Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie de geldende behandelrichtlijn (2020) via hovon.nl.

Zie voor de behandeling van folliculair lymfoom de behandelrichtlijn (2019) via hovon.nl.

Advies

Zie Oncologische middelen van de Commissie BOM op NVMO.org voor de adviezen over pembrolizumab bij de verschillende indicaties.

• ZIN-rapport 2016 pembrolizumab Keytruda® bij de behandeling van niet-kleincellig longkanker met PD-L1-expressie
• ZIN-rapport 2023 pembrolizumab Keytruda® als neoadjuvante en adjuvante behandeling bij hoog-risico triple-negatieve borstkanker

Indicaties

Chronische lymfatische leukemie (CLL) bij volwassenen

• als eerste behandeling in combinatie met chloorambucil, wanneer behandeling met een volledige dosis fludarabine niet mogelijk is vanwege comorbiditeit.

Folliculair lymfoom (FL) bij volwassenen

• als eerste behandeling in combinatie met chemotherapie (bendamustine, CHOP, CVP), bij respons gevolgd door monotherapie als onderhoudsbehandeling;
• in combinatie met bendamustine gevolgd door monotherapie als onderhoudsbehandeling, bij geen respons op een eerdere therapie óf bij progressie tijdens (of tot 6 maanden na) een behandeling die rituximab bevat (incl. rituximab als monotherapie).

Indicaties

Hoge microsatellietinstabiele (MSI-H) of 'mismatch-repair'-deficiënte (dMMR) tumoren

• Colorectaalcarcinoom (CRC)

  • eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd MSI-H of dMMR CRC bij volwassenen, als monotherapie.
  • inoperabel of gemetastaseerd MSI-H of dMMR CRC na eerdere combinatietherapie die fluoropyrimidine bevat.

  Niet-colorectaalcarcinomen

  • gevorderd of recidiverend MSI-H of dMMR endometriumcarcinoom bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met therapie die platina bevat, ongeacht de behandelfase, en die niet in aanmerking komt voor curatieve chirurgie of bestraling, als monotherapie.
  • inoperabel of gemetastaseerd MSI-H of dMMR maagcarcinoom, dunnedarmdarmcarcinoom of galweg- of galblaascarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na ten minste één eerdere behandeling.

Endometriumcarcinoom (EC)

• in combinatie met lenvatinib voor gevorderd of terugkerend EC, bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met platinumbevattende therapie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling.

Hodgkin-lymfoom (cHL)

• recidief of refractair klassiek cHL bij volwassenen en kinderen ≥ 3 jaar bij wie autologe stamceltransplantatie (ASCT) heeft gefaald, óf na minstens twee eerdere behandelingen indien ASCT niet in aanmerking komt, als monotherapie.

Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC)

• recidiverend of gemetastaseerd HNSCC mét PD-L1-expressie met TPS ≥ 50% en met progressie tijdens of na platinumbevattende chemotherapie bij volwassenen, als monotherapie;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd of inoperabel recidiverend HNSCC bij volwassenen bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 1, als monotherapie of in combinatie met 5-fluoro-uracil (systemisch) en platinabevattende chemotherapie.

Melanoom

• gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) maligne melanoom van de huid bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar, als monotherapie;
• als adjuvante behandeling van stadium IIB, stadium IIC of stadium III-melanoom, waarbij complete resectie heeft plaatsgevonden bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar, als monotherapie.

Niercelcarcinoom (RCC)

• eerstelijnsbehandeling van gevorderd RCC bij volwassenen, in combinatie met axitinib óf lenvatinib.
• adjuvante behandeling van RCC bij volwassenen met meer kans op een recidief na nefrectomie of na nefrectomie en resectie van gemetastaseerde laesies, als monotherapie.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

