serumbilirubine van 20–50 micromol/l: 50% van de berekende dosis geven; en bij 50–85 micromol/l: 25% van de berekende dosis. Bij een serumbilirubine van > 85 micromol/l is gebruik gecontra-indiceerd.
Kinderen
Intraveneus: in verband met de kans op late cardiotoxiciteit de dosering verlagen volgens het betreffende behandelprotocol. Maximale cumulatieve dosis (incl. equivalente doses van verwante middelen) gedurende het gehele leven is: voor kinderen < 12 jaar (uitgezonderd zuigelingen en peuters) 300 mg/m² lichaamsoppervlak en ≥ 12 jaar 450 mg/m². Voor zuigelingen en peuters zijn nog geen maximale cumulatieve doses bepaald, maar er wordt uitgegaan van een nog lagere tolerantie.
Blaascarcinoom
Volwassenen
Intravesicaal: de aanbevolen dosering per instillatie is 30–50 mg in 25–50 ml fysiologische zoutoplossing (= ca. 1 mg/ml) 1×/week (therapeutisch) of 1×/maand (profylactisch). De optimale behandelduur varieert van 6–12 maanden. De patiënt dient in de 12 uur voorafgaand aan de behandeling niets te drinken om verdunning met urine te voorkomen. De oplossing moet gedurende 1–2 uur in de blaas blijven, waarbij de patiënt ieder kwartier 90° gedraaid moet worden.
Toediening: intraveneus: na verdunning van het concentraat doxorubicine toedienen als i.v.-infusie: kortstondig max. 1 uur, continu 24 uur. De oplossing geven via de slang van een lopend i.v.-infuus van NaCl 0,9% of glucose 5% om de kans op tromboflebitis of periveneuze extravasatie te minimaliseren; vanwege de kans op extravasatie (met ernstige cellulitisen weefselnecrose; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) wordt een rechtstreekse i.v.-(bolus)injectie niet aanbevolen. Bij patiënten met vergroot risico van cardiotoxiciteit kan gekozen worden voor een continue infusie.
Bijwerkingen
Beenmergdepressie is de belangrijkste dosisbeperkende bijwerking.
Oncologische indicaties
Zeer vaak (> 10%): infectie (incl. fatale afloop). Misselijkheid, braken. Alopecia. Leukopenie, neutropenie, anemie.
Vaak (1–10%): congestief hartfalen, myocardinfarct. Dyspneu. Stomatitis, diarree, obstipatie. Anorexie. Lethargie. Vermoeidheid, koorts, asthenie. Trombocytopenie, granulocytopenie.
Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Aritmie, sinusbradycardie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hypotensie, bloeding. Tumorlysissyndroom. Opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn, smaakstoornis. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, hoofdpijn. Oedeem. Gewichtsschommelingen. Erytheem, huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Amenorroe. Beenmergdepressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Stijging ASAT, bloedureum, serumcreatinine. Verkleuring urine (blauwgroen).
Multipele sclerose:
Zeer vaak (> 10%): infectie (bv. bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie). Misselijkheid. Alopecia. Amenorroe.
Vaak (1–10%): aritmie, abnormaal ECG, verminderde linkerventrikelejectiefractie. Hoofdpijn. Stomatitis, braken, diarree, obstipatie. Anorexie, gewichtsschommelingen. Leukopenie, granulocytopenie, anemie. Stijging ASAT.
Soms (0,1–1%): anafylactische/anafylactoïde reacties (incl. shock). Sinusbradycardie, congestief hartfalen, cardiomyopathie, myocardinfarct. Hypotensie, bloeding. Dyspneu. Pneumonie, opportunistische infecties, sepsis. Mucositis, gastro-intestinale bloeding, buikpijn. Pancreatitis. Levertoxiciteit. Nefrotoxiciteit. Angst, verwardheid, paresthesie, lethargie. Oedeem, vermoeidheid, asthenie, koorts. Huiduitslag, huidverkleuring (blauw), nagelafwijkingen. Verkleuring sclera (blauw). Neutropenie, trombocytopenie, beenmergsuppressie, beenmergfalen. Acute leukemie, myelodysplastisch syndroom. Verkleuring urine (blauwgroen).
Bijwerkingen
Intraveneuze toediening: Zeer vaak (> 10%): cardiotoxiciteit (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), maag-darmstoornissen, bij > 80%: vrij hevige misselijkheid en braken, en verder diarree, mucositis, stomatitis, oesofagitis, maagerosie, verminderde eetlust, colitis. Blozen, alopecia (dosisafhankelijk en meestal reversibel), fotosensibilisatie, hand-voetsyndroom. Koorts, asthenie, koude rillingen. Beenmergdepressie (anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; met kans op bloedingen, (super)infecties en weefselhypoxie). Rood kleuren van de urine (gedurende 1 á 2 dagen na toediening). Gewichtstoename (bij adjuvante behandeling van vroeg mammacarcinoom). Stijging transaminasewaarden.