• operabel NSCLC bij volwassenen met een hoog risico op recidief; in eerste instantie als neoadjuvante behandeling in combinatie met platinumbevattende chemotherapie, daarna voortgezet als adjuvante behandeling als monotherapie.
• adjuvante behandeling van NSCLC bij volwassenen met een hoge recidiefkans na complete resectie en platinumbevattende chemotherapie, als monotherapie;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC met PD-L1-expressie met een 'tumor proportion score' (TPS) ≥ 50% zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties bij volwassenen, als monotherapie;
• lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC mét PD-L1-expressie met een TPS ≥ 1% én waarbij ten minste één eerdere chemotherapie is toegepast bij volwassenen, als monotherapie. Indien daarnaast EGFR- of ALK-positieve tumormutaties aanwezig zijn, ook eerst de hiervoor goedgekeurde behandelingen uitvoeren alvorens een behandeling met pembrolizumab te beginnen;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties bij volwassenen, in combinatie met pemetrexed en platinabevattende chemotherapie;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen, in combinatie met carboplatine én ofwel paclitaxel of 'nanoparticle albumin-bound' (nab)-paclitaxel, zie paclitaxel.

Oesofaguscarcinoom

• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd carcinoom van de slokdarm bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥10, in combinatie met platina- en fluoropyrimidinebevattende chemotherapie.

Triple-negatieve borstkanker (TNBC)

• lokaal gevorderd of vroegstadium TNBC met een grote kans op een recidief. In eerste instantie als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie als adjuvante behandeling na een operatie.
• in combinatie met chemotherapie voor lokaal terugkerende inoperabele of gemetastaseerde TNBC, bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 10 en die niet eerder chemotherapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte.

Urotheelcarcinoom

• eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom bij volwassenen, in combinatie met enfortumab vedotine.
• lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom:
  • bij volwassenen die eerder platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan, als monotherapie óf
  • bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie én bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 10, als monotherapie.

Cervixcarcinoom

• aanhoudend, terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 1, in combinatie met chemotherapie met of zonder bevacizumab.

Adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang

• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd HER2-positief adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang met PD-L1-expressie met een CPS ≥ 1, bij volwassenen in combinatie met trastuzumab en fluoropyrimidine- en platinumbevattende chemotherapie.
• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd HER-2-negatief adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang met PD-L1-expressie met een CPS ≥ 1, bij volwassenen in combinatie met fluoropyrimidine- en platinumbevattende chemotherapie,

Galblaas- en galwegcarcinoom

• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd galblaas- en galwegcarcinoom bij volwassenen, in combinatie met gemcitabine en cisplatine.

Doseringen

Profylaxe en premedicatie van tumorlysissyndroom: start bij een hoge tumorlast of een hoog aantal circulerende lymfocyten (> 25 × 10⁹/l) en/of een nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 70 ml/min) 12–24 uur vóór toediening met adequate hydratie en toediening van allopurinol of rasburicase. Overhydratie vermeerdert echter de kans op het 'cytokine release syndrome'.

Premedicatie gericht tegen infusiegerelateerde bijwerkingen: richtlijn: i.v.-corticosteroïden (bv. 100 mg prednis(ol)on of 20 mg dexamethason of 80 mg methylprednisolon; hydrocortison niet gebruiken omdat het niet effectief is gebleken), een oraal analgeticum (bv. 1 g paracetamol) én een antihistaminicum. Zie voor de premedicatieschema's bij de diverse indicaties tijdens de diverse cycli de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1). De i.v.-corticosteroïde is niet nodig indien een chemotherapie die corticosteroïde bevat op dezelfde dag wordt toegediend als obinutuzumab (de orale corticosteroïde dan geven ten minste 60 min vóór obinutuzumab.

Overweeg een antihypertensieve behandeling te staken gedurende (ten minste) 12 uur vóór tot 1 uur na iedere toediening vanwege kans op infusiegerelateerde hypotensie; houd hierbij rekening met antihypertensiva met een lange werkingsduur zoals preparaten met een gereguleerde afgifte.

Nierfunctiestoornis: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–89 ml/min) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan geen doseringsadvies gegeven worden bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) vanwege onvoldoende gegevens.

Leverfunctiestoornis: er kan geen doseringsadvies gegeven worden vanwege onvoldoende gegevens.

Bij (ernstige) bijwerkingen worden er géén dosisverlagingen voor obinutuzumab aanbevolen. Bij infusiegerelateerde bijwerkingen de infusiesnelheid verlagen, de behandeling onderbreken of definitief staken, zie hiervoor de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 4 t/m 6 en de tekst onder de tabel).

Bij een uitgestelde dosis vanwege het optreden van toxiciteit bij folliculair lymfoom: als de toxiciteit optreedt vóór cyclus 1 dag 8 of cyclus 1 dag 15, waardoor uitstel van de behandeling nodig is, de uitgestelde doses na herstel van de toxiciteit toedienen. Hierdoor schuiven de vervolgafspraken en start van cyclus 2 op.

Bij een gemiste dosis: deze zo snel mogelijk alsnog toedienen.

Toediening: na verdunning als intraveneuze infusie toedienen via een aparte lijn; zie voor de (aanpassingen van) infusiesnelheden bij de verschillende indicaties de officiële productinformatie van CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 4 t/m 6). Niet toedienen als push- of bolusinjectie.

Doseringen

Test, indien dit gespecificeerd is voor de indicatie, voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie of MSI-H/dMMR-tumorstatus.

Test bij colorectaalcarcinoom voorafgaand aan de behandeling op MSI-H/dMMR-tumorstatus.

Het wordt aanbevolen de behandeling bij klinisch stabiele patiënten met initieel vermoeden voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Atypische responsen (initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen.

Ouderen: in het algemeen is geen dosisaanpassing nodig bij ouderen ≥ 65 jaar. Bij een aantal indicaties zijn de gegevens bij ouderen beperkt, zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/onderzoeksgegevens.

Verminderde nierfunctie: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinine > 1,5× ULN).

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5× ULN; ALAT, ASAT > 2,5× ULN bij afwezigheid van levermetastasen).

Ernstige bijwerkingen: zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, nefritis, endocrinopathieën, hepatitis, huidreacties, overige immuungemedieerde bijwerkingen, infusiegerelateerde bijwerkingen en stijging leverenzymwaarden) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4). Dosisverlaging van pembrolizumab wordt niet aanbevolen.

Toediening: het concentraat voor infusievloeistof volgens de richtlijnen van de fabrikant (officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6)) vóór gebruik verdunnen tot een eindconcentratie 1–10 mg/ml. Toedienen als i.v.-infusie gedurende 30 minuten. Dien géén andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infuuslijn. In combinatie met i.v. chemotherapie, pembrolizumab als eerste toedienen. In combinatie met enfortumab vedotine bij toediening op dezelfde dag, pembrolizumab als laatste geven.

Bijwerkingen

Combinatietherapie: Zeer vaak ( > 10%): infusiegerelateerde reacties (vooral bij infusie van de eerste 1000 mg, afnemend bij de volgende infusies of cycli (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen)). Bovenste luchtweginfectie, pneumonie, sinusitis, herpes zoster, urineweginfectie, nasofaryngitis. Hoesten. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Diarree, obstipatie. Hoofdpijn. Artralgie, pijn in de rug, pijn in de ledematen. Slapeloosheid. Jeuk, alopecia. Neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie.

Vaak (1-10%): hypertensie. Atriumfibrilleren. Pijn op de borst. Tumorlysissyndroom. Orale herpesinfectie, rinitis, faryngitis, influenza. Verstopte neus, rinorroe, orofaryngeale pijn. Dyspepsie, aambeien, gastro-intestinale perforatie. Dysurie, urine-incontinentie. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, eczeem. Depressie, angst. Skeletspierpijn van de borstkas, botpijn. Gewichtstoename. Hyperurikemie, hypokaliëmie. Febriele neutropenie.

Soms (0,1-1%): diffuse intravasculaire coagulatie. Hepatitis B-reactivatie.

Verder zijn gemeld: anafylaxie, serumziekte. 'Cytokine release syndrome'. Verergering van bestaande hartaandoening, zoals hartfalen, aritmieën, angina pectoris, acuut coronair syndroom (soms met fataal verloop). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Kort na de eerste infusie tijdelijke verhoging van ASAT, ALAT, AF.