Vaak (1-10%): bloeding. Sepsis. Anorexie. Jeuk, radiatie-recallfenomeen (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), urticaria, exantheem, hyperpigmentatie van huid en nagels. Conjunctivitis. Buikpijn.
Soms (0,1-1%): maag-darmbloeding, in combinatie met cytarabine ulceratie en necrose van de darm (vooral caecum). Trombo-embolie. Flebitis. Dehydratie. Acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie.
Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie. Tumorlysissyndroom (vooral bij hematologische neoplasmata). Onycholysis. Duizeligheid, reacties op de toedieningsplaats (o.a. pijn, erytheem, flebitis, flebosclerose), extravasatie.
Zeer zelden (< 0,01%): maagwandulceratie, ulceratie van de slijmvliezen mond, keel en slokdarm, hyperpigmentatie van oraal slijmvlies. opvliegers. Acraal erytheem, blaarvorming. Hyperurikemie, urinezuurnefropathie (door tumorlysis), acuut nierfalen. Hyperpigmentatie van het mondslijmvlies. Amenorroe, oligospermie, azoöspermie.
Verder zijn gemeld: shock, (trombo)flebitis. Bronchospasme, stralingspneumonie. Colitis. Malaise, zwakte. Hepatotoxiciteit (soms voortschrijdend tot cirrose). Keratitis, tranenvloed. Actinische keratose. Artralgie.
Intravesicale toediening: Vaak (1–10%): chemische cystitis met branderig gevoel in blaas of urethra, dysurie, strangurie, pollakisurie, nycturie, hematurie, blaasspasmen en (hemorragische) cystitis, necrose van de blaaswand.
Interacties
Vaccinatie met levend virus (bv. gele koorts) vergroot de kans op systemische infecties en wordt afgeraden; deze niet eerder geven dan 3 maanden na de laatste dosis mitoxantron. Verder kan het respons op gedood of geïnactiveerd vaccin verminderen.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten.
Gelijktijdig gebruik met andere myelosuppressieve middelen of radiotherapie kan de myelotoxiciteit versterken.
Topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom.
Combinatie met anticoagulantia vergroot de kans op bloedingen door mitoxantron.
Mitoxantron is een substraat van BCRP-transporteiwit. Remmers van dit transporteiwit (bv. cyclosporine) kunnen de blootstelling aan mitoxantron in belangrijke mate verhogen.
De werkzaamheid en veiligheid van mitoxantron bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht.
Interacties
Niet gelijktijdig levende verzwakte vaccins toedienen, vanwege het risico van virusreplicatie, versterkte bijwerkingen of verlaagde antilichaamrespons. De respons op dode of inactieve vaccins kan verminderd zijn.
De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige én ook door latere bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Gebruik van paclitaxel kort vóór doxorubicine vermindert de klaring van doxorubicine en vergroot daarmee de toxiciteit; dit is minder sterk als doxorubicine vóór paclitaxel wordt toegediend. Gelijktijdig gebruik van trastuzumab wordt afgeraden in verband met een groot cardiotoxisch risico; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten met doxorubicine.
Bij cyclofosfamidetherapie in het verleden kan gebruik van doxorubicine exacerbaties van hemorragische cystitis veroorzaken.
Gelijktijdig gebruik van cytarabine kan leiden tot dikkedarmnecrose, ernstige bloedingen en infecties.
Gelijktijdig gebruik met hepatotoxische middelen (zoals 6-mercaptopurine en methotrexaat) kan de hepatotoxiciteit versterken; een verlaging van de dosering van doxorubicine kan nodig zijn. Ook voorafgaande, gelijktijdige of latere radiotherapie kan hepatotoxiciteit vergroten.
Gelijktijdig gebruik van clozapine kan leiden tot meer kans op en een ernstiger vorm van hematologische toxiciteit.
Doxorubicine versterkt het nefrotoxische effect van amfotericine B.
Doxorubicine is een substraat voor CYP3A4, CYP2D6 en P-glycoproteïne (Pgp); matig tot sterke remmers (zoals verapamil, cyclosporine, cimetidine) verhogen de blootstelling aan doxorubicine. Matig tot sterke inductoren (zoals fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid) verlagen de blootstelling aan doxorubicine.