Bij een leeftijd > 75 jaar (bij CLL) of bij een creatinineklaring < 50 ml/min (CLL en FL) treden er meer ernstige (incl. soms fatale) bijwerkingen op.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn diarree, obstipatie, buikpijn. Jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Artralgie, spierpijn. Vermoeidheid, asthenie, koorts, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd gezichtsoedeem, lokaal oedeem), hoofdpijn. Hypothyroïdie. Anemie.

Vaak (1-10%): hypertensie, hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), dermatitis (incl. acneïforme dermatitis), eczeem, vitiligo, droge huid, alopecia. Myopathie, polymyalgie rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, myositis, artritis. Droge mond, colitis. Droge ogen. Hepatitis. Duizeligheid, smaakstoornis, perifere neuropathie, lethargie. Slapeloosheid. Rillingen, griepachtige verschijnselen. Hyperthyroïdie, thyroïditis, myxoedeem. Trombocytopenie, lymfocytopenie, neutropenie. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypo- en hypercalciëmie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine en creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): pericarditis, pericardeffusie. Epilepsie, myastheen syndroom. Uveïtis. Pneumonie. Pancreatitis, maag-darmstelsel-ulceratie. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Sarcoïdose. Tendosynovitis. Psoriasis, lichenoïde keratose, papels, haarkleurveranderingen. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyroïditis. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Stijging amylase. Leukopenie, immuuntrombocytopenie, eosinofilie.

Zelden (0,01-0,1%): vasculitis. Dunnedarmperforatie, pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Myocarditis. Guillain-Barré-syndroom, (niet-infectieuze) meningitis, niet-infectieuze cystitis, encefalitis, myelitis, neuritis optica. Hypoparathyroïdie. Erythema nodosum, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hemolytische anemie, zuivere rodebloedcel-aplasie, immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), hemofagocytaire lymfohistiocytose. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, Syndroom van Sjögren. Scleroserende cholangitis.

Verder is gemeld: afstoting van transplantaat.

Combinatie met chemotherapie

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Hoofdpijn, perifere neuropathie. Slapeloosheid. Huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus), jeuk, alopecia. Vermoeidheid, astenie, koorts. Myalgie, artralgie. Hyponatriëmie, hypokaliëmie. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging ALAT, ASAT in het bloed.

Vaak: (1-10%): pneumonie. Hypertensie, vasculitis, hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Myxoedeem. Lethargie, dysgeusie, duizeligheid. Droge ogen. Droge mond, microscopische- en enterocolitis. (Acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Droge huid, ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), erytheem, (acneïforme) dermatitis, eczeem. Myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, artritis, pijn in extremiteit, myositis. Hepatitis. Rillingen, griepachtige verschijnselen, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Hypo- en hyperthyroïdie. Febriele neutropenie, lymfopenie, leukopenie. Hypocalciëmie, hyponatriëmie. Stijging alkalisch fosfatase, bilirubine, creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): pericardeffusie, pericarditis. Epilepsie, encefalitis. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis. Pancreatitis, ulceratie van het maag-darmstelsel. Psoriasis, vitiligo, papels. Uveïtis. Tendosynovitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Verhoogd amylase in bloed. Eosinofilie.

Zelden (0,01-0,1%): pericarditis. Haarkleurveranderingen, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema nodosum, lichenoïde keratose,Syndroom van Sjögren. Guillain-Barré-syndroom, encefalitis. Dunnedarmperforatie, pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Hypoparathyroïdie. Scleroserende cholangitis. Hemolytische anemie, immuuntrombocytopenie.

Combinatie met axitinib of lenvatinib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Urineweginfectie. Dyspneu, hoest, dysfonie. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn, verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Myalgie, artralgie, pijn in de extremiteit. Vermoeidheid, asthenie, hoofdpijn, dysgeusie, koorts. Smaakstoornis. Hyperthyroïdie, hypothyroïdie. Anemie Stijging waarden ASAT, ALAT, lipase en creatinine in het bloed.

Vaak (1-10%): hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbehandeling in de voorgeschiedenis). Colitis, gastritis, pancreatitis, droge mond. Hepatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, bulleuze dermatitis, huidnecrose), droge huid, alopecia. eczeem. Slapeloosheid. Duizeligheid, lethargie, perifere neuropathie. Slapeloosheid. Droge ogen. Myositis (bv. myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse), artritis, tendosynovitis. Rillingen, influenza-achtig beeld, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, hyperthyroïdie, thyroïditis. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie. Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase, bilirubine en amylase in het bloed.

Soms (0,1-1%): myocarditis, pericardeffusie. Ulceratie van het maag-darmstelsel. Uveïtis. Myastheen syndroom, encefalitis. Lichenoïde keratose, eczeem, psoriasis, papels, vitiligo, haarkleurveranderingen. Diabetes mellitus type 1. Hypofysitis. Lymfopenie, eosinofilie. Syndroom van Sjögren.

Zelden (0,01-0,1%): Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada. Dunnedarmperforatie. Hypoparathyroïdie. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Neuritis optica.

Verder is gemeld: pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Tijdens de behandeling met obinutuzumab en tot aan herstel van het aantal B-cellen géén levende vaccins toedienen, vanwege de toegenomen kans op infectie. Zo ook aan een pasgeborene die tijdens de zwangerschap is blootgesteld aan obinutuzumab géén levende vaccins geven tot het aantal B-cellen hersteld is.

Wees in verband met de kans op trombocytopenie voorzichtig met de combinatie met antistollingsmiddelen inclusief plaatjesremmers, vooral tijdens de eerste cyclus.

Interacties

Systemische corticosteroïden of immunosuppressiva niet toedienen voorafgaand aan de behandeling vanwege een mogelijke interferentie met de werkzaamheid van pembrolizumab. Deze middelen kunnen wel toegepast worden ná het starten met pembrolizumab om immuungemedieerde bijwerkingen te behandelen.

Zwangerschap

Obinutuzumab passeert geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Farmacologisch effect: Bij dieren is bij 2–5× de klinische blootstelling bij de pasgeboren jongen een volledige depletie van B-cellen gezien; het aantal B-cellen normaliseerde en de immunologische functie herstelde binnen 6 maanden post partum.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 18 maanden na de therapie. Controleer bij een pasgeborene die tijdens de zwangerschap is blootgesteld aan obinutuzumab het aantal B-cellen en geef geen levende vaccins tot het aantal B-cellen hersteld is.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Monoklonale antilichamen passeren geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen onderzoeksgegevens. In zwangerschapsmodellen bij dieren is gebleken dat blokkade van PD-L1-signalering de immunotolerantie tegenover de foetus verstoort en leidt tot een stijging van verlies van foetussen. Toediening tijdens de zwangerschap zou daarom mogelijk kunnen leiden tot een toegenomen kans op abortus of doodgeboorte.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van obinutuzumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of er een actieve overgang plaatsvindt. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding staken tijdens en tot 18 maanden na de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van pembrolizumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hepatitis B-reactivatie is gemeld. Screen daarom iedere patiënt vóór het begin van de behandeling op HBsAg en HBcAg. Bij positieve hepatitis B serologie een leverspecialist raadplegen.

Niet toedienen bij een actieve infectie. Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van recidiverende of chronische infecties. Het optreden van fatale infecties is gemeld; bij CLL bij een comorbiditeitsscore (CIRS) > 6 en creatinineklaring < 70 ml/min bestaat meer kans op infecties. Bij FL worden meer ernstige infecties tijdens de onderhoudsfase waargenomen indien tijdens de inductiebehandeling ook bendamustine wordt toegepast.

Infusiegerelateerde reacties (IRR's) zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Stop de behandeling definitief bij optreden van IRR's graad 4 of een tweede keer graad 3 of bij acute levensbedreigende ademhalingssymptomen. IRR's bestaan o.a. uit tachycardie, atriumfibrilleren, hypotensie of hypertensie, blozen, dyspneu, bronchospasme, laryngeaal oedeem, misselijkheid, braken, diarree, koorts, rillingen, hoofdpijn. Deze komen meer voor en zijn ernstiger na infusie van de eerste 1000 mg. Bij volgende infusies kwamen zulke reacties minder voor. Risicofactoren voor het optreden van ernstige IRR's zijn een hoge tumorlast, verminderde nierfunctie (< 50 ml/min) en een comorbiditeitsscore (Cumulative Illness Rating Scale: CIRS) > 6.