Doxorubicine kan de serumspiegels van fenytoïne en digoxine verlagen.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren onvoldoende gegevens. Verwante geneesmiddelen zijn bij dieren schadelijk gebleken. Mitoxantron is mutageen. Op grond van het werkingsmechanisme wordt mitoxantron als mogelijk humaan teratogeen beschouwd.
Advies: Bij de indicatie MS is gebruik gecontra-indiceerd. Bij de overige indicaties wordt gebruik ontraden, vooral tijdens het eerste trimester.
Vruchtbaarheid: Overweeg vóór aanvang van de behandeling cryopreservatie van sperma.
Overige: Vóór elke dosis zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens én bij de man tot ten minste vijf maanden en bij de vrouw ten minste acht maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Doxorubicine passeert de placenta, in foetaal weefsel (lever, nieren en longen) zijn concentraties gevonden die verschillende malen hoger waren dan die in het moederlijk plasma.
Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Doxorubicine kan (al dan niet reversibel) onvruchtbaarheid veroorzaken en is mutageen. Bij vrouwen kunnen (reversibele) amenorroe optreden of premature menopauze, bij mannen (ook irreversibel) oligospermie of azoöspermie. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zes maanden na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is op cardiale bijwerkingen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in significante hoeveelheden, tot een maand na de laatste toediening.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor antracyclinederivaten en verwante middelen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
Intraveneuze toediening
- duidelijke en aanhoudende beenmergdepressie en/of ernstige stomatitis door eerdere behandeling met cytostatica en/of radiotherapie;
- eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis van doxorubicine of andere antracyclinen (bv. daounorubicine, epirubicine, idarubicine) en antrachinonen;
- (acute) systemische infectie;
- bestaande hartfunctiestoornissen zoals hartfalen, eerder myocardinfarct;
- verhoogde bloedingsneiging;
- ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubine > 85 micromol/l);
- overgevoeligheid voor antracyclinen.
Intravesicale toediening
- invasieve blaastumoren die door de blaas zijn gepenetreerd (verder gevorderd dan T1);
- blaastumor in combinatie met urethravernauwing, waarbij katheterisatie niet mogelijk is;
- urineweginfecties;
- hematurie.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: het wordt aanbevolen vóór, tijdens en na behandeling de hartfunctie te controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Bij multipele sclerose wordt dit aanbevolen vóór elke dosis en jaarlijks tot 5 jaar na behandeling. De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen eveneens een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt toe na een (levenslang) cumulatieve dosis van mitoxantron van 140 mg/m² zonder risicofactoren; bij multipele sclerose wordt een maximale cumulatieve dosis van 72 mg/m² aangehouden. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit treedt deze al bij lagere cumulatieve doses op. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica (zie ook de rubriek Interacties). Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit. Bij multipel sclerose wordt het gebruik van mitoxantron bij een LVEF van < 50% of een klinisch significante afname van LVEF afgeraden.
Myelotoxiciteit: voorafgaand aan de behandeling, 10 dagen na toediening en vóór elk vervolginfuus en verder op klinische indicatie een volledige bloedceltelling uitvoeren in verband met beenmergdepressie; op grond hiervan kunnen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn. Beenmergdepressie kan ernstiger en langduriger zijn bij verzwakte patiënten en bij voorafgaande chemo- of radiotherapie. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van beenmergsuppressie. Vóór aanvang van de behandeling eventuele aanwezige infecties behandelen. De behandeling niet starten als het aantal neutrofielen < 1,5× 109/l, tenzij de indicatie acute myeloïde leukemie is.
Secundaire maligniteiten: topo-isomerase II-remmers, zoals mitoxantron, zijn in combinatie met andere anti-neoplastische stoffen en/of radiotherapie, geassocieerd met het optreden van acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom. Laat de patiënt zich melden bij tekenen hiervan tot 5 jaar ná behandeling.
Tumorlysissyndroom: door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen (zoals bij acute leukemie) kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo-/hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.
Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v. infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.
Niet toepassen als intra-arteriële of intrathecale injectie intra-arteriële toediening kan leiden tot lokale/regionale neuropathie (waarvan enkele irreversibel). Na intrathecale toediening kunnen ernstige complicaties optreden zoals convulsies (leidend tot coma), ernstige neurologische restschade en verlamming van darm- en blaasfunctie.
Blauwkleuring: gedurende 24 uur na toediening kan een blauwgroene verkleuring van de urine optreden. Ook kan een blauwkleuring optreden van huid, nagels en sclera.
Voor mannen in de vruchtbare jaren: zie Zwangerschap.
Sulfiet in de infusievloeistof kan ìn zeldzame gevallen bronchospasmen geven.
Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij de indicatie multipele sclerose na een behandeling met natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimethylfumaraat of teriflunomide zijn niet onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen zijn niet vastgesteld. De veiligheid is tevens niet vastgesteld bij verminderde nier- of leverfunctie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). Deze testen tevens uitvoeren na elke geaccumuleerde dosis van ca. 100 mg/m². De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan (zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie), en bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine geïnduceerde cardiomyopathie. Verder kunnen tijdens de toediening of enkele uren daarna (sub)acuut linkerventrikelfalen, pericarditis of fataal pericarditis-myocarditis-syndroom optreden. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meerdere maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen wordt geschat op 1–2% bij een cumulatieve dosis van 300 mg/m² (d.w.z. doxorubicine én equivalente doses van verwante middelen) en loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (incidentie dan 5-20%); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen en adolescenten gelden andere maximale cumulatieve doses, zie de rubriek Dosering. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica of een leeftijd van ≥ 70 jaar.
Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 10–14 met herstel rond dag 21; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook trombocytopenie en anemie kunnen voorkomen.
Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van doxorubicine is het hepatobiliaire systeem. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het serumbilirubine bepalen; bij verhoogde waarden hiervan vermindert de klaring van doxorubicine en neemt de algehele toxiciteit ervan toe. Een dosisreductie kan nodig zijn (zie de rubriek Dosering). Gebruik bij een serumbilirubine > 85 micromol/l is gecontra-indiceerd.
Radiotherapie: bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit (eventueel leidend tot cirrose). Doxorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt (radiatie-recallreactie).
Maag-darmkanaal: doxorubicine heeft een hoog emetogeen potentieel; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Toediening van doxorubicine bij ontstekingen en/of ulceraties in het maag-darmkanaal en bij diarree wordt sterk afgeraden.
Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.
Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op, en is er kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v.-infusie met dexrazoxaan. Als toediening van dexrazoxaan is gecontra-indiceerd dan kan lokaal dimethylsulfoxide (DMSO) worden gebruikt op een gebied tweemaal zo groot als het betroffen gebied, ten minste 14 dagen, driemaal per dag; zie voor meer informatie dimethylsulfoxide. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.
Doxorubicine kan de urine rood kleuren.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met doxorubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Synthetisch antraceendion, dat farmacologisch overeenkomt met de antracyclinen. Mitoxantron bindt zich aan DNA en veroorzaakt "crosslinking" en breuken in DNA-strengen. Het verstoort ook RNA en is verder een krachtige remmer van topo-isomerase II, een enzym dat verantwoordelijk is voor het repareren van beschadigd DNA. In vitro remt het de proliferatie van B-cellen, T-cellen en macrofagen, vermindert het de antigeenpresentatie en remt het de secretie van interferon γ, TNF-α en IL-2.
Kinetische gegevens
| V d | > 1000 l/m². |
| Overig | De weefseldistributie is uitgebreid. Het passeert echter de bloed-hersenbarrière nauwelijks. |
| Metabolisering | onbekend. |
| Eliminatie | ca. 10% binnen de eerste 5 dagen met de urine, waarvan 65% onveranderd, 35% als inactieve metabolieten; ca. 18% binnen 5 dagen met de feces. |
| T 1/2el | veel verschillende waarden zijn vermeld, variërend van 10–40 uur tot 7–12 dagen, afhankelijk van methode en tijdschema van meting. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Oraal toegediend is het niet werkzaam. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.
Kinetische gegevens
| V d | 0,4 l/kg; 682 l/m². |
| Overig | wijd verspreid in weefsels gedistribueerd, incl. longen, lever, nieren, hart, milt, lymfeklieren, beenmerg; tevens in ascitesvocht, waar het hogere concentraties bereikt dan in plasma. Passeert de intacte bloed-hersenbarrière niet; bij hersenmetastasen kunnen wel hogere spiegels in de liquor worden bereikt. |
| Metabolisering | snel maar gedeeltelijk, via CYP450 iso-enzym 3A4 in de lever tot o.a. het werkzame doxorubicinol. Bij kankerpatiënten wordt doxorubicine ook door NADPH-afhankelijke aldo-ketoreductasen in (alle) weefsels omgezet tot het cytotoxische werkzame adriamycinol, dat in de weefsels verder wordt gemetaboliseerd door microsomale glycosidasen tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | voornamelijk met de feces (waarvan ca. de helft onveranderd), ca. 10% met de urine. |
| T 1/2el | ca. 30 uur (doxorubicine), 29 uur (doxorubicinol), langer bij patiënten met overgewicht (bv. > 130% van het ideale gewicht). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mitoxantron hoort bij de groep antracyclinederivaten.
Groepsinformatie
doxorubicine hoort bij de groep antracyclinederivaten.