Overgevoeligheid is gemeld en onderscheidt zich meestal van IRR's door optreden ná eerdere blootstelling en zeer zelden bij de eerste infusie. Overgevoeligheid kan zich acuut uiten (anafylaxie) of pas na enige tijd (serumziekte). De incidentie van IRR's is lager wanneer een combinatie van preventieve maatregelen is toegediend, zie aanbevelingen hiervoor in de rubriek Dosering.

Controleer regelmatig het algemeen bloedbeeld in verband met de kans op neutropenie en trombocytopenie. Ook late neutropenie (optredend 28 dagen na de behandeling) en langdurig aanhoudende neutropenie (optredend gedurende meer dan 28 dagen na afronding/staken van de behandeling) zijn gemeld. Bij een verminderde nierfunctie (< 50 ml/min) is er meer kans op neutropenie en trombocytopenie. Bij ernstige neutropenie of trombocytopenie dosisuitstel overwegen en gepaste behandeling instellen volgens lokale voorschriften.

Afwijkingen in de coagulatie, icl. diffuse intravasculaire coagulatie (DIC) is gemeld, waaronder fatale gevallen. Bij een vermoeden van niet-manifeste DIC, de patiënt nauwlettend controleren aan de hand van stollingsparameters, waaronder trombocytentelling en klinische observatie. Bij optreden van DIC de behandeling met obinutuzumab staken en een passende behandeling starten volgens protocol. Meestal is er sprake van niet-manifeste DIC, met subklinische (asymptomatische) veranderingen in de bloedplaatjes- en laboratoriumstollingsparameters, die optreden binnen 1–2 dagen na de eerste infusie en die meestal binnen 1–2 weken spontaan verdwijnen. Soms gaan voorvallen gepaard met infusiegerelateerde reacties (IRR's) en/of tumorlysissyndroom (TlS). Specifieke risicofactoren voor DIC voorafgaand aan de behandeling zijn niet vastgesteld.

Wees voorzichtig bij bestaande hart- of longaandoeningen.

Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vast gesteld bij: leverfunctiestoornissen, ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer op veranderingen in de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling en daarna periodiek en op indicatie. Hypothyroïdie komt vaker voor bij patiënten met hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom die eerder in dit gebied zijn bestraald.

Houd bij eerder behandeld urotheelcelcarcinoom (met platinumbevattende chemotherapie) rekening met een vertraagde werkzaamheid/effect van pembrolizumab bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. In klinisch onderzoek werd een hoger aantal sterfgevallen binnen twee maanden waargenomen in vergelijking met chemotherapie. Risicofactoren zijn een snelle progressieve ziekte tijdens een eerdere platinumbevattende therapie en levermetastasen.

Controleer bij gevorderd niercelcarcinoom de leverenzymwaarden (ALAT, ASAT) aan het begin van de behandeling en daarna periodiek. Bij de combinatie met axitinib zijn vaker ALAT- en ASAT-stijgingen van graad 3 en 4 waargenomen. Zie voor het beleid voor onderbreking of staken van de behandeling bij stijging van leverenzymwaarden de officiële productinformatie CBG/EMA rubriek 4.2; zie daarvoor de link onder 'Zie ook'.

Controleer patiënten met cholangiocarcinoom, vooral degenen met een galwegstent, vóór aanvang en regelmatig daarna nauwlettend op de ontwikkeling van cholangitis.

Vanwege de mogelijke ontwikkeling van hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

De meeste immuungemedieerde bijwerkingen zijn reversibel en meestal goed onder controle te krijgen door onderbreken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Ernstige gevallen met fatale afloop zijn echter gemeld. Immuungemedieerde bijwerkingen kunnen ook nog ná de behandeling met pembrolizumab ontstaan. Diverse immuungemedieerde bijwerkingen kunnen gelijktijdig vóórkomen. Controleer op tekenen van pneumonitis; bevestig dit met radiologische beeldvorming en sluit andere oorzaken uit. Controleer tevens op tekenen van colitis, nefritis, en immuungemedieerde endocrinopathie. Bij endocrinopathie (bv. bijnierinsufficiëntie (primair en secundair), diabetes mellitus type 1 (incl. diabetische ketoacidose), hypofysitis, hypo- en hyperthyroïdie) kan een langdurige hormoonsubstitutie noodzakelijk zijn. Hypothyroïdie wordt vaker gemeld bij patiënten met HNSCC die eerder zijn bestraald, controleer op veranderingen in schildklierfunctie. Controleer ook op andere mogelijk immuungemedieerde aandoeningen zoals artritis, myositis, hemolytische anemie, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenie, Guillain-Barré-syndroom, uveïtis, sarcoïdose en encefalitis. In verband met de mogelijke ontwikkeling van immuungemedieerde hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

Naast de ernstige huidreacties Stevens-Johnsonsyndroom en epidermale necrolyse zijn teven ernstige immuungemedieerde huidreacties gemeld. Controleer nauwgezet op eerste tekenen van het ontstaan van dergelijke ernstige huidreacties. Onderbreking van de behandeling of permanent staken kan nodig zijn. Wees voorzichtig bij een ernstige of levensbedreigende huidreactie bij eerdere behandeling met andere immunostimulerende middelen tegen kanker.

Transplantatie: gevallen van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn waargenomen bij een allogene HSCT ná voorafgaande blootstelling aan pembrolizumab. Overweeg daarom zorgvuldig of een HSCT in dat geval nog is geïndiceerd. Dit gaat ook andersom op; bij een voorgeschiedenis van allogene HSCT is eveneens acute GVHD (waaronder met fatale afloop) gemeld ná een behandeling met pembrolizumab; overweeg daarom het voordeel van de behandeling met pembrolizumab af tegen het risico van GVHD. Verder is bij de behandeling met PD-1-remmers transplantaat-afstoting gemeld; ook bij deze patiënten het voordeel van de therapie afwegen tegen het risico van een eventuele orgaanafstoting.

Onderzoeksgegevens:

Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die:

• tevens een infectie hebben met HIV, HBV of HCV (behalve voor cholangiocarcinoom);
• andere actieve infecties hebben ten tijde van initiëring van de therapie;
• een klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 × ULN ('upper limit of normal') of leverafwijking (bilirubine > 1,5 × ULN, ALAT, ASAT > 2,5 × ULN in afwezigheid van levermetastasen) hebben bij aanvang van de therapie;
• een ECOG PS ('Eastern Cooperative Oncology Group performance status score') ≥ 2 hebben (behalve voor urotheel- of niercelcarcinoom);
• actieve metastasen hebben in het centraal zenuwstelsel;
• een actieve systemische auto-immuunziekte hebben;
• eerder pneumonitis hebben doorgemaakt waarbij behandeling met systemische corticosteroïden nodig was;
• in het verleden een ernstige overgevoeligheidsreactie hebben gehad op een ander monoklonaal antilichaam.

Er zijn relatief weinig gegevens bij:

• oogmelanoom;
• bij patiënten met cHL die niet in aanmerking komen voor ASCT om andere reden dan gefaalde salvage-chemotherapie;
• bij een leeftijd ≥ 65 jaar met recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom;
• bij kinderen (< 18 j.), behalve bij kinderen met cHL en melanoom;
• bij een leeftijd ≥ 75 jaar:
  • als monotherapie bij geresecteerd stadium III-melanoom;
  • in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd NSCLC en oesofaguscarcinoom;
  • in combinatie met axitinib bij gevorderd niercelcarcinoom;
  • als monotherapie of in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd of inoperabel recidiverend HNSCC.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met obinutuzumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met pembrolizumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Obinutuzumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG1–antilichaam type II anti-CD20, geproduceerd in een ovariumcellijn van de Chinese hamster. Richt zich specifiek op CD20-transmembraan-antigeen op het oppervlak van maligne en niet-maligne voorloper- en rijpe B-lymfocyten en induceert celdood. De glyco-engineering van het Fc-gedeelte van obinutuzumab leidt tot een hogere affiniteit voor FcγRIII-receptoren op immuuneffectorcellen zoals NK-cellen, macrofagen en monocyten.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Pembrolizumab is een recombinant gehumaniseerd antilichaam (IgG4/κ-isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Bindt aan de 'programmed death-1' (PD-1)-receptor en blokkeert daarmee de interactie van PD-L1 en PD-L2 liganden aan deze receptor. Omdat de PD-1-receptor een negatieve regulator is van T-celactiviteit, versterkt pembrolizumab, door deze receptor te blokkeren, de T-celrespons, inclusief de antitumorrespons.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

obinutuzumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

• amivantamab (L01FX18) Vergelijk
• atezolizumab (L01FF05) Vergelijk
• avelumab (L01FF04) Vergelijk
• bevacizumab (intraveneus) (L01FG01) Vergelijk
• blinatumomab (L01FX07) Vergelijk
• brentuximab vedotine (L01FX05) Vergelijk
• cemiplimab (L01FF06) Vergelijk
• cetuximab (L01FE01) Vergelijk
• daratumumab (L01FC01) Vergelijk
• dinutuximab bèta (L01FX06) Vergelijk
• durvalumab (L01FF03) Vergelijk
• elotuzumab (L01FX08) Vergelijk
• enfortumab vedotine (L01FX13) Vergelijk
• gemtuzumab ozogamicine (L01FX02) Vergelijk
• inotuzumab ozogamicine (L01FB01) Vergelijk
• ipilimumab (L01FX04) Vergelijk
• isatuximab (L01FC02) Vergelijk
• mogamulizumab (L01FX09) Vergelijk
• nivolumab (L01FF01) Vergelijk
• panitumumab (L01FE02) Vergelijk
• pembrolizumab (L01FF02) Vergelijk
• pertuzumab (L01FD02) Vergelijk
• polatuzumab vedotine (L01FX14) Vergelijk
• ramucirumab (L01FG02) Vergelijk
• rituximab (L01FA01) Vergelijk
• sacituzumab govitecan (L01FX17) Vergelijk
• tafasitamab (L01FX12) Vergelijk
• talquetamab (L01FX29) Vergelijk
• teclistamab (L01FX24) Vergelijk
• trastuzumab (L01FD01) Vergelijk
• trastuzumab-deruxtecan (L01FD04) Vergelijk
• trastuzumab-emtansine (L01FD03) Vergelijk

Groepsinformatie

pembrolizumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

• amivantamab (L01FX18) Vergelijk
• atezolizumab (L01FF05) Vergelijk
• avelumab (L01FF04) Vergelijk
• bevacizumab (intraveneus) (L01FG01) Vergelijk
• blinatumomab (L01FX07) Vergelijk
• brentuximab vedotine (L01FX05) Vergelijk
• cemiplimab (L01FF06) Vergelijk
• cetuximab (L01FE01) Vergelijk
• daratumumab (L01FC01) Vergelijk
• dinutuximab bèta (L01FX06) Vergelijk
• durvalumab (L01FF03) Vergelijk
• elotuzumab (L01FX08) Vergelijk
• enfortumab vedotine (L01FX13) Vergelijk
• gemtuzumab ozogamicine (L01FX02) Vergelijk
• inotuzumab ozogamicine (L01FB01) Vergelijk
• ipilimumab (L01FX04) Vergelijk
• isatuximab (L01FC02) Vergelijk
• mogamulizumab (L01FX09) Vergelijk
• nivolumab (L01FF01) Vergelijk
• obinutuzumab (L01FA03) Vergelijk
• panitumumab (L01FE02) Vergelijk
• pertuzumab (L01FD02) Vergelijk
• polatuzumab vedotine (L01FX14) Vergelijk
• ramucirumab (L01FG02) Vergelijk
• rituximab (L01FA01) Vergelijk
• sacituzumab govitecan (L01FX17) Vergelijk
• tafasitamab (L01FX12) Vergelijk
• talquetamab (L01FX29) Vergelijk
• teclistamab (L01FX24) Vergelijk
• trastuzumab (L01FD01) Vergelijk
• trastuzumab-deruxtecan (L01FD04) Vergelijk
• trastuzumab-emtansine (L01FD03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• monoklonale antilichamen bij maligniteiten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• monoklonale antilichamen bij maligniteiten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